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CELULAS MADRE CELULAS MADRE Y REGENERACION Y REGENERACION
MIOCARDICA.MIOCARDICA.
Dra. Elvira DorticósInstituto de Hematología e Inmunología2007
Dogma” el corazón es un tejido terminal, Dogma” el corazón es un tejido terminal, sin capacidad de autorenovación.”sin capacidad de autorenovación.”
• Existen evidencias de que el miocardio puede regenerarse a partir de células madre cardiacas
• Los miocitos cardiacos pueden dividirse durante la vida adulta
• El remodelado cardiaco, en el caso de la estenosis aortica, puede ser por proliferación de las células madres.
• El quimerismo encontrado en pacientes trasplantados de corazón puede representar un mecanismo de auto renovación.
Existe proliferación celular en el Existe proliferación celular en el miocardio normal y dañadomiocardio normal y dañado
• En los dos últimos años se han comunicado poblaciones de células
cardiacas primitivas con capacidad de diferenciarse hacia cardiomiocitos,
regenerar las áreas de IM o ambas cosas.
• Entre ellas una denominada como población lateral, o "side population”
cardiaca (SPC), están presentes en el corazón adulto normal y son
capaces de diferenciarse desde el punto de vista bioquímico y funcional,
hacia cardiomiocitos maduros y por tanto identifica a esta SPC como una
fuente de progenitores cardiacos diferentes
• La relación entre los diversos tipos de progenitores cardiacos no esta
clara, al igual que los mecanismos por los que se mantiene una reserva de
CPC bajo condiciones normales y patológicas.
• El origen puede ser: células cardiacas residentes en el corazón y/o
procedentes de fuentes extracardiacas.
PorquePorque no son suficientes para no son suficientes para reparar el tejido dañado?reparar el tejido dañado?
• Tienen una capacidad de proliferación y de reparación miocárdica
limitada
• Se movilizan durante la fase aguda de un IM, pero no alcanzan la
maduración necesaria para incorporarse al miocardio dañado
• La falta de riego sanguíneo en el área afectada reduce el número
de células madre cardiacas que pueden llegar al sitio ocluido
• La incapacidad de las células madre cardiacas para reparar
el miocardio dañado ha dado lugar a que se busquen
células procedentes de otras fuentes, tanto para producir
miogénesis como angiogénesis
Medicina regenerativaMedicina regenerativa• Se basa en el empleo de la terapia celular
y en la ingeniería de tejidos para sustituir las células dañadas de un órgano por células sanas procedentes de otros
• Se fundamenta en la capacidad de las células madres de convertirse en células especificas de diferentes tejidos
• Constituye una importante revolución en el campo de la medicina.
Células propuestas para la Células propuestas para la regeneración cardiacaregeneración cardiaca
• Mioblastos esqueléticos• Fibroblastos• Células del músculo liso• Miocitos fetales• Células embrionarias• Células adultas de la médula ósea
Células empleadas para la Células empleadas para la regeneración cardiacaregeneración cardiaca
Características Mioblastos autólogos
Mioblastos alogénicos
Cel madre hematopo-
yéticas
Cel embrionarias
Inmunosupresión _ + _ +\_
Carcinogénicas _ ? _ ++
Disponibilidad + +\_ ++ +\_
Transformación en miocitos (plasticidad)
+ + + +
Arritmogenésis + + _ _
Problemas éticos _ +\_ _ ++
CÉLULAS MADRE PRESENTES EN LA MÉDULA ÓSEA
•Hematopoyéticas
•Mesenquimatosas (estromales)
•Células laterales (En citofluorometría)
•Ovales (originan células hepáticas y epitelio biliar)
•MAPC (Multipotent Adult Progenitor Cells)
Mecanismos de acciónMecanismos de acción• Transdiferenciación de las células
trasplantadas (Plasticidad)
• Efecto paracrínico: aumento de la angiogénesis por liberación de múltiples factores de crecimiento (factor de crecimiento endotelial, factor-1 derivado de células estromales etc
Métodos de utilización de las Métodos de utilización de las células madrecélulas madre
• Colocadas en medios de cultivos con medios que propicien su diferenciación hacia otros tejidos.
