MALARIAEnfermedad infecciosa más frecuente en

términos de morbilidad y mortalidad

Causada por 4 especies de Plasmodium: P. falciparum, P