CitocinasCitocinas

Dr. José Antonio Ortega Dr. José Antonio Ortega MartellMartell

Escuela de MedicinaEscuela de Medicina

UAEHUAEH

DefiniciónDefiniciónDefiniciónDefinición

Proteínas de bajo peso Proteínas de bajo peso

molecularmolecular

Mensajeros intercelularesMensajeros intercelulares

Activación, inhibición, Activación, inhibición,

atracción, proliferación, atracción, proliferación,

diferenciación…diferenciación…

Proteínas de bajo peso Proteínas de bajo peso

molecularmolecular

Mensajeros intercelularesMensajeros intercelulares

Activación, inhibición, Activación, inhibición,

atracción, proliferación, atracción, proliferación,

diferenciación…diferenciación…

Principales Principales característicascaracterísticas

PleiotrópicasPleiotrópicas

RedundantesRedundantes

SinérgicasSinérgicas

AntagónicasAntagónicas

TransducciTransducción de la ón de la señalseñal

Afinidad de ReceptoresAfinidad de Receptores

Cadena gamma y Cadena gamma y afinidadafinidad

Cadena común gammaCadena común gamma

InterferoneInterferoness

DefiniciónDefinición

Son citocinas con la Son citocinas con la

capacidad de interferir con capacidad de interferir con

la replicación de los virusla replicación de los virus

Tipos de InterferonesTipos de Interferones

Interferón tipo I: y

Interferón tipo II:

Interferón alfaInterferón alfa

Interferón leucocitario

(fagocitos mononucleares)

20 subtipos

codificado principalmente en Cr 9

Inducido por virus RNA

No se absorbe epitelialmente

Interferón betaInterferón beta

PM 23000

Interferón fibroblástico (fibroblastos,

células epiteliales , macrófagos)

Codificado en el brazo corto de Cr9

Puede inducir la producción de IFN

YY YYJAKJAKJAKJAK

Y YY Y

Y -PY -PP- YP- Y

Y -PY -PP-YP-Y

YY Y -PY -PJAKJAKJAKJAK

P-P-Y -PY -P P- YP- Y

Proteína STAT Proteína STAT transcripcióntranscripción

STATSTAT Gen de citocinas Gen de citocinas

Mecanismo de acciónMecanismo de acción

interfiriendo con la interfiriendo con la

glicosilación produciendo glicosilación produciendo

virus deficientes y así alterar virus deficientes y así alterar

la la REPLICACIONREPLICACION, , ENSAMBLAJEENSAMBLAJE

Y Y LIBERACIÓNLIBERACIÓN de los virus de los virus

Efectos sobre el citoesqueletoEfectos sobre el citoesqueleto

volumen celularvolumen celular

rigidez de la m. Plasmáticarigidez de la m. Plasmática

la motilidad celularla motilidad celular

la liberación de virusla liberación de virus

Mecanismo de acciónMecanismo de acción

Activación de respuesta Activación de respuesta celularcelular

Aumenta fagocitosis Aumenta fagocitosis

Estimula producción de opsoninasEstimula producción de opsoninas

Estimula respuesta de linfocitos Th1Estimula respuesta de linfocitos Th1

Aumenta actividad citolítica de NK y Aumenta actividad citolítica de NK y

TcTc

Aumenta expresión MHC IAumenta expresión MHC I

CáncerCáncer– MelanomaMelanoma

– Carcinoma de células escamosasCarcinoma de células escamosas

– Cáncer hepatocelularCáncer hepatocelular

Infecciones viralesInfecciones virales– Hepatitis crónicaHepatitis crónica

– SIDASIDA

Usos clínicos de IFN Usos clínicos de IFN tipo Itipo I

InterferonesInterferonesInterferonesInterferones

EFECTOS SECUNDARIOS: EFECTOS SECUNDARIOS:

– FFiebre agudaiebre aguda

– MMialgiasialgias

– Rinorrea, obstrucción nasalRinorrea, obstrucción nasal

– TrombocitopeniaTrombocitopenia

– LeucopeniaLeucopenia

– Elevación de enzimas hepáticasElevación de enzimas hepáticas

EFECTOS SECUNDARIOS EFECTOS SECUNDARIOS

(Tratamiento prolongado)(Tratamiento prolongado)

– AnorexiaAnorexia

– Pérdida de pesoPérdida de peso

– DepresiónDepresión

– FatigaFatiga

– AtaxiaAtaxia

Interferones.Interferones.Interferones.Interferones.

