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FLUJO DE LA INFORMACIÓN FLUJO DE LA INFORMACIÓN GENÉTICA, CROMOSOMA Y GENÉTICA, CROMOSOMA Y
ADNADN
FLUJO DE LA INFORMACIÓN FLUJO DE LA INFORMACIÓN GENÉTICA, CROMOSOMA Y GENÉTICA, CROMOSOMA Y
ADNADN
M.Sc. Ana Hurtado AlendesM.Sc. Ana Hurtado Alendes
Facultad de Medicina HumanaFacultad de Medicina Humana
Universidad de San Martín de PorresUniversidad de San Martín de Porresahurtado@usmp.edu.peahurtado@usmp.edu.pe
TÓPICOSTÓPICOSTÓPICOSTÓPICOS
Cromosoma: morfología, características, tipos
ADN como material genético: Estructura
Flujo de la información genética Replicación y Reparación del
ADN
ESTRUCTURA DE LOS ESTRUCTURA DE LOS CROMOSOMASCROMOSOMAS
ESTRUCTURA DE LOS ESTRUCTURA DE LOS CROMOSOMASCROMOSOMAS
El núcleo celular contiene cromatina, con aspecto granuloso cuando la célula no se divide.
Con la célula en división la cromatina se condensa y forma una estructura que son los cromosomas.
¿Cómo el ADN y las histonas están ¿Cómo el ADN y las histonas están organizadas?organizadas?
¿Cómo el ADN y las histonas están ¿Cómo el ADN y las histonas están organizadas?organizadas?
La célula humana en promedio contiene 6,000 millones de pares de bases divididas en 46 cromosomas (2n)
Cada par de bases ocupa 0.34 nm de long. Entonces 6,000 millones equivalen a una
molécula de ADN de 2 metros de largo El núcleo mide 6um de diámetro Para empaquetar el ADN en el núcleo y obtener
un cromosoma debe haber varios niveles de enrollamiento y superenrollamiento
Solenoide
¿Cómo el ADN y las histonas están ¿Cómo el ADN y las histonas están organizadas?organizadas?
¿Cómo el ADN y las histonas están ¿Cómo el ADN y las histonas están organizadas?organizadas?
(A) Micrografía electrónicade un filamento de cromatinade 30 nm
(B) Modelo de un filamentode cromatina de 30 nm
(A) (B)
Organización en solenoide de la Organización en solenoide de la cromatinacromatina
Organización en solenoide de la Organización en solenoide de la cromatinacromatina
Organización del ADN en cromosomasOrganización del ADN en cromosomasOrganización del ADN en cromosomasOrganización del ADN en cromosomas
Esquema general del Esquema general del empaquetamiento del empaquetamiento del
ADNADN Cada molécula de ADN ha
sido empaquetada en un cromosoma mitótico unas 10,000 veces.
En los cromosomas se encuentran los genes, que se trasmiten de padres a hijos.
Un error en los genes da lugar a enfermedad.
Los cromosomas están formados por dos filamentos (cromátidas), con un centrómero.
ESTRUCTURA DE LOS CROMOSOMAS
Los brazos de cada cromosoma son característicos.
En el centrómero está el cinetócoro.
Los telómeros son las zonas distales de las cromátidas.
En algunos hay satélites.
CLASIFICACIÓN DE LOS CROMOSOMAS
Según la posición del centrómero:
Metacéntricos, en su parte media.
Submetacéntricos, más cerca de un extremo.
Acrocéntricos, muy cerca de un extremo.
Telocéntricos, en el extremo.
Cariotipo
DOTACIÓN CROMOSÓMICA
Cada célula posee un número constante y característico de cada especie.
