Carlos E. Salgado T.Centro Médico Imbanaco

Cali - Colombia

CentroMédicoImbanaco

TERAPIA DUALEPOC

Conflictos de interés

Conferencista y/o Miembro de Comités Asesores de Astrazeneca, Biotoscana, Boeheringer

Ingelheim, GlaxoSmithKline, MSD, Novartis, Pfizer, Reckitt y Takeda por los cuales he

recibido honorarios

No vinculos laborales con el sector publico ni con la industria farmacéutica

Humo de Cigarrillo

Químicos Ocupacionales

Polución Externa

Polución Interna

CompromisoRespiratorio

CompromisoSistémico

Respuesta Inflamatoria

Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD) 2014: http://www.goldcopd.org/.

EPOC: Patogénesis

Respiratorio

Sistémico

Insulto

Inflamación pulmonar

Exacerbaciones

Inflamación sistémica

Disnea

Calidad de vida

Capacidad ejercicio

Muerte

• Fibrosis p/bronquial

• Destrucción alveolar

• Hiperplasia glandular

• Flujo espiratorio• Atrapamiento Aire

• Pérdida de peso• Atrofia/Disf.

muscular• Enfermedad CV• Osteoporosis• Medula ósea• Depresión

EPOC: Patogénesis

EPOC: Cambios anatómicos

• Fibrosis peribronquial• Destrucción alveolar• Hiperplasia glandular

Cambios Estáticos

• Resistencia de vía aérea

• Retractilidad elástica• Tono Colinérgico

Cambios Dinámicos

• Flujo espiratorio• Atrapamiento

Aire

Respiratorio

Sistémico

Insulto

Inflamación pulmonar

Exacerbaciones

Inflamación sistémica

Disnea

Calidad de vida

Capacidad ejercicio

Muerte

• Fibrosis p/bronquial

• Destrucción alveolar

• Hiperplasia glandular

• Flujo espiratorio• Atrapamiento Aire

• Pérdida de peso• Atrofia/Disf.

muscular• Enfermedad CV• Osteoporosis• Medula ósea• Depresión

EPOC: Patogénesis

Efectos en Síntomas y

Función Pulmonar

Pobre calidad de vida

Rápida caída de función pulmonar

Altos CostosSocio-económicos

Mayor mortalidad

Exacerbaciones frecuentes

¿ Cual es la importancia de las exacerbaciones ?

Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD) 2014: http://www.goldcopd.org/.

Miravitlles M et al. Respir Med 1999;93:173-179.

1.6

1.9

2.3

0

0.5

1.0

1.5

2.0

2.5

>60% 40%-59% <40%

% VEF1 Esperado

Exa

cerb

acio

nes

po

r añ

o

Indicadores de riesgo de exacerbaciones:Severidad GOLD

GOLD 2 GOLD 3 GOLD 405

101520253035404550

22%

33%

47%

% P

acie

ntes

EPOC grave

ECLIPSE: Pacientes con ≥2 exacerbaciones durante primer año del estudio.

Hurst JR, et al. N Engl J Med. 2010;363:1128-1138.

A Mayor Obstrucción Mayor Frecuencia

Indicadores de riesgo de exacerbaciones:Severidad GOLD

«Riesgo» en EPOC: Datos de los brazos placebo de estudios TORCH, Uplift y Eclipse

GOLD Exacerbaciones (por año)

Hospitalizaciones (por año)

Mortalidad a 3 años

GOLD 1 Leve ? ? ?

GOLD 2 Moderado 0,7 – 0,9 0,11 – 0,20 11%

GOLD 3 Severo 1,1 – 1,3 0,25 – 0,30 15%

GOLD 4 Muy Severo 1,2 – 2,0 0,40 – 0,54 24%

Indicadores de riesgo de exacerbaciones:Severidad GOLD

Hurst JR, Vestbo J, Anzueto A et al. N Engl J Med 2010;363:1128-1138.