Interferón Gamma Interferón Gamma

Cambio de isotipo de IgCambio de isotipo de Ig

Expresión de MHC I y IIExpresión de MHC I y II

TH1TH1

TH2TH2

Citocinas antagónicas (IL-4)Citocinas antagónicas (IL-4)

Relación estrecha con IL-12Relación estrecha con IL-12

IL-12IL-12

Estimula Estimula

respuesta respuesta

celularcelular

Efecto Efecto

sinérgico sinérgico

con IFN-con IFN-

Usos clínicos Usos clínicos Interferón Interferón Usos clínicos Usos clínicos Interferón Interferón

Dermatitis atópicaDermatitis atópica

Rinitis y asmaRinitis y asma

HipereosinofiliaHipereosinofilia

LeishmaniasisLeishmaniasis

InmunodeficienciaInmunodeficiencia

s celularess celulares

InterleucinaInterleucinass

Interleucina 1Interleucina 1

2 subtipos : 2 subtipos : – Alfa y betaAlfa y beta

Producción Producción – MM, linfocitos B, céls NK, céls , linfocitos B, céls NK, céls

endoteliales y fibroblastosendoteliales y fibroblastos Objetivo Objetivo

– céls de cualquier tejido, linfocitos T, céls de cualquier tejido, linfocitos T, linfocitos B, células endoteliales, Mlinfocitos B, células endoteliales, M

Interleucina 1Interleucina 1

Acciones: Acciones:

– activación de linfocitos activación de linfocitos

– estimulación de macrófagos estimulación de macrófagos

– aumenta adhesión aumenta adhesión

leucocito/endotelio leucocito/endotelio

– fiebre (pirógeno endógeno .... PGE2) fiebre (pirógeno endógeno .... PGE2)

– síntesis de proteínas de fase aguda síntesis de proteínas de fase aguda

Interleucina 2Interleucina 2

Producción Producción – linfocitos Tlinfocitos T

Objetivo Objetivo – linfocitos T y macrófagoslinfocitos T y macrófagos

Acciones Acciones – estimula proliferación y diferenciación estimula proliferación y diferenciación

de linfocitos T, activación de linfocitos de linfocitos T, activación de linfocitos Tc y células NK (LAK), activación de Tc y células NK (LAK), activación de MM

Interleucina 3Interleucina 3

Producción Producción

– linfocitos Tlinfocitos T

Objetivo Objetivo

– células totipotencialescélulas totipotenciales

Acción Acción

– factor estimulante de múltiples factor estimulante de múltiples

coloniascolonias

Interleucina 4Interleucina 4

Producción Producción – linfocitos T (TH2)linfocitos T (TH2)

Objetivo Objetivo – linfocitos B, linfocitos Tlinfocitos B, linfocitos T

Acción Acción – factor estimulante crecimiento céls B, factor estimulante crecimiento céls B,

cambio de isotipos, síntesis IgE e IgG1cambio de isotipos, síntesis IgE e IgG1

Interleucina 5Interleucina 5

Producción Producción – linfocitos T (TH2)linfocitos T (TH2)

Objetivo Objetivo – linfocitos B, eosinófiloslinfocitos B, eosinófilos

Acción Acción – factor de crecimiento y factor de crecimiento y

diferenciación de células B, síntesis diferenciación de células B, síntesis de IgA, activación y atracción de de IgA, activación y atracción de eosinófiloseosinófilos

Interleucina 6Interleucina 6

Producción Producción – linfocitos T y B, fibroblastos, linfocitos T y B, fibroblastos,

macrófagosmacrófagos Objetivo Objetivo

– linfocitos B, hepatocitoslinfocitos B, hepatocitos Acción Acción

– diferenciación de linfocitos B, diferenciación de linfocitos B, síntesis de proteínas de fase síntesis de proteínas de fase agudaaguda

