KolorektalkarzinomWerner Scheithauer

Häufigste Karzinomerkrankung:n = 436.000 (13.6%),

Zweithäufigste Krebstodesursache:n = 212.000 (12.2%)

Epidemiologie des Kolorektalkarzinomsin Europa

* Ferlay J et al., Eur J Cancer 46:765-81, 2010

20-25% sind primär metastasiert & 20-25% erleiden ein Lokal- und/oder Fernmetastasenrezidiv

KolorektalkarzinomÄtiologie

EXOGENE RISIKOFAKTOREN Lebensalter > 50 Jahre Ernährungsgewohnheiten (rotes Fleisch , Fett, Gemüse, Ballast) Adipositas (CRC-Risiko bei BMI 30-35: x1.47, bei BMI >35: x1.84) Bewegungsmangel Rauchen (2-3-fach erhöhtes Risiko) Hoher Alkoholkonsum

ENDOGENE/ERWORBENE RISIKOFAKTOREN Adenome Chronisch entzündliche Darmerkrankungen* Z.n.Dickdarmkarzinom Mammakarzinom & gynäkologische Tumorerkrankungen Familienanamnese (2,3-faches Risiko bei Verwandten I Grades) Genetische Prädisposition

*Pancolitis >8 Jahre, linksseitige Colitis >15 Jahre & M.Crohn mit Kolonbefall

KolorektalkarzinomGenetische Prädisposition - Hereditäre kolorektale Karzinome

HNPCC (Lynch-Syndrom) 2-5%1-10 Polypen Endometrium-, Ovarial-, Urothel-, Magen-, Gallenwegs & Dünndarmkarzinome 80% Risiko <50.Lj (meist rechtsseitiges Kolon)Mutationen in den Mismatch Repair (MMR) Genen MSH2 (60%), MLH1 (30%), PMS1,2, MSH6 u.a.

Familiäres Kolorektalkarzinom X Syndrom 1%Risikokonstellation entsprechend den Amsterdam-Kriterien jedoch ohne MMR Gendefekt

Familiäre Adenomatöse Polyposis (FAP) 1%>100 Polypen Dünndarm- & Magen-Adenome/Karzinome, Schilddrüsenkarzinome100% Risiko, <40. Lj. (meist linksseitiges Kolon)Keimbahnmutationen im APC Gen, wird autosomal dominant vererbt

Attenuierte Familiäre Adenomatöse Polyposis 1%Keimbahnmutationen im 5‘ Ende des APC Gens & komplettem Funktionsverlust

MYTH-assoziierte Polyposis (MAP) <0.5 >100 Polypen ab Mitte 50Keimbahnmutationen im Myth Gen, wird autosomal rezessiv mit hoher Penetranz vererbt

Amsterdam II-Kriterien:

1) Mindestens 3 Familienangehörige mit HNPCC-assoziiertem Karzinom (Kolon/ Rektum, Endometrium, Dünndarm, Nierenbecken/Ureter)

2) Einer davon Verwandter ersten Grades

3) Erkrankungen in mindestens 2 aufeinanderfolgenden Generationen

4) Mindestens ein Patient mit der Diagnose vor dem 50. Lebensjahr

5) Ausschluss einer FAP (familiäre adenomatöse Polyposis)

KolorektalkarzinomMöglichkeiten der Primärprävention

Lebensalter >50 Jahre Ernährungsgewohnheiten Lebensgewohnheiten

Spezielle Risikogruppen: Positive Familienanamnese Chronisch-entzündliche

Darmerkrankungen Vorangegangenes

Dickdarm-Adenom oder Karzinom

Erbliche Polyposis-Syndrome

Zeitgerechter Beginn mit Vorsorgeuntersuchungen

Ballaststoffreiche, fleisch- und fettarme Ernährung

Körperliche Bewegung, Vermeidung von Übergewicht, Verzicht auf Tabak- und extensiven Alkoholkonsum

Frühere und intensivere Vorsorgeuntersuchungen bei spezieller Risikokonstellation

