ASMA

2010

"Asma bronquial es un trastorno inflamatorio crónico de las vías aérea .La inflamación crónica produce una condición de hiper-respuesta de las vías aéreas que lleva a episodios recurrentes de broncoespasmo (sibilancias, falta de aire, opresión torácica y tos, preferentemente de noche y al despertar). Estos episodios se asocian con una obstrucción del flujo aéreo que es generalmente reversible espontáneamente o con el tratamiento, pero que puede evolucionar a irreversible cuando es crónico en relación con una remodelación de las vías aéreas."

Colombia, la prevalencia total del asma es del

18,8%

1 a 4 años, prevalencia sube al 29%

Bucaramanga 28,8

Medellín 25,1%

.

80% de los pacientes con asma bronquial debutan ante de los 6 años de edad.

Diagnóstico PrecozLactantes < 2 añosPreescolares 2-5 años

aumento en la prevalencia se ha asociado a varios factores que actuarían en las primeras etapas de la vida, incluso en la vida intrauterina:Desnutrición de la madre y el feto.

Hábito tabáquico de la madre.

Ausencia de lactancia materna.

Infecciones respiratorias frecuentes, tanto virales como bacteriales.

Aumento de incidencia de enfermedades alérgicas.

Factores que identifican niños de alto riesgo para asma:

historia familiar de asma en primero o segundo grado

tener marcadores genéticos para asma

Origen etnico (hispanos , raza negra)

sexo

madre fumadora

Factores causales (inductores)

Alergenos

Ácaros del polvo

Caspa de animales

Moho, hongos

Sensibilizadores ocupacionales

Aspirina y otros AINES

Pólenes

Factores contribuyentes

Polución del aire

Fumado activo y pasivo

Dieta

Status socioeconómico

ETIOLOGIALos individuos susceptibles

genéticamente y que están expuestos tempranamente en la vida a un medio ambiente específico

desarrollaran un tipo de inflamación de la vía aérea que resulta en asma.

Genética y asma Varios genes al interactuar con el

medio ambiente, dan lugar a las diferentes expresiones de asma en diferentes edades

Se han asociado mas de 22 lucus , a 15 cromosomas autosomicos

5q, 6p,11 q, 12q, Y 13q, 1, 2q, 3, 14,9, 16, Y 17q

Genes proalergicos y proinflamatorios (cromosoma 5)

FISIOPATOLOGIA ASMA

ORIGENES Y EVOLUCION

clásica reacción de hipersensibilidad de tipo I de Gell y Coombsmediada por IgE con liberación de

mediadores celularesinflamación y remodelación de la vía

aérea son dos característicasCompleja interacción entre células

inflamatorias y células residentes de la vía aérea

Fisiopatología

.

Eosinófilos

Mastocitos

Alergenos

Linfocitos Th2

VISION ACTUAL

Neutrofilos

Macrófago/células dendríticas

Vasodilatación

Fuga de plasma, Edema

HipersecreciónDe moco

Tapón de moco

Broncoconstricción

reflejocolinergico

Daño epitelial

Activación nervio sensitivo

Activación neural

Mastocitos: histamina, cisteinil-leucotrienos y prostaglandina D2

expresan en su superficie, el receptor que fija la porción Fc del anticuerpo IgE (FceRI) y por lo tanto pueden activarse tras la unión del antígeno a la IgE

Eosinófilos:

(directa o indirectamente) de causar broncoespasmo, hiperreactividad de la vía aérea y la hipersecreción de mucus

4 a 24 horas posterior a la exposición de alergénos en aerosol y coincide con el Desarrollo de la fase tardía de la respuesta asmática

proteína básica mayor, la proteína catiónica del eosinófilo, y peroxidasa pueden inducir hiperrespuesta de la vía aérea

quimocinas. inducen a los eosinófilos a realizar diferentes funciones como quimotaxis, migración transendotelial e inducción de la liberación de radicales de oxígeno

Linfocitos T:

liberan citoquinas, como IL-4, IL-5, IL-9, IL-13, estimulan los linfocitos B para que produzcan IgE específica

Células dendríticas:

superficie de la vía aérea “capturan” los antígenos y migran a ganglios linfáticos a presentarlos al linfocito T virgen (Th0)estimulan la producción de células Th2.

período de vida (<2 días)