• Cultivadas para aumentar su número.• Procesadas para extraer la fracción de
células con marcadores de células madre.• Células madres sin procesar o sea sin
fraccionamiento• Células madres movilizadas hacia la
sangre periférica mediante citocinas.
FORMAS DE FORMAS DE ADMINISTRACIONADMINISTRACION
• Como terapia única o• Conjuntamente con una cirugía de revascularización coronaria y/o
angioplastia.
MOMENTO DE LA MOMENTO DE LA ADMINISTRACIONADMINISTRACION
• En patologías agudas, como en el infarto agudo del miocardio, traumas cardiacos.
• Enfermedades crónicas Cardiopatía isquémica crónica, miocardiopatias dilatadas , cardiopatía en el
curso de la enfermedad de Chagas etc.
VIAS DE ADMINISTRACIONVIAS DE ADMINISTRACION• TRANSVASCULAR1. Intracoronaria conjuntamente con revascularización2. Intravenosa3. Movilización desde la sangre periférica, con o sin
inyección posterior en el miocardio
• INYECCION DIRECTA EN EL MUSCULO CARDIACO
1. Transepicardica conjuntamente con cirugía2. Transendocardica3. Inyección a través de las venas coronarias
FFORMAS DE ADMINISTRACIÓN DE LAS CÉLULAS MADRE EN CARDIOPATÍAS
Medicina regenerativa y Medicina regenerativa y corazóncorazón
• Este proceder fue considerado por la American Heart Association entre los 10 avances mas relevantes en el año 2002.
Objetivos: 1. Reemplazar los miocitos dañados
necróticos e hipofuncionantes por miocitos funcionantes (miogénesis)
2. Mejorar la angiogénesis y la vascularización del corazón dañado
3. Mejorar la función contráctil del corazón
FUENTES DE OBTENCIONFUENTES DE OBTENCIONMedula ósea Empleada en la mayoría de los
trabajos
CP de la sangre periférica movilizadas con Factor de Crecimiento Granulocítico e inyectadas por via IC o Intramiocardica
Fácil acceso. No riesgo anestésico.En un estudio se encontró mayor numero de reestenosis cuando se inyectó intracoronaria
Movilización con citocinas Su uso puede extenderse fácilmente. Su efectividad es incierta, aunque está de nuevo ganando popularidad
Células del cordón umbilical Experimental
Inyección directa de factores de crecimiento
Experimental
Autores Enfermedad
Tipo de célula
PAC/control
ResultadosMejoría Sin cambio
Strauer2002
IMA MO CD133+ 10/10 Mejoría de función y viabilidad, perfusión.,motilidad regional
FEVI, VDF del VI
AssmusTOPCARE-AMI2002 y 2004
IMA Cel MN-MOY
Cel MN movilizdas hacia la SP
29/11
30/11
FEVIVSFMotilidad regionalTamaño del infarto
VDSF del VI
Wollert2004BOOST
IMA Cel MN-MO 30/30 FEVI, Motilidad regional
Tamaño del infarto, VDF del VI
Chen 2004
IMA CM-MO 34/35 Motilidad regionalFEVITamaño del infarto, VDFVI
Fernández-Aviles2004
IMA Cel MN -MO 20/13 FEVIMovilidad pared
Mejoría significativaMejoría significativa
Estudios clínicos utilizando celulas madre inyectadas por via intracoronaria
Autores Enfermedad
Tipo de célula Pac/control
ResultadosMejoría Sin cambios
Kuethe2004
IMA Cel MN-MO 5/0 FEVIMovilidad pared
No Mejoría significativa
Vanderheyen2004
IMA MOCD 133+
12/10 FEVIPerfusión
Mejoría significativa
Janssens 2006
IMA Cel MN-MO 33/34Aleatorio
Doble ciego
FEVI No mejoría
REPAIR-AMI2006
IMA Cel MN-MO 101/103 FEVI VDF del VI, evolución clínica