Risikofaktor Konsequenz

KolorektalkarzinomChemoprävention

Antikarzinogener Mechanismus des Aspirin/NSAIDs

Reduktion der ArachidonsäureproduktePrävention genetischer Defekte durch freie RadikaleHemmung der metabolischen Karzinogenaktivierung Hemmung der ZellproliferationInduktion der ApoptoseImmunstimulationAntiangiogenetische Effekte

Ann. Internal Med 2007 Mar 6;146(5):135

Kontrollierte Studien: HR = 0.82Fall-kontrollierte Studien: HR = 0.87 Kohortenstudien: HR = 0.72

Kolorektales Adenom-Risiko:

Kohortenstudien: HR = 0.78

Kolorektales Karzinom-Risiko

The use of aspirin for primary prevention of colorectal cancer: a systematic reviewprepared for the U.S. Preventive Services Task Force.

ONKOPEDIA-LEITLINIEN KOLOREKTALES KARZINOM 2012:

Bei regelmäßigem Konsum von ASS mit einer Dosis von > 75 mg / Tag ist die Ratekolorektaler Adenome & Karzinome um etwa 1/3 niedriger als in Vergleichsgruppen.Dennoch sind die Studien bisher nicht ausreichend validiert für eine spezifischepositive Empfehlung zur Prävention.

Vorsorge

Häufige ErkrankungHeilung im FrühstadiumSinnvolle Vorsorgeuntersuchungen Effiziente Verfahren Compliance der Population Risko der Untersuchung gering Kosten-Nutzen-Rechnung? Infrastruktur Wer ? wie oft? ab wann?

Evidenz für sinnvolle Vorsorge

Kolorektalkarzinom

Vorsorgeuntersuchungdigitale rektale Untersuchung

Empfehlung in Deutschland/Österreich: jährlich ab dem 50./40.LJ

VORTEILE: Einfacher, nicht-invasiver Test Erwiesene Senkung der Karzinom-

mortalität um 16%, nicht aber der Inzidenz

LIMITATIONEN: Unzureichende Sensitivität: 30-90% (Polypen bluten selten) Falsch positive Testergebnisse (Fleisch, Aspirin, Hämorrhoiden) Positiver prädiktiver Vorhersagewert

für CRC: 25-38% für Adenome, Polypen: 16-31%

Kolorektalkarzinom

VorsorgeuntersuchungTest auf okkultes Blut im Stuhl

Empfehlung in Deutschland/Österreich: jährlich ab dem 50./40.LJ

VORTEILE: Hohe Treffsicherheit auch für Polypen, die noch in

derselben Sitzung abgetragen werden können. Senkung der Kolonkarzinom-Inzidenz: 76-90% !

LIMITATIONEN: Invasive Untersuchung/Akzeptanz Fehlende Infrastruktur

Komplikationsrate: <0.29lt. Leitlinien der ÖGGH zur qualitätsgesicherten Vorsorgekoloskopie 2010.

Kolorektalkarzinom

VorsorgeuntersuchungKolonoskopie

Empfehlung in Deutschland/Österreich: ab dem 55/50.LJ alle 10/5-7 Jahre

Nähere Zukunft ? Virtuelle Kolonoskopie Kolon-Kapselendoskopie Immunchemische Tests für

okkultes Blut im Stuhl Stuhltests für Genmutationen

Fernere Zukunft ? Gen- und Biomarkeranalyse,

weiter Vorsorge in Abhängigkeit vom individuellen Krankheitsrisiko

Kolorektalkarzinom

VorsorgeuntersuchungZukünftige Möglichkeiten

Ausserhalb von klinischen Studien in Deutschland/Österreich nicht empfohlen !

Lokale Symptome AllgemeinsymptomeBlut im Stuhl Ungewollte GewichtsabnahmeÄnderungen der Stuhlgewohnheiten LeistungsknickAbdominelle Schmerzen/Koliken Symptome der AnämieIleus Paraneoplastische Syndrome

Kolorektalkarzinomhäufigste Symptome

Charakteristische Frühsymptome sind inexistent…..