Las células T CD4 son los receptores principales

Secretan IL-12, prostaglandina E2, e IL-10

Macrófagos: activados por alérgenos a través receptores de

baja afinidad para IgE

liberan mediadores inflamatorios y citoquinas amplifican la respuesta inflamatoria

Neutrófilos:

Elastasa de los neutrofilos, la catepsina G, y la proteinasa 3

mediadores importantes de las células epiteliales y de la degranulación submucosa

hipersecreción y posiblemente aumentando permeabilidad broncovascular

Citoquinas:

respuesta inflamatoria y determinan su severidad

Glicoproteínas

interleuquinas (IL), los interferones y los factores de crecimiento

regulan la síntesis de la IgE

median el reclutamiento y activación de eosinófilos

(IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-9, IL-10, IL-13)

TNF , GM-CSF

Histamina: mastocitos contribuye a la broncoconstricción y respuesta inflamatoria

Óxido nítrico: potente vasodilatador que se asocia con la inflamación presente en asma

Prostaglandina D2: broncoconstrictor

derivado de los mastocitos reclutamiento de células Th2 a la vía aérea

BRADIQUININAS: vasodilatación, aumento de la

permeabilidad capilar

iniciación de la respuesta de la fase tardía del ataque asmático

producción de tos

PAF (factor de agregación plaquetaria)

quimiotáctico más potente que existen

eosinófilos y neutrófilos

Antígeno inhalado no es detenido por las vías aéreas superiores se deposita en la capa epitelial de la tráquea y de los bronquios

Elimina mediante las cilias mucosas o es fagocitado por los macrófagos alveolares que neutralizan

Ag disparan receptores de reconocimiento del sistema inmune innato semejan peajes (Toll-like receptors o TLR) ubicados sobre las epiteliales y los macrófagos

quimiocinas y reclutamiento adicional de leucocitos neutrófilos del sistema inmune innato

Se considera que el proceso asmático se inicia con un reconocimiento de antígenos

posterior sensibilización en individuos susceptibles

células presentadoras más importantes son las células dendríticas, dentro del intersticio alveolar y en el epitelio de la vía aérea

Los linfocitos reconocen el antígeno cuando éste es expuesto por las células presentadoras, a través del complejo mayor de histocompatibilidad.

linfocitos Th2 regulan la producción de:

IL4 induce en linfocitos B la producción de IgE.

IL 5 que interactúa en la atracción del eosinófilo.

IL3 que regula la producción de la Inmunoglobulina E por la célula del linfocito B. (Con ello los Th2 facilitan el proceso inflamatorio del asma).

Thl estimulan la producción de interferón gama , IL12

inhiben la respuesta alérgica

tienen un efecto antagónico de las acciones generadas por el estímulo’ Th2

4 COMPONENTES PRINCIPALES

Hiperreactividad bronquial Inflamación de vía aéreaObstrucción de vía aéreaRemodelación de la pared de las vías

respiratorias

DOS FASES DE INFLAMACIÓN

antígeno unido a la IgE (y quizás otras rodea a los receptores de alta afinidad en los mastocitos o basófilos.

ACTIVA

histamina, triptasa, quimasa, leucotrienos, factor activador

de plaquetas y citoquinas (IL-4, IL-5, TNFa

promueven la hiperrespuesta de la vía aérea,La hiperproducción de mucus

activación fibroblastos y degradación de neuropéptidos

presentación IgE facilitada del antígeno a las células T se consideran los mecanismos IMPORTANTES de la fase temprana

EXPOCISION

INFLAMACION

TEMPRANA (MIN)

TARDIA (4 HRS)

Mastositos (pared bronquial)

Aumento de IgE en la superficie de los mastocitos

alergeno

-Histamina-Leucotrienos (c4, d4 y e4)-FAP-Prostaglandinas-Factor quimiotactica de Neu y Eos.-IL4,IL5,IL6-FNT

Predominan linfocitos T los cuales secretan citocinas y atraen Linf. B y eosinofilos (24 hr)

proteasas

-Daño tisular -Desnudacion del epitelio

Produccion de IgE y fijacion al epitelio.