Interleucina 7Interleucina 7

Producción = células de médula óseaProducción = células de médula ósea

Objetivo = linfocitos pre-B y linfos TObjetivo = linfocitos pre-B y linfos T

Acción = proliferación células B y TAcción = proliferación células B y T

Interleucina 8Interleucina 8

Producción Producción – monocitos y fibroblastosmonocitos y fibroblastos

Objetivo Objetivo – neutrófilos, basófilos, linfocitos T y neutrófilos, basófilos, linfocitos T y

queratinocitosqueratinocitos Acción Acción

– quimiotaxis, angiogénesis, quimiotaxis, angiogénesis, liberación de anión superóxido y liberación de anión superóxido y liberación gránulosliberación gránulos

Interleucina 9Interleucina 9

Producción = linfocitos T (TH2)Producción = linfocitos T (TH2)

Objetivo = linfocitos T, céls cebadasObjetivo = linfocitos T, céls cebadas

Acción = aumenta sobrevida Acción = aumenta sobrevida

linfocitos T, estimula células cebadas, linfocitos T, estimula células cebadas,

sinergia con eritropoyetinasinergia con eritropoyetina

Interleucina 10Interleucina 10

Producción = linfocitos T (TH3)Producción = linfocitos T (TH3)

Objetivo = linfocitos TH1 y TH2Objetivo = linfocitos TH1 y TH2

Acción = inhibe síntesis citocinasAcción = inhibe síntesis citocinas

Interleucina 11Interleucina 11

Producción Producción – células de médula óseacélulas de médula ósea

Objetivo Objetivo – células madre, osteoclastos, fibrocélulas madre, osteoclastos, fibro

Acción Acción – producción osteoclastos, colproducción osteoclastos, colágenaágena

Interleucina 12Interleucina 12

Producción = monocitos, MProducción = monocitos, M

Objetivo = linfocitos TObjetivo = linfocitos T

Acción = induce cambio a TH1Acción = induce cambio a TH1

Interleucina 13Interleucina 13

Producción Producción – linfocitos TH2linfocitos TH2

Objetivo Objetivo – linfocitos B, monocitoslinfocitos B, monocitos

Acción Acción – induce síntesis IgE, proliferación B, induce síntesis IgE, proliferación B,

estimula hiperreactividad vías estimula hiperreactividad vías aéreasaéreas

Interleucina 14Interleucina 14

Producción = linfocitos TProducción = linfocitos T

Objetivo = linfocitos BObjetivo = linfocitos B

Acción = estimula proliferación Acción = estimula proliferación

B, inhibe secreción de Ig B, inhibe secreción de Ig

Interleucina 15Interleucina 15

Producción Producción

– monocitos, céls epiteliales y monocitos, céls epiteliales y

muscularesmusculares

Objetivo Objetivo

– linfocitos T y Blinfocitos T y B

Acción Acción

– induce proliferación T y Binduce proliferación T y B

Interleucina 16Interleucina 16

Producción Producción – eosinófilos, linfocitos Tceosinófilos, linfocitos Tc

Objetivo Objetivo – linfocitos THlinfocitos TH

Acción Acción – quimiotaxis de linfocitos CD4+quimiotaxis de linfocitos CD4+

Interleucina 17Interleucina 17

Producción = Linfocitos THProducción = Linfocitos TH

Objetivo = células epiteliales, Objetivo = células epiteliales,

endoteliales y fibroblastosendoteliales y fibroblastos

Acción = liberación de IL-6, IL-8, Acción = liberación de IL-6, IL-8,

PGE2, ICAM-1PGE2, ICAM-1

Interleucina 18Interleucina 18

Producción Producción – hepatocitoshepatocitos

Objetivo Objetivo – monocitos y linfocitosmonocitos y linfocitos

Acción Acción – induce síntesis IFN-induce síntesis IFN-, aumenta , aumenta

actividad de células NKactividad de células NK

Factor alfa de Factor alfa de necrosis necrosis tumoraltumoral

TNF - TNF -

TNF-TNF- Factor alfa de necrosis tumoralFactor alfa de necrosis tumoral Descubierta en pacientes con CADescubierta en pacientes con CA Aumenta metabolismo Aumenta metabolismo

(Caquectina), fiebre, hipoglicemia(Caquectina), fiebre, hipoglicemia Citocina proinflamatoriaCitocina proinflamatoria Trabaja junto con IL-1Trabaja junto con IL-1