KolorektalkarzinomDiagnostik

Primum-Diagnostik Digitale rektale Untersuchung Kolonoskopie mit Biopsie Virtuelle Kolonoskopie (nur bei nicht-durchführbarer Koloskopie)

Weiterführende Staginguntersuchungen CT-Abdomen CT-Thorax CEA MRT des Beckens Endosonographie beim Rektumkarzinom

Ideale ergänzende intraoperative Untersuchung Intraoperative Lebersonographie

(KOLO)REKTALES TUMORSTAGINGBecken MRT

T3-Tumor T4-Tumor

(KOLO)REKTALES TUMORSTAGINGEndosonographie

PET-SCANLungenmetastasen

Primär chirurgische Therapie

Stadienabhängig adjuvante Chemotherapie

Beim Rektum: Stadienabhängig OP vs. multimodale Therapie

THERAPIE DES KOLOREKTALES KARZINOMS

Rezente Fortschritte der operativen Techniken

beim Kolorektalkarzinom

Laparoskopische Resektionstechnik Elektive chirurgische

Metastatektomie Totale mesorektale Exzision:

Reduktion der Lokalrezidive von 39% auf 9%Verbesserung der 5-Jahres-Überlebensrate von 50% auf 71%

_____________________________________________________________________

1581 potentiell kurativ operierte Rektum-karzinome zwischen 1974 und 1991 ohne jegliche(radio-) chemotherapeutische Nachbehandlung(Köckerling et al., Universität von Erlangen)

Die Qualität der operativen Eingriffes ist ein prognostisch wichtiger Faktor !

Tumor Stadium (UICC-Klassifikation)

Stadium I T1 N0 M0T2 N0 M0

Stadium IIA T3 N0 M0IIB T4a N0 M0IIC T4b N0 M0

Stadium IIIA T1-2 N1 (1-3 reg. LK+)T1 N2a (4-6 reg. LK+)

IIIB T3-4 N1T2-3 N2aT1-2 N2b (≥ 7 LK+)

IIIC T4a N2aT3-4a N2bT4b N1-2

Stadium IV Tx Nx M1a bzw. M1b (Fernmetastasen in ≥1 Organ/-en)

T1 T2 T3 T4

Wie kann dieLangzeitprognose des

Kolorektalkarzinoms verbessert werden ?

Postoperative Nachsorge zur Früherkennung von Rezidiven Adjuvante Therapie bei fortgeschrittenen Tumorstadien

1.-3. Jahr danach -5. Jahr

Anamnese & Untersuchung

3 Monate 6 Monate

CEA 3 Monate 6 Monate

CT Abdomen 6 Monate 12 Monate

Koloskopie 1. + 3. Jahr alle 3-5 Jahre

Postoperative Nachsorge:Österr. Empfehlungen

Beim Rektumkarzinom: Rektoskopie alle 6 mos für 3 Jahre, dann alle 12 mos bis 5.Jahr

1.-2. Jahr danach -5. Jahr

Anamnese & Untersuchung

6 Monate 1 Jahr

CEA 6 Monate 1 Jahr

Sonographie Abdomen 6 Monate 12 Monate

Koloskopie 1.Jahr 3.Jahr

Postoperative Nachsorge:Deutsche Empfehlungen

Risiko durch häufige CTs 1 Transatlantikflug = 0.02mSv 1 C/P-Röntgen = 0.02mSv Hintergrundstrahlung = 3.0mSv 1 CT = 10mSv > 400 C/P-Röntgen oder 33

Monate Hintergrundstrahlung Krebsrisiko in 1/1000 bereits nach 1 CT oder 1/500 wenn CT < 20Jahren

keine Therapie

Mon

othe

rapi

e

Kombi-Therapie

Studie Therapie 3-Jahres DFSMoertel Observation 52%IMPACT Observation 44%IMPACT 5FU/LV 62%Punt 5FU/LV 65%Fields 5FU/LV 67%André 5FU/LV 61%MOSAIC 5FU/LV 65%X-ACT Capecitabine 64%MOSAIC NSABP C-07XELOXA

FOLFOX4FLOXXELOX

72%72%71%

Bedeutung der adjuvanten Therapie im Stadium III:

T4 Tumoren Unzureichende Anzahl untersuchter Lymphknoten (<12) Undifferenzierte Tumoren (Grading 3/4) Peritumorale lymphovaskuläre Infiltration Darmobstruktion Lokalisierte Perforation

National Comprehensive Cancer Network (NCCN) & ESMO guidelines

SOLLTEN KOLONKARZINOM-PATIENTEN IM STADIUM II ROUTINEMÄSSIG BEHANDELT WERDEN ?

