Post on 25-Oct-2015
Efectos beneficiosos del
Sulforafano e Indol-3-carbinol
presentes en el Brócoli
IntroducciónCrucíferas (brócoli) Efectos quimiopreventivos Glucosinatos
GlucosinatosMIROSINASA
Tiocianatos
Cianuros
Nitrilos
Isotiocianatos (ITCs)
Glucobrasicina
Indol-3-carbinol (13 C)
Glucorafanina
Sulforafano (SF)
Sulforafano y Cáncer
1) Enzimas que metabolizan carcinógenos
– Enzimas del citocromo P450- Isoformas CYP humanas
actúan como sustratos para los diferentes agentes
químicos carcinógenos ( PAHs, N-nitrosodimetil amina,
nitrosaminas, tetracloruro de carbono)
2) Enzimas de desintoxicación que
catalizan reacciones que conducen
a la completa citoprotección contra
los electrófilos y ROS
SULFORAFANO Y CANCER
NADPH: quinina oxidorreductasa1 (NQO1), glutation S- transferasa
(GST), gluconosil- transferasa (UGT) y la glutation reductasa
Expresión genéticaProteína Kelch asociada a ECH: Keap1
Factor nuclear 2: Nrf2 (vida media corta)
Elemento de respuesta antioxidante: ARE
En ausencia de SF, el Nrf2 (tiene una vida media corta)
Keap1 lo secuestra en el citoplasma sujeto a
degradación proteosomal o medianate ubiquinización,
haciendo al Keap1 más estable.
Expresión genética
Nrf2 sufre traslocación nuclear y se une a ARE activando
la transcripción de los genes de la fase 2.
El dominio Neh2 es el sitio de unión a Keap1.Y el dominio
DGR provee el sitio de unión a Nrf2.
Expresión genética
Muchos genes que codifican la desintoxicación y las proteínas antioxidantes son regulados por el factor nuclear eritroide 2 p45 relacionado con el factor 2 (Nrf2).
Expresión genética
Las semillas de brócoli (dieta o extracto acuoso) puede afectar a la inducción de genes antioxidantes y desintoxicación in vivo.
Glucosinolatos en semillas de
brócoli: semillas trituradas
brócoli resultó en la inducción
tanto de NQO1 y enzima GST
en el estómago, el intestino
delgado y el hígado, pero no se
observó aumento en el
intestino grueso.
Expresión genética
Examinaron los niveles de proteínas NQO1 por Western blotting para
ver si hay un aumento de la actividad oxidorreductasa en estómago,
intestino delgado e hígado, reflejó un aumento en proteína
Expresión genética
Estómago Hígado
Extractos de semillas de brócoli estimulan respuesta
antioxidante impulsada por la expresión de genes
Expresión genética
El tratamiento de células
con una dosis de semilla
de brócoli produjo un
aumento de la actividad
de la luciferasa frente al
control
La transcripción factor Nrf2 es esencial para la inducción del
NAD (P) H: NQO1, GST y GCLM por las semillas del brócoli e
isotiocianatos. Los ITC (glucofarafina) se ha demostrado que
aumentan actividad de la enzima NQO1 en el hígado.
Expresión genética
Ratones en los que se ha
interrumpido el gen Nrf2(Nrf2-/-)
tienen niveles inferiores de
proteínas NQO1 y GST en el
hígado y el intestino delgado.
Sulforafano y Desórdenes oculares
Expresión dañada de tiorredoxina (Trx), tiorredoxina
reductasa (TrxR) y Nrf2 están implicados en enfermedades de
la degeneración retinal.
Administración de SF a un ratón con Retinitis Pigmentaria
aumentó la regulación los niveles retinales del Trx, TrxR
y Nrf2 y actuó como fotoprotector celular.
Sulforafano y Desórdenes oculares
SF actúa como protector de los pigmentos epiteliales de las
células retinales contra el daño prooxidativo e daños en la
visión causados con la degeneración macular.
Inducción de respuesta de la fase 2 por el SF: contenido
en GSH y NADPQ1
Indol 3 carbinol (I3C)Introducción
Inducen detención celular de estrógenos relacionados con
el cáncer de mama MCF7
Telómeros: repeticiones
(TTAGGG)n cápsulas
protectoras finales de los
cromosomas de las
eucariotas.
Acortamiento porque la
ADN polimerasa no puede
replicar los extremos de
ADN envejecimiento
Indol 3 carbinol (I3C)
Telomerasa: complejo que
contiene la transcriptasa inversa (RT) contrarrestra esta
pérdida de telómeros: inactivas en condiciones normales.
Indol 3 carbinol (I3C)Aumento en la actividad de telomerasa relacionada a cáncer: asociada
con el tamaño, agresividad e inestabilidad genómica.
Telomerasas:
– una subunidad de ARN (hTR)
molde para la elongación de
los telómeros
– una subunidad catalítica
(hTERT) proporciona actividad
RT( transcriptasa inversa).
Indol 3 carbinol (I3C)El promotor del gen hTERT tiene muchos factores de unión
de transcripción: receptores estrógenos α (EEI), SP1, Myc,
Ets, HIF1: dianas moleculares
El factor de transcripción Sp1
en unión con el elemento de
respuesta de estrógenos (ERE)
Sp1-ERE son importantes para
la expresión del hTERT.
El 13-C puede interrumpir la
actividad de la telomerasa
por la regulación del hTERT
interrumpe la interacciones
ERα-Sp1: detención del
ciclo celular MCF7.
Indol 3 carbinol (I3C)
13-C disminuyó la
regulación de hTERT sin
alterar la expresión hTR
Alteración en los niveles
transcripcionales de Erα
Indol 3 carbinol (I3C)
Indol 3 carbinol (I3C)
MCF7 fueron tratados con varios antiproliferativos indol y no
indol y se analizan los niveles transcripcionales de hTERT y
hTR.
Tamoxifeno es un modulador selectivo que se une a Erα tiene
un efecto antagonista estrógeno en el tejido mamario.
Fulvestrant es un anatagonista Erα, incrementa la degradación
de Erα.
Ambos inducen a G1 la detención celular de MCF7 de células
cancerígenas de mama cultivadas.
Indol 3 carbinol (I3C)
DIM: producto de condensación dimérico del 13C
La regulación de 13C sobre la expresión hTERT no es
una consecuencia de G1 ( detención del ciclo cecular)
Diana en la ruta específica del indol.
Indol 3 carbinol (I3C)
Conclusiones
El rendimiento de las ITC varía sustancialmente y puede ser influenciada significativamente por la presencia de una proteína presente en crucíferas determinadas .
No está clara la dosis de producto fitoquímico pertintente in vivo.
El I3C es el derivado más potente desarrollado hasta la fecha. Es estable en células de cáncer de mama e inhibe la expresión hTERT en MCF7.