En el ser humano cada célula es diploide, con 23 pares.– 22 pares autosómicos.– 1 par sexual.– 1 cromosoma del padre
y otro de la madre.Cariotipo
ANOMALÍAS CROMOSÓMICAS: CLASIFICACIÓN
Anomalíascromosómicas
En el número
En la estructura
Aneuploidías
Poliploidías
Mosaicismo
Translocaciones
Deleciones
ALTERACIONES EN EL NÚMERO DE CROMOSOMAS
Lo normal en una célula humana son 23 pares de cromosomas (en total 46).
Si es mujer se expresa por 46, XX.
Si es hombre se representa 46, XY.
Cariotipo
ANEUPLOIDÍAS
Supone la existencia de un cromosoma de más o uno de menos.
Si falta uno es una monosomía (2n-1, pj: síndrome de Turner).
Si hay uno de más es una trisomía (2n+1, pj: síndrome de Down).
Trisomía del 21Síndrome de Down
ALTERACIONES EN LA ESTRUCTURA
Se puede perder o duplicar parte de los cromosomas.
A veces no tiene consecuencias.
Pero si no hay equilibrio en las ganancias y perdidas se produce enfermedad.
TRANSLOCACIONESTRANSLOCACIONES
Es el intercambio de material genético entre cromosomas no homólogos.
Pueden ser:
– recíprocas o
– robertsonianas.
DELECIONESDELECIONES
Es la ruptura de un cromosoma y perdida de material genético.
Pueden ser:– Terminal.
– Intersticial.
Una variante es la inversión.
TÉCNICAS DE ESTUDIO DE LOS TÉCNICAS DE ESTUDIO DE LOS CROMOSOMASCROMOSOMAS
Realización del cariotipo.– Idiograma.
Bandas cromosómicas.
Hibridación in situ fluorescente.
MEIOSIS I – Profase IMEIOSIS I – Profase I
LeptonemaLeptonema
CigonemaCigonema PaquinemaPaquinema DiplonemaDiplonema DiacinesisDiacinesis
CÓDIGO GENÉTICOCÓDIGO GENÉTICO
El componente más importante de los cromosomas es el ADN– Sus componentes son
nucleótidos, a su vez formados por nucleósidos.
– Forman cadenas de dos en dos, en doble hélice.
– El fragmento de ADN que codifica a una proteína se llama gen.
ADN
ESTRUCTURA QUÍMICA DE UN ESTRUCTURA QUÍMICA DE UN NUCLEÓTIDONUCLEÓTIDO
Pentosa Base nitrogenada
COMPOSICIÓN DE LOS ÁCIDOS COMPOSICIÓN DE LOS ÁCIDOS NUCLEICOSNUCLEICOS
Fosfato
Purinas Pirimidinas
ESTRUCTURA PRIMARIA DEL ADNESTRUCTURA PRIMARIA DEL ADN
Enlace fosfodiester
5´fosfato
3´hidróxilo
El apareamiento exacto El apareamiento exacto entre purinas y pirimidinas entre purinas y pirimidinas
para la formación de la para la formación de la doble hélice del ADNdoble hélice del ADN
LA DOBLE HÉLICE DEL ADNLA DOBLE HÉLICE DEL ADN
DOGMA CENTRAL DE LA BIOLOGÍA DOGMA CENTRAL DE LA BIOLOGÍA MOLECULARMOLECULAR
FLUJO DE LA INFORMACIÓN FLUJO DE LA INFORMACIÓN GENÉTICAGENÉTICA
Objetivo: 2 copias exactas para 2 células hijas
Fase S del ciclo celular Varios orígenes de replicación Semiconservativa, bidireccional Una cadena continua y la otra discontinua
(Okazaki) Alta fidelidad y reparación
REPLICACIÓN DEL ADN EN REPLICACIÓN DEL ADN EN EUCARIOTASEUCARIOTAS
El origen de la replicación en eucariotasEl origen de la replicación en eucariotas
Cada célula hija está constituída por ADN con una hebra recién sintetizada y una hebra de la célula que le dió origen.