• Aufgrund eines nur moderaten absoluten Benefits einer 5-FU/LV-Therapie (5-Jahres ÜZ: +3.6%), wird der routinemassige Einsatz nicht universell empfohlen.

• Eine adjuvante Therapie sollte jedoch im Falle von Rezidiv-Hochrisikofaktoren erwogen werden:

Überlebensvorteil durch Oxaliplatinregiminaim Stadium II ? Subgruppenanalysen der US & EU-Studie

NSABP C-o7* AdjuvantFU/LV

Adjuvant FLOX Absoluter Benefit

HR (P-Wert)

Stage III (n=1.714) 73.8% 76.5% 2.7% 0.85 (P=0.052)

Stage II (n=695) 89.6% 89.7% 0.1% 1.04 (P=0.85)

MOSAIC** AdjuvantFU/LV

AdjuvantFOLFOX

Absoluter Benefit

HR (P-Wert)

Stage III (n=1.347) 68.7% 72.9% 4.2% 0.80 (P=0.023)

Stage II (n=899) 86.9% 86.8% 0.1% 1.00 (P=0.986)

high risk (n=569) 83.3% 85.0% 1.7% 0.91 (P=0.648)

low risk (n=330) 93.0% 90.2% -2.8% 1.36 (P=0.399)

Trial HR in pts <70 yrs

HR in pts ≥ 70 yrs

NSABP C-07 0.80 (P=0.013) 1.18 (P=0.30)

MOSAIC 0.80 (P=0.020) 1.10 (P=0.66)

Subgruppen-Analyse gemäss Lebensalter:

Mortalität nach 5 Jahren(Cox regression)

Patientenzahl HR (95% CI) P-Wert

Stage III 18.185 0.64 (0.60-0.67) <0.001

Stage II & low risk 6.234 1.02 (0.84-1.25) 0.80

Stage II & high risk 18.613 1.03 (0.94-1.13) 0.47

O’Connor ES et al, J Clin Oncol 2011;

Restriktive Indikationsstellung für eine adjuvante -insbesondersauf Oxaliplatin basierende- Chemotherapie bei älteren Patienten……

Chemotherapie plus Biologika(Bevacizumab & Cetuximab)

Optimierung der Therapiedauer

Integration molekularer Marker(Mikrosatelliten-Instabilität)

Trial No. of patients Treatment arms

British SCOT 8.500 XELOX 3 vs 6 mos

Italian TOSCA 4.100 FOLFOX 3 vs 6 mos

French GERCOR 2.000 FOLFOX 3 vs 6 mos

Greek HORG CT0912 2.000 XELOX or FOLFOX

Stadium

II vs III

Primum

Prox/dist

Grading

G3/G1-2

Gender

Fem/male

5-yrs DFS

MSI/MMS

5-yrs OS

MSI/MMS

Adj.Therapie

Sargent (n=1027)

20% vs 11% n.s. 30% vs 13% n.s. 80% vs 56% 85% vs 66% Negativer Effekt

CALGB (n=1852)

21% vs 14% 81% vs 53% 39% vs 16% 22% vs 15% 76% vs 67% 81% vs 78% Kein Benefit

Sincrope(n=2141)

21% vs 13% 27% vs 6% 30% vs 11% 18% vs 14% 78% vs 67% 78% vs 67% Benefit imStadium III (Lynch Sy)

QUASAR (n=1913)