71% de los exacerbadores frecuentes en 1° y 2° año, lo fueron en el 3° año

74% de los No Exacerbadores en 1° y 2° año, no tuvieron exacerbaciones el 3° año

Año 1

0 20 40 60 80 100

≥2

0 20 40 60 80 100

Porcentaje

Porcentaje Porcentaje

Exace

rbaci

ones/

año

Año 2 Año 3

Porcentaje Porcentaje

1679 pacientes con EPOC completaron el estudio

1

0≥2

1

0

≥2

1

0

≥2

1

0

≥2

1

0

0 20 40 60 80100

0 20 40 60 80 100 0 20 40 60 80100

Indicadores de riesgo de exacerbaciones:Historia de Exacerbaciones

Adaptado de Hurst JR, Vestbo J, Anzueto A et al. N Engl J Med 2010;363:1128-1138.

¿Hubo en el último año algún episodio que requirió el uso de antibióticos y/o corticoides u

hospitalización?

Si la respuesta es Afirmativa, el riesgo de experimentar 2 o más exacerbaciones en el próximo año es 5.72 mayor que si

la respuesta es Negativa (p<0.001)

Si la respuesta es Afirmativa, el riesgo de experimentar 2 o más exacerbaciones en el próximo año es 5.72 mayor que si

la respuesta es Negativa (p<0.001)

Indicadores de riesgo de exacerbaciones:Historia de Exacerbaciones

Severidad de obstrucción en Espirometria GOLD

Historia de Exacerbaciones Frecuentes

Indicadores de riesgo de exacerbaciones

Objetivos de manejo Estrategias de manejo

Calidad de Vida

Edad(años)

4020 60 80

Normal

EPOC

0

Síntomas

Riesgo

EPOC: Objetivos de Manejo

Respiratorio

Sistémico

Insulto

Inflamación pulmonar

Exacerbaciones

Inflamación sistémica

Disnea

Calidad de vida

Capacidad ejercicio

Muerte

EPOC: Objetivos de Manejo

✖

Calidad de Vida

Edad(años)

4020 60 80

Normal

EPOC

0

Síntomas

Riesgo

• B/dilatadores• Ejercicio (RR)• Oxigeno• Cirugia

• Mejorar entorno

• B/dilatadores• Ejercicio (RR)• C/inhalados• PD4• Oxigeno

EPOC: Estrategias de Manejo

Mejoran VEF1 y atrapamiento de aire Mejoran capacidad de ejercicio Mejoran disnea y calidad de vida Mejoran frecuencia y severidad de

exacerbaciones Mejoran frecuencia de hospitalizaciones

EPOC: Efectos de los Broncodilatadores

Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD) 2014: http://www.goldcopd.org/.

Average ΔFEV1

(mL)

Category centred value of ΔFEV1

(ml)TDI

(n=2,781)ΔSGRQ

(n=3,141)

Exacerbation

rate/year(n=3,158)

-500, -50 -275 1.44 -3.15 0.63

-50,50 0 1.31 -3.17 0.58

50,150 100 1.79 -3.84 0.61

150,250 200 2.12 -5.84 0.51

250,500 375 2.68 -7.38 0.38 TDI and ΔSGRQ at 12 weeks improved with increasing positive ΔFEV1

(all p<p0.001) Individual-level correlations. r=0.00-0.18 Cohort-level correlations: r=0.79-0.95

Outcomes are correlated with mean change from baseline in trough FEV1

Jones PW. Thorax 2010;65 (suppl 4): A141

¿Qué hemos dicho?

La obstrucción del flujo aéreo es uno de los determinantes de Disnea, Calidad de vida, Frecuencia y Severidad de Exacerbaciones

La Frecuencia y Severidad de las Exacerbaciones es uno de los determinantes del pronóstico

La broncodilatación mejora Disnea, Calidad de vida y Exacerbaciones

¡ Pretender broncodilatación

óptima es una Buena Idea !

¿ Cómo lograr Broncodilatación

óptima ?