La replicación es semiconservativaLa replicación es semiconservativa
• ADN polimerasas añaden nucleótidos de 5’ a 3’.• Bidireccional: sobre ambas cadenas molde• Semidiscontinua: cadena lagging (fragmentos pequeños de ADN)
REPLICACIÓN DEL ADNREPLICACIÓN DEL ADN
dNTPs: dATP. dCTP, dGTP, dTTP DNA polimerasa (siempre alarga 5’ -> 3’) Origen de replicación ARN cebador (DNA pol no puede iniciar) Otras proteínas: topoisomerasas, helicasas, SSB,
primasa, ligasa, etc.
LA REPLICACIÓN NECESITALA REPLICACIÓN NECESITA
Rol de las DNAs polimerasasRol de las DNAs polimerasas
Rol de las proteínas accesorias de la Rol de las proteínas accesorias de la polimerasapolimerasa
Rol de las helicasas y las proteínas Rol de las helicasas y las proteínas SSBSSB
Rol de las topoisomerasasRol de las topoisomerasas
Iniciación (origen de replicación, proteínas de iniciación, proteínas necesarias entre la iniciación y la elongación
Elongación (cadena líder y cadena retrasada)
Terminación (replicación de los telómeros, ligación de los fragmentos y reconstitución de la cromatina)
ETAPAS DEL PROCESO DE ETAPAS DEL PROCESO DE REPLICACIÓNREPLICACIÓN
PROCESO DE REPLICACIÓN: PROCESO DE REPLICACIÓN: Iniciación y elongaciónIniciación y elongación
PROCESO DE REPLICACIÓN: PROCESO DE REPLICACIÓN: TerminaciónTerminación
Replicación de los telómeros La DNA ligasa une los
fragmentos de Okasaki Reconstitución de la
cromatina
ProblemaProblemaProblemaProblema SoluciónSoluciónSoluciónSolución
Replicación de los telómerosReplicación de los telómeros
Acción de la telomerasaAcción de la telomerasa
Es muy segura:casi no se cometen errores
Un error cada 107 bp Puede rechazar
nucleótidos impares Puede corregir
errores
FIDELIDAD DE LA REPLICACIÓN:FIDELIDAD DE LA REPLICACIÓN:Actividad exonucleasa del ADN Actividad exonucleasa del ADN
polimerasa polimerasa δδ y y εε
• Cambios en la secuencia de ADN• Tipos de mutaciones a) Mutaciones a gran escala - Ganancia o pérdida de una regiòn cromosómica - Translocación de partes de un cromosoma b) Mutaciones a pequeña escala Sustitución, deleción o inserción de un nucleótido
Mutaciones agran escala
Mutaciones apequeña escala
Translocación
ATCGAATC
ATGGAATC
Sustitución
MUTACIONESMUTACIONES
Anemia Anemia falciformefalciforme
La fidelidad de la replicación del ADN puede ser afectado por:a) Mutaciones endógenas o espontáneas - Incorporación de nucleótidos erróneos en la replicación (formas imino o enólicas de las bases) que dan lugar a transiciones, transversiones y mutaciones que cambian el marco de lectura. - Depurinación - Desaminación oxidativa - Mutágenos endógenos que al ser metabolizados generan radicales libres de oxígeno que pueden dañar el ADN (radicales superóxido, peróxido de hidrógeno y radicales hidroxilo)b) Mutaciones exógenas o inducidas - Agentes químicos que reaccionan o se unen al ADN: alquilantes (dimetilnitrosamina, dimetilsulfato,etc.), intercalantes (naranja de acridina, nitrógeno mostaza, etc) y otros (5-bromouracilo,etc) - Agentes físicos: radiación u.v., rayos X y radioactividad
¿ Por qué se producen?¿ Por qué se producen?