12% vs 6% 26% vs 3% 29% vs 10% 16% vs 9% 89% vs 74% 89% vs 74% FU/LVBenefit

Sargent DJ et al. J Clin Oncol 2010;28:3219-26

Sincrope FA et al. J Natl Cancer Inst 2011;103:863-75

Bertagnolli MM et al. J Clin Oncol 2011;29:3153-62

Hutchins G et al., J Clin Oncol 2011;29:1261-70

Stadium III

Adjuvante Chemotherapie

Oxaliplatin-based (XELOX/FOLFOX)

Capecitabine(5-FU/LV)

Adjuvante Chemotherapie

Capecitabine(5-FU/LV)

± Oxali

ReineNachsorge

Stadium II

Hochrisiko-faktoren wie

T4, G3, V/L+, Rx, <12 LK, Perforation

MSI Status ?!

Additive Gabe von Biologika nicht indiziert !

KeineHochrisikofaktoren

Patienten <70 Jahre, potentiell kurative OP & guter AZ

Adjuvante Therapie des CC: State of the Art

Stadium III

Adjuvante Chemotherapie

Oxaliplatin-based (XELOX)

Capecitabine(5-FU/LV)

Adjuvante Chemotherapie

Capecitabine(5-FU/LV)

± Oxali

ReineNachsorge

Stadium II

Hochrisiko-faktoren wie

T4, G3, V/L+, Rx, <12 LK, Perforation

Patienten ≥70 Jahre, potentiell kurative OP & guter AZ

MSI Status ?!

Additive Gabe von Biologika nicht indiziert !

Bewertung von:Co-MorbiditätenSozialem & psychologischen HintergrundIndividueller PräferenzZu erwartende Toleranz einer Zytostase

KeineHochrisikofaktoren

Adjuvante Therapie des CC: State of the Art

Perioperative (Radio-)Chemotherapie des Rektumkarzinoms

Therapiealgorythmus beim lokalisierten N.recti

Palliative & neoadjuvante Therapie des CRC

1980 1985 1990 1995 2000 2005

Therapiekonzepte:

Palliative Chemotherapie

Neoadjuvante Chemotherapie

IrinotecanOxaliplatin

Cetuximab, PanitumumabBevacizumab

Cape/UFT+LV5-FU

AfliberceptRegorafenib

Tumorbiologie-bezogene Faktoren

Lokalisationo selektive Leber- bzw. Lungenmetastasierungo multiple SBB

Wachstumsdynamiko aggressivo indolent

Tumor-bedingte Symptomeo asymptomatischo symptomatischo Tumorkomplikationen imminent

Patienten-bezogene Faktoren

Biologisches Alter Co-Morbiditäten Physisch und psychologisch für intensivere Therapie geeignet Potenzieller Kandidat für eine sekundäre Leber-/Lungenresektion

Wirksamkeit und Verträglichkeitsprofil der Chemotherapie

Potenzial zu einer maximalen Grössenreduktion Potenzial das PFS bzw. Gesamtüberleben zu verbessern Toxiziätsprofil Prädiktive Biomarker

Verfügbarkeit und Kosten der Substanzen

Verfügbarkeit Finanzierbarkeit Kostenökonomische Gründe

Selektionskriterien bei der Wahl der Erstlinientherapie des mCRC

Szenario Klinische Präsentation Therapieziel0 Potenziell R0-resektable Leber- und/oder Lungenmetastasen Heilung, Rezidivrate

vermindern1 Selektive Leber- und /oder Lungenmetastasierung und

potenzielle Resektabilität nach Induktions-Chemotherapie Patient physisch für sekundäre Metastasenresektion geeignet

(biologisches Alter, kardiovaskuläre Situation)

Maximale Tumor-Verkleinerung

2 Krankheitsdissemination und

rasche Progression und/oder Tumor-bedingte Symptome/Risiko einer Verschlechterung keine Comorbiditäten, die eine intensivere Behandlung

zulassen

Klinisch relevantesDownsizing, asap

Zumindest Abwendungeiner PD

3 Krankheitsdissemination und

keine sekundäre Resektions-Option asymptomatisch, ohne rapidem Verschlechterungsrisiko, bzw. Relevante Comorbiditäten, die OP bzw. intensivere Therapie

ausschliessen

Abwendung einer PD Tumorverkleinerung

sekundär gute Verträglichkeit

relevant

Therapieszenarien und Ziele beim mCRC

Schmoll HJ et al, Ann Oncol 2012;23:2479–2516

Szenario 3: Patient bedarf keiner agressiven Therapie & keine prognost. Risikofaktoren (Ziel = OS, PD-Abwendung, Lebensqualität)