NE

Ganglio Simpático

NE

ß2R

ß2 AgonistasBroncodilatan

Ganglio Parasimpático

Nervio Vago

NervioParasimpático

PosgangliónicoM2 (-)

M3 (+)

M1 (+)

N (+)

ACh

SNC

AntimuscarínicosDisminuyen Tono Bronquial

Control del Tono BronquialSistema ParasimpáticoSistema Simpático

E

Médulaadrenal

Vasobronquial

ß2R

SNC

Ganglio Parasimpático

Nervio Vago

NervioParasimpático

PosgangliónicoM2 (-)

M3 (+)

M1 (+)

N (+)

ACh

Control del Tono Bronquial

PKA(activa)

PK(inactiva)

Broncodilatación

β2-agonista

GsGs

AC

β2R

ATP cAMP

AntiColinérgic

osß2

Agonistas

ß2-receptor

Epinefrina

ACh

M3 M3 M3 M3

M3M1 M1

β2-agonista

Antimuscarínicos

ß2-receptor

Control del Tono Bronquial

CategoríaDuració

nß2

Agonistas

Anti Colinérgic

os

Corta acción 6 horas SalbutamolFenoterolTerbutalina

Ipratropio

Larga acción 12 horas SalmeterolFormoterol

AclinidioDarotropio

Ultralarga acción

24 horas IndacaterolVilanterolOlodaterolCarmoterol

TiotropioGlicopirronioUmeclidinio

Broncodilatadores

CHEST 1997; 112:1514-21

SABA + SAMA

SABA SAMAo

Albuterol + Ipratropio

Ipratropio

Albuterol

CHEST 1999; 115:966–971

SABA + SAMA

SABA SAMAo

Albuterol + Ipratropio

Ipratropio

Albuterol

SABA + SAMA

SABA SAMAo

CHEST 1999; 115:966–971

Albuterol + Ipratropio

Ipratropio

Albuterol

CHEST 1999; 115:635-641

SABA + SAMA

SABA SAMAo

Mahler D, CHEST 1999; 115:957–965

LABA

SAMA

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13

0.5

0.4

0.3

0.2

0.1

Cha

nge

from

Bas

elin

e in

FE

V1

(L)

TIME (HOURS)

ALL PATIENTSDay 1

** * * * *

* * *Salmeterol

Ipratropio

Placebo

n = 411(VEF1 < 65% Pred.)

Mahler D, CHEST 1999; 115:957–965

LABA

SAMA

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13

0.5

0.4

0.3

0.2

0.1

Cha

nge

from

Bas

elin

e in

FE

V1

(L)

TIME (HOURS)

ALL PATIENTSDay 84

Salmeterol

Ipratropio

Placebo

**

* * * * ***

n = 411(VEF1 < 65% Pred.)

CHEST 2001; 119:1347-1356

LABA + SAMA

SABA + SAMA

Formoterol / Ipratropio

Formoterol / Ipratropio

Salbutamol / Ipratropio

n = 172(VEF1 < 65% Pred.)

3 sem

Tashkin D.,Journal of Chronic Obstructive Pulmonary Disease, 2009. 6:17–25

LABA + LAMA

LAMA

Tashkin D.,Journal of Chronic Obstructive Pulmonary Disease, 2009. 6:17–25

LABA + LAMA

LAMA

LABA + LAMA

LAMA

Mahler DA et all. INTRUST-1 and INTRUST-2 studies:Thorax 2012;67:781e788

Indacaterol + Tiotropio / Tiotropio + Placebo

LABA + LAMA

LABA LAMAo

J.A. van Noord: Eur Respir J 2005; 26: 214–222

Tiotropio / Formoterol

TiotropioFormoterol

Tiotropio / Formoterol

FormoterolTiotropio

Forced expiratory volume in 1 s (FEV1) at all time points on (A) day 7 (B) day 1.

van Noord J A et al. Thorax 2010;65:1086-1091

QVA 149 300/50 mcgIndacaterol 300 mcgIndacaterol 600 mcgPlacebo

Day 1

-2 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24

Time (h)