Muerte y desgranulacion celular

reacción tipo I (Gell-Coombs)

eosinófilo migra al pulmón y puede permanecer allí 48 horas

Libera sustancias preformadas (proteína básica mayor, proteína catiónica del eosinófilo, peroxidasa, neurotoxina y superóxido)

producen denudación epitelial, lleva a la exposición de receptores subepiteliales

Libera : PAF, que actúan como mediadores inflamatorios e inductores de contracción del músculo liso bronquial

FASE TEMPRANA

FASE TARDIA

PMBLeucotrienos

FAP

Interleukina-5

Interleukina-4

Histamina, leucotrienos, FAP

Alergeno

Producción IgE

Interleukina-4

Interleukina-5

Histamina, neuropéptidos

Neuropéptidos

T-cell receptorMHC class II molecule

Fosfolipasa A2

Ac. araquidónico

Cicloxigenasa Lipoxigenasa

LeucotrienosProstaglandinas

Control neuralsimpáticos y parasimpáticos

tono del músculo liso bronquialcantidad y calidad de las secreciones bronquialesflujo vascularpermeabilidad microvascularmigración y reclutamiento de células inflamatorias

a. colinérgicob. b. adrenérgico c. c. no colinérgico - no adrenérgico

SISTEMA COLINÉRGICO

liberación de acetilcolina

origina espasmo bronquial, edema e hipersecreción

Ml, M2 Y M3

SISTEMA ADRENÉRGICO

broncodilatación y su bloqueo origina bronconstricción

asma puede existir un defecto primario de los receptores beta

NO COLINÉRGICO - NO ADRENÉRGICO

péptido intestinal vasoactivo (VIP) y el óxido nítrico

efecto broncodilatador

LAS FIBRAS C

pared de las vías aéreas periféricas

sustancia P

potente inductor de aumento de la permeabilidad de la microcirculación y de incremento de la secreción mucosa células caliciformes

neuroquinina A : potente broncoconstrictor

ADENOSINA

nucleótido de purina

abre canales de sodio, potasio y calcio, tiene papel potencial en la broncoconstricción

exudación de plasma y aumento del flujo sanguíneo en la vía aérea bronquial

quimiotaxis de neutrófilos y basofilos

aumenta la liberación de histamina desde mastocitos

Incremento de la vascularidad, vasodilatación y fuga microvascular.

El numero y tamaño de los vasos sanguíneos esta incrementado. En especial en pacientes con enfermedad no contralada o asma fatal.

El VEGF ( factor de crecimiento vascular endotelial) tiene niveles variables en la via area de pacientes asmaticos, bajo grado de aniogenesis.

VASOS SANGUINEOS

Existe hipersecrecion bronquial. Moco luminal en casos postmorten. Tos productiva no manifestación en asma leve.

Hipersecrecion bronquial sec. a hipertrofia a hiperplasia de Glándulas submucosas y cel. Epiteliales de globet.

Reemplazo de células ciliadas por cel. De globet que contribuye a remodelación

GLANDULAS

Obstrucción de vía aérea causada por:Broncoconstricción aguda

Edema

Formación de tapones de moco

Remodelado de la vía aérea

Remodelado de la vía aérea

engrosamiento de la vía aérea, hiperreactividad bronquial y pérdida progresiva e irreversible de la función pulmonar

Incluye: - Metaplasia e hiperplasia epitelial - Fibrosis subepitelial - Hiperplasia del músculo liso - Angiogénesis - Hiperplasia de glándulas mucosas

Tomado de www.adam.com

Los anillos musculares que rodean las vías respiratorias se hacen más y más estrechos y oprimen la vía aérea hasta cerrarla

Tomado de www.adam.com

Crecimiento del músculo liso

Vía aérea restringida con tapones de moco

Estrechamiento de bronquiolos

Remodelado de la vía aérea

1.Proliferación de fibroblastos y miofibroblastos

2.Reclutamiento de fibrocitos y células madre

TGF-b, MMP epitelialesTGF-b, MMP epiteliales

FibroblastosFibroblastos

VasosVasos

Músculo lisoMúsculo liso

Reclutamiento de células

inflamatorias

Persistencia de células

inflamatorias

Permeabilidad vascular y edema

Activación de células

inflamatorias

Liberación de citoquinas y factores de crecimiento

Aumento de la hiper-

reactividad

bronquial

Reducción de la apoptosis

Reparación y remodelación de

tejidos

Activación de fibroblastos y macrófagos

Proliferación de músculo liso y

glándulas mucosas

Activación y desprendimiento de células epiteliales

Liberación de

mediador inflamatori

oSecreción de moco

y broncoconstricción

Inflamación aguda, crónica y remodelado

NIÑO SIBILANTE

FACTORES DETERMINANTES

FENOTIPOS

FENOTIPOS

Características

clínicas-funcionales

anatomopatológicas

respuesta al tratamiento y pronóstico

pueden ser diferentes

La conjunción de factores ambientales y genéticos en cada individuo es fundamental para la constitución de estos fenotipos