ESMO 2012 Empfehlungen für die Erstlinientherapie des mCRC

AVEX TRIALmCRC >70 yrs (n=280)

Cape + Bev Cape

Remissionsrate 19.3% 10,0%PD-Abwendung 74.3% 57.9%Medianes PFS 9.1 mos 5.1 mosMedianes OS 20.7 mos 16.8 mosSAEs 30.6% 32.4%

Saunders et al., ASCO 2013 (abstr. 3521)

Szenario Klinische Präsentation Therapieziel0 Potenziell R0-resektable Leber- und/oder Lungenmetastasen Heilung, Rezidivrate

vermindern1 Selektive Leber- und /oder Lungenmetastasierung und

potenzielle Resektabilität nach Induktions-Chemotherapie ± lokalisierte, anderer Metastasierung Patient physisch für sekundäre Metastasenresektion geeignet

(biologisches Alter, kardiovaskuläre Situation)

Maximale Tumor-Verkleinerung

2 Krankheitsdissemination und

rasche Progression und/oder Tumor-bedingte Symptome/Risiko einer Verschlechterung keine Comorbiditäten, die eine intensivere Behandlung

zulassen

Klinisch relevantesDownsizing, asap

Zumindest Abwendungeiner PD

3 Krankheitsdissemination und

keine sekundäre Resektions-Option asymptomatisch, ohne rapidem Verschlechterungsrisiko, bzw. relevante Comorbiditäten (sekundäre OP bzw. intensivere

Systemtherapie ausgeschlossen)

Abwendung einer PD Tumorverkleinerung

sekundär gute Verträglichkeit

relevant

Therapieszenarien und Ziele beim mCRC

Tumorzellwachstum

AngiogeneseÜberleben der Zelle

Metastasierung

Rezeptor AktivierungTumor

Tumor

Blutgefäß

Blutgefäß

EGF

Wirkungsmechanismus der Anti-Epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptor-(EGFR) Therapie:

EGFR Antikörper:Ergebnisse der Erstlinientherapiestudien

beim mCRC, KRAS WildtypCetuximab Panitumumab

CRYSTAL1 OPUS2 COIN3 NORDIC4 PRIME5

Chemotherapie FOLFIRI FOLFOX XELOX/FOLFOX FLOX FOLFOX

n 666 179 729 303 656

ORR (%)P-Wert

57 vs 400.0001

57 vs 43 0.0027

64 vs 570.049

46 vs 47n.s.

57 vs 480.02

PFS, MonateHRP-Wert

9.9 vs 8.40.70

0.0012

8.3 vs 7.20.57

0.0064

8.6 vs 8.60.96 0.60

7.9 vs 8.71.07 0.66

10 vs 8.60.800.01

OS, MonateHR P-Wert

23.5 vs 20.00.796

0.0093

22.8 vs 18.50.86

0.385

17.0 vs 17.91.040.67

20.1 vs 22.01.140.07

23.8 vs 19.40.83 0.03

1.Van Cutsem E et al, J Clin Oncol 29:2011-9, 20112.Bokemeyer C et al, Ann Oncol 22:1535-46, 2011

3. Maughan TS et al, Lancet 377:2103-14, 2011 4.Tweit KM et al, ESMO 2010

5. Douillard J et al, Proc ASCO 2013 (abstr.3620)

Anti-VEGF

reduziert denÜberdruck im Tumor

Verbessert die Zytostatika-Diffusion

↑ Druck im Tumorbehindert Eindringen

der Zytostatika

Wirkungsmechanismus der Anti-VEGF Therapie:

Unterbinden der Neoangiogenese & Reparatur der Gefässe

Bevacizumab - 9 Phase III Studien in der ErstlinientherapieProgressionsfreies Überleben

AVF2107g

Pectasides et al.