FE

V1 (

L)

1.7

1.6

1.5

1.4

1.3

1.2

Glicopirronio / Indacaterol

Indacaterol

Placebo

LABA + LAMA

LABA

n=154

Forced expiratory volume in 1 s (FEV1) at all time points on (A) day 7 (B) day 1.

van Noord J A et al. Thorax 2010;65:1086-1091

QVA 149 300/50 mcgIndacaterol 300 mcgIndacaterol 600 mcgPlacebo

Day 7

-2 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24

Time (h)

FE

V1 (

L)

1.7

1.6

1.5

1.4

1.3

1.2

Glicopirronio / Indacaterol

Indacaterol

Placebo

LABA + LAMA

LABA

Trough forced expiratory volume in 1 s (FEV1) on (A) day 7 (B) day 1.

van Noord J A et al. Thorax 2010;65:1086-1091

1,6

1,5

1,4

1,3

1,2F

EV

1

(L)

QVA149 300/50 μg(n=140)

QVA149 300/50 μg(n=139)

Indacaterol 300 μg(n=138)

Indacaterol 300 μg(n=139)

Indacaterol 600 μg(n=140)

Indacaterol 600 μg(n=142)

Placebo(n=136)

Placebo(n=138)

1.512

1.389 1.395

1.286

*

*

*

# *

1,6

1,5

1,4

1,3

1,2

FE

V1

(L)

1.503

1.378 1.396

1.323**

# *

Day 7

Day 1

a

b

Data are least squares mean±SE; *p<0.0001 vs placebo; #p<0.0001 vs indacatero 300 μg and 600 μg

LABA + LAMA

LABA

SHINE: QVA149 significantly improvedmean trough FEV1 at Week 26 versus all comparators

Primary endpoint: QVA149 vs. indacaterol and glycopyrronium Primary endpoint: QVA149 vs. indacaterol and glycopyrronium

Bateman et al. ERS 2012.

Duración ß2 Agonistas Anticolinérgicos

Corta acción 6 horas

SalbutamolFenoterolTerbutalina

Ipratropio

Larga acción 12 horas

SalmeterolFormoterol

AclidinioDarotropio

Ultralarga acción

24 horas

IndacaterolVilanterolOlodaterolCarmoterol

TiotropioGlicopirronioUmeclidinio

Broncodilatadores

Tiotropio mejora función pulmonar, calidad de vida, disminuye sintomas y exacerbaciones (frecuencia y severidad) (Evidencia A)

Tiotropio mejora efectividad de programa de rehabilitación (Evidencia B)

Aclidinio y Glicopirronio tienen efectos similares a Tiotropio en función pulmonar y disnea.

Aclidinio tiene duración de 12 horas Tiotropio y Glicopirronio tienen duración de > 24

horas

Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD) 2014: http://www.goldcopd.org/.

Evidencia de LAMA’s

Formoterol y Salmeterol mejoran VEF1, disnea, calidad de vida y frecuencia de exacerbaciones (Evidencia A)

Indacaterol mejora disnea, calidad de vida y frecuencia de exacerbaciones (Evidencia B)

Indacaterol tiene efecto broncodilatador significativamente mayor que Formoterol y Salmeterol y similar a Tiotropio (Evidencia A)

Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD) 2014: http://www.goldcopd.org/.

Evidencia de LABA’s

Tashkin and Ferguson Respiratory Research 2013, 14:49

¿Qué más hemos dicho?

Mejorar la obstrucción bronquial es deseable en el propósito de mejorar calidad de vida y disminuir los riesgos

La mejoria puede lograrse mediante disminución del tono bronquial (Anticolinérgicos) o broncodilatación (β2 agonistas)

La combinación de ambos mecanismos es más efectiva que sólo uno de ellos

Los broncodilatadores de larga acción son superiores a los de corta acción¡ Pretender

broncodilatación óptima es una Buena

Idea !

! Gracias ¡