DETERMINANTES

FACTORES GENÉTICOS

Heterogeneidad por el efecto de la variación genética en el asma y en los fenotipos relacionados – factores ambientales

“ Muchos niños que padecen asma no tiene padres con la enfermedad y padres asmáticos tiene hijos que no sufren de

asma”

DETERMINANTES

ALERGENOS

La exposición a alérgenos en la lactancia esta relacionada con sensibilización precoz y la combinación se esta y exposición a mayores cantidades de alérgenos perennes en el hogar se asocia a persistencia del asma y mala función pulmonar en los niños

DETERMINANTES

INFECCIONES

Las infecciones virales respiratorias son el desencadenante individual más frecuente del asma en la infancia

Constituyen el único desencadenante de las sibilancias y la tos en muchos niños y pueden agravar el asma atópica

HUMO DE TABACOAumento de la agresión oxidativa y estimula

la inflamación en las vías respiratorias inferiores y superiores

El tabaquismo materno durante la gestación altera el crecimiento de los pulmones en desarrollo lo que se asocia con sibilancias

DETERMINANTES

CONTAMINANTES

FENOTIPOS DEL ASMA

Varios estudios epidemiológicos han demostrados que hay varios fenotipos de sibilantes reflejando un grupo heterogéneo de condiciones que sigue un patrón común que es el de broncoobstrucción recurrente

“Tucson Children Respiratory Study” se puso en marcha en 1980

determinar los factores de riesgo de asma en los tres primeros años de la vida

Define distintos fenotipos de sibilantes durante los primeros años de la vida

FENOTIPOS

• Sibilantes tempranos transitorios

• Sibilante no atópico

• Sibilante atópico

Pediatrics 2002;109;362-367

Sibilante temprano transitorio

No se asocia a atopia Factor de riesgo: Función pulmonar ↓

Prematurez, Cigarrillo

Enfermedad respiratoria baja Características mecánicas pulmonares

R VA, distensibilidad dinámica aumentada

< 3 años

Sibilante no atópico o persistente

Sibilante persistente de aparición temprana: preescolares y escolares

Enfermedad respiratoria baja VSRFunción pulmonar: VEF1 ↓Sibilancias < severas y < persistentes

Sibilante atópico o de inicio tardío

Sibilante persistente de aparición tardía

3 años: 50%

> severidad e hiperreactividad

Atopia

Aumento de hiperreactividad de VA

Esquema propuesto por Castro- Rodríguez y

Fernando Martínez de la cohorte de Tucson.

.

Of 11 678 children with reports of wheezing on at least two occasions, 6265 (54%) had complete data.

FENOTIPOS ACTUALES

Sibilante infrecuente/nuncaSibilante transitorio tempranoSibilante prolongado tempranoSibilante de inicio intermedioSibilante de inicio tardíoSibilante persistente

Sibilante infrecuente

Presente en el 59.3% de los niños.Existe una prevalencia del 10% a los

6 meses con una disminución de la prevalencia a partir de entonces

Sibilante Transitorio Temprano

Se encuentra en el 16.3% de la poblaciónPresenta una prevalencia de 50 – 60% a

los 18 meses y disminuye considerablemente hacia los 42 meses.

Fuerte relacion con atopia

Sibilante Prolongado Temprano

Se encuentra en aprox. El 8.9% de la población

Pico de prevalencia del 65% a los 30 meses disminuyendo a los 69 meses

Sibilante de inicio intermedio

Se encuentra en el 2.8% de los niños

Presenta una baja prevalencia a los 18 meses y un rápido crecimiento de esta a los 42 meses

Sibilante de inicio tardío

Esta presente en el 6% de la población

Se encuentra un 20% de la prevalencia a los 42 meses y se incrementa a 50% o más posteriormente

Sibilante persistente

Se encuentra en el 6.9% de los niños

Con una prevalencia del 65% a los 6 meses y aproximadamente 90% posteriormente

Prevalencia estimada de sibilancias desde el nacimiento – 81 m para cada uno de los 6 fenotipos

Asociaciones de los fenotipos