NO16966

MACRO

AGITG MAX

PACCE (KRAS wt)

CAIRO-2 (KRAS wt)

+4,4 Monate

Non-inferiority

+2,5 Monate

+2,8 Monate

Non-inferiority

10 Monate

Horizon III

AVF2107g (KRAS wt) +6,1 Monate

KR

AS

wt

Yalcin et al.

Non-inferiority

MACRO (KRAS wt)

AVF2107g, Hurwitz et al. NEJM 04; NO16966, Saltz et al. JCO 08; AGITG MAX, Tebbutt et al. ECCO-ESMO 09; PACCE, Hecht et al. JCO 09; CAIRO-2, Tol et al. JCO 09;Pectasides et al, Pectasides et al. ASCO 2010; MACRO, Tabernero et al. ASCO 2010; Horizon III, Schmoll et al., ESMO 2010; Yalcin et al., Yalcin et al., ASCO 2011MACRO KRASwt – Diaz-Rubio et al. ESMO 2011

Non-inferiority

ESMO 2012 Empfehlungen für die Zweitlinientherapie des mCRC

KITPDGFR

RET1. Wilhelm SM et al. Int J Cancer 2011.2. Mross K et al. Clin Cancer Research 2012.3. Strumberg D et al. Expert Opin Invest Drugs 2012.

PDGFR-βFGFR

VEGFR1-3TIE2

Regorafenib

Inhibition of neoangiogenesis

Inhibition of neoangiogenesis

Inhibition of tumor microenvironment

signaling

Inhibition of tumor microenvironment

signalingInhibition of proliferation Inhibition of proliferation

Salvagetherapie beim mCRC -Regorafenib, ein oraler Multikinaseinhibitor der mit multiplen

“tumor pathways” interferiert

CORRECT Studie - Therapieansprechen

Best response, % RegorafenibN=505

PlaceboN=255

Complete response 0 0

PR 1.0 0.4

SD 42.8 14.5

Progressive disease 49.5 80.0

DCR 41.0 14.9

OS11 months

1991: Diagnose mCRC

4 Monate5-FU/LV

2 MonateTherapiepause

3 MonatePräterminale Phase

2 Monatekont. FU/LV

Progression

OS30 months

2013: Diagnose mCRC

5 MonateErstlinientherapie

3 MonateReinduktion

3 MonateSalvage-Therapie

3 Monate“drug holidays”

6 MonateErhaltungsther.

4 MonateZweitlinientherapie

3 MonateDrittlinie

3 MonatePräterminale Phase

1980 1985 1990 1995 2000 2005

Therapiekonzepte:

Palliative Chemotherapie

Neoadjuvante Chemotherapie

IrinotecanOxaliplatin

Cetuximab, PanitumumabBevacizumab

Cape/UFT+LV5-FU

AfliberceptRegorafenib

Palliative & neoadjuvante Therapie des CRC

Multidisciplinary approach

Improved imaging techniques

State-of-the-art surgical units

Surgery

Radiology

Radio-oncology

Oncology

Interventionalradiology

PATIENT

Obligate Vorstellung des Patienten im interdisziplinären Tumorboard

ESMO 2012 Empfehlungen für mCRCPatienten mit selektiver Lebermetastasierung

Neoadjuvante Therapie bei selektiver, primär nicht-resektabler mCRC Lebermetastasierung

Chinese Trial Pat.Zahl Therapie RR R0-Resektionen Med.PFSYe LC et al. 70 FOLFIRI/FOLFOX 29.4% 21% 5.8 mos

68 Idem + Cetuximab 57.1% 30.9% 10.2 mos

OLIVIA Trial Pat.Zahl Therapie RR R0-Resektionen Med.PFSGrünberger 39 FOLFOX + Bev 61.5% 23.1% 11.6 mos

41 FOLFOXIRI + Bev 80.5% 48.8% 21.0 mos

Ye LC et al. J Clin Oncol 31:1931-8, 2013; Grünberger T et al. Proc WCGIC 2013 (abstr.25)