Formas tautométicas (imino y enólico) Formas tautométicas (imino y enólico) de las pirimidinas y purinasde las pirimidinas y purinas
Mutaciones por despurinación del ADNMutaciones por despurinación del ADN
Mutaciones por desaminación oxidativaMutaciones por desaminación oxidativa
Mutaciones producidas por radicales Mutaciones producidas por radicales libres de oxígenolibres de oxígeno
Mutaciones exógenasMutaciones exógenas
Reparación de apareamientos erróneos (mismatch)
Reparación directa Reparación por escisión de
nucleótidos Reparación por escisión de bases
REPARACIÓN POR ERRORESREPARACIÓN POR ERRORES
• Muchos de los “mismatch” son eliminados por la actividad exonucleasa de las ADN pol.• Con este mecanismo se elimina la presencia de bases sin aparear que son incorporados durante la replicación• La hebra con “mismatch” es reconocida por la presencia de un corte (el cual está presente en la hebra recién sintetizada)
REPARACIÓN DE APAREAMIENTOS REPARACIÓN DE APAREAMIENTOS ERRÓNEOS “mismatch”ERRÓNEOS “mismatch”
La reparación es realizadapor una enzima defotoreactivación o fotoliasaante la presencia de luzblanca
REPARACIÓN DIRECTA: Fotodímeros REPARACIÓN DIRECTA: Fotodímeros de pirimidina inducidas por radiación u.v.de pirimidina inducidas por radiación u.v.
La reparación es realizadapor la enzima metiltransferasaque transfiere el grupo metilode la O-6-metilguanina a unresiduo de cisteína en la proteína
REPARACIÓN DIRECTA: O-6- REPARACIÓN DIRECTA: O-6- metilguanina inducidas por agentes metilguanina inducidas por agentes
alquilantesalquilantes
Eliminación de nucleótidosque posteriormente se rellenancon una DNA polimerasa yuna DNA ligasa
REPARACIÓN POR ESCISIÓN DE REPARACIÓN POR ESCISIÓN DE NUCLEÓTIDOSNUCLEÓTIDOS
• El uracilo ha sido formado por la desaminación de la citosina.• El enlace entre el azúcar y la base es cortado por una DNA glicosilasa dejando al azúcar sin base (sitio AP)• El sitio AP es reconocida por una AP endonucleasa• El azúcar es removido por la desoxiribosa- fosfodiesterasa• El espacio es llenado por la ADN pol y sellado por la ADN ligasa, incorporándose la base correcta C opuesta a G.
REPARACIÓN POR ESCISIÓN DE REPARACIÓN POR ESCISIÓN DE BASESBASES
NombreNombre FenotipoFenotipo Enzima o proceso afectadoEnzima o proceso afectado
MSH2, 3, 6, MLH1, PMS2 Cáncer de colon Reparación de apareamientos erróneos
Xeroderma pigmentosum Cáncer de piel, sens. cel. a los rayos uv, anormal. neurológ.
Reparación por escisión de nucleótidos
Variante de XP Sensib. celular a los rayos uv Síntesis de la ADN pol
Ataxia telangiectasia (AT) Leucemia, linfoma, sensib.celular a los rayos , inestab.del genoma
Proteína ATM (proteína kinasa activ.por lesiones en la doble hebra)
BRCA-2 Cáncer de mama y ovario Reparación por recombinac. homóloga
Síndrome de Werner Vejez prematura, cancer endiversos sitios, inestab. delgenoma
Accesorios de la exonucleasa 3’ y ADNhelicasa
Síndrome de Bloom Cáncer en diversos sitios,enanismo, inestab. del genoma
Accesorios de la ADN helicasa para lareplicación
Anemia Fanconi Anormalid. congénitas,leucemia, inestab. del genoma
Reparación de enlaces cruzados entre las hebras
Paciente 46 BR Hipersensib. a agentes quedañan el ADN, inestab. delgenoma
ADN ligasa I
Síndromes heredades por defectos en la reparación del ADNSíndromes heredades por defectos en la reparación del ADN