TNF-TNF- Se produce en respuesta a IFN-Se produce en respuesta a IFN-

Producida por MProducida por M

principalmente, también T y NKprincipalmente, también T y NK

Estimula síntesis de adhesinas, Estimula síntesis de adhesinas,

quimiocinas, enzimasquimiocinas, enzimas

TNF-TNF- Artritis Reumatoide : Artritis Reumatoide :

– aumento de TNFaumento de TNF

– aumento colagenasaaumento colagenasa

Potencial terapéutico : Ab Potencial terapéutico : Ab

monoclonales vs TNFmonoclonales vs TNF R R

Artritis ReumatoideArtritis Reumatoide

CápsulCápsulaa

CartílagCartílagoo

m. m. sinovialsinovial

Espacio Espacio interarticulainterarticula

rr

PannusPannus

EngrosamienEngrosamientoto

TNF-TNF- e Inflamación e Inflamación

Bloqueo TNF-Bloqueo TNF- e e InflamaciónInflamación

Bloqueo de receptoresBloqueo de receptores

Agonista Agonista competitivcompetitiv

oo

AnticuerpAnticuerpo anti o anti

receptorreceptor

IgG anti TNF-IgG anti TNF-

IgG + TNF-IgG + TNF- R soluble R soluble

Factor beta de Factor beta de crecimiento y crecimiento y transformacióntransformación

TGF - TGF -

TGF-TGF-

3 tipos descritos :3 tipos descritos :

TGF-TGF- 1 (***), 2 , 3 1 (***), 2 , 3

3 tipos de receptores : 3 tipos de receptores :

TGF-TGF- RI, RII (***) y RIIIRI, RII (***) y RIII

TGF-TGF- Acción : Acción :

Homeostasis de linfocitosHomeostasis de linfocitos

– Inhibe crecimiento exagerado Inhibe crecimiento exagerado

(Cáncer)(Cáncer)

– Inhibe actividad hacia lo propio Inhibe actividad hacia lo propio

(Autoinmunidad)(Autoinmunidad)

– Inhibe respuesta hacia Ag extraños Inhibe respuesta hacia Ag extraños

(Tolerancia en mucosas) (alimentos)(Tolerancia en mucosas) (alimentos)

Mecanismo de Acción Mecanismo de Acción

TGF-TGF- y Apoptosis y Apoptosis

TGF-TGF- Artritis reumatoide : Artritis reumatoide :

– inhibe Tc (colagenasa) inhibe Tc (colagenasa)

– estimula fibroblastos (colágena)estimula fibroblastos (colágena)

Mejora artritis pero estimula fibrosis Mejora artritis pero estimula fibrosis

(Esclerosis) (remodelación en (Esclerosis) (remodelación en

Asma)Asma)

Efectos no Efectos no controlablescontrolables

Factor estimulante de Factor estimulante de colonias de colonias de granulocitos y granulocitos y monocitos - monocitos - macrófagosmacrófagos

GM - CSFGM - CSF

GM – CSF GM – CSF Producido por linfocitos T activadosProducido por linfocitos T activados

Actúa sobre diferentes células :Actúa sobre diferentes células :

– Células madre Células madre

– Activa Fagocitos (MActiva Fagocitos (M y PMN) y PMN)

– Activa y madura EosinófilosActiva y madura Eosinófilos

– Estimula células endoteliales y Estimula células endoteliales y

fibroblastos (adhesinas)fibroblastos (adhesinas)

GM – CSFGM – CSF Usos clínicos : Usos clínicos :

– Neutropenias Neutropenias

(QuimioTx, Primarias)(QuimioTx, Primarias)

– Infecciones por HongosInfecciones por Hongos

Riesgos :Riesgos :

– CáncerCáncer

Capacidades afectadas Capacidades afectadas por la Citocina “A”por la Citocina “A”

Reír, Bailar, Reír, Bailar,

CantarCantar

Soñar, ImaginarSoñar, Imaginar

Ver, SentirVer, Sentir

Compartir, DarCompartir, Dar

SacrificarSacrificar

Comer, Comer,

DormirDormir

EscucharEscuchar

DiscriminarDiscriminar

DominarDominar

PelearPelear

Leyenda de San Leyenda de San ValentínValentín