Estudios clínicos utilizando celulas madre inyectadas por via intracoronaria( cont)
Estudios clínicos con células madre hematopoyéticas inyectadas por vías epicardica y transendocardica
Autor Enfermedad
Tipo de célula
Via Pacientes/control
ResultadosMejoria Sin cambio
Stamm2003
CIC MOCD45+
CD133+
Epicardica con revascularización
6/0 FEVI Mejoria 4 ptesPerfusión Mejoria 5 ptes
Perin2003
CIC Cel MN-MO Transendocardica 14/7 FEVIVSFSintomasTiempo de ejercicio
Tse2003
CIC Cel MN-MO Transendocardica
Sistema NOGA
8/0 Sintomas,motilidad Regional,FEVI yperfusión
Fuchs2003
CIC Cel MN-MO Transendocardica con mapeo
10/0 Tiempo de ejercicioPerfusión
Beeres2006
CIC Cel MN -MO Transendocardica con mapeo
20/0 Tiempo ejercicioFEVI,PerfusiónMotilidad regional
PROTECT-CAD2006
CIC Cel MN-MO Transendocardica con mapeo
19/8 Tiempo ejercicio,FEVI VDFPerfusión
Ensayos clínicos con factores de crecimiento Ensayos clínicos con factores de crecimiento para el infarto agudopara el infarto agudo
Estudio No de pacientes Factor de crecimiento
Patología Efectos adversos
Efectos beneficiosos
Ince y col(2005)
25 con FC-G y 25 control
FG-G 10µg/kg por 6 dias
Administración del FC-G después de CPI exitosa
no FEVI, perfusión miocárdica
Kang y col(2004)
10 tratados con FC-G más infusión de células y 10 tratados con FC-G y 7 controles
FG-G 10µg/kg por 4 dias
Pacientes con IM agudo o antiguo, ingresados para CPI
Reestenosis del stent 71% con FC y CEL y 67% con FC
Tiempo de ejercicio, perfusión miocárdica y FEVI
Valgimigli y col (2005)
10 con FC-G y 10 controles
FG-G 5µg/kg por 5 dias
Pacientes con elevación del ST, IM CPI
NO NO
Zohlnhofer y col(2006)
56 con FC y 50 controles
FG-G 10µg/kg por 5 dias
Randomizado, doble ciego, placebo,IAM con elevación del ST y CPI exitosas
NO NO
Ripa y col (2006)STEMMI
39 con FC-G y 30 Controles
FG-G 10µg/kg por 6 dias
Randomizado, doble ciego, placebo,IAM con elevación del ST y CPI exitosas
NO NO
Ensayos clínicos con factores de Ensayos clínicos con factores de crecimiento para la isquemia crónicacrecimiento para la isquemia crónicaEstudio No de
pacientesFactor de crecimiento
Patología Efectosbeneficiosos
Efectos adversos
Hill y col (2005)
16 pacientes con F-CG
FC-G 10 µg/Kg por 5 dias
Isquemia coronaria crónica , III/IV con viabilidad
No 1 paciente con angina inestable1 paciente falleció de IM 2 dos semanas después del tto
Zbinden y col(2005)
7 pacientes tratados con FC-GM y 7 controles
FC-GM 10 µg/Kg por 14 dias
Angina crónica estable, ingresados para CPI
Aumento del flujo colateral
2/7 en el grupo tratado desarrollo angina inestable
PerspectivasPerspectivas
• Tipo de células• Número de células• Fuente para su obtención• Mejor momento de administración en las fases
aguda y crónica• Mejor vía de administración que asegure la
viabilidad y el implante de las células• Sobrevida a corto y largo plazo de las células
inyectadas• Son necesarios ensayos clínicos randomizados
con series grandes de pacientes, que permitan evaluar el papel de el trasplante de células madre en la mejoría de la función cardiaca y disminución de la morbilidad y mortalidad de estos de los pacientes con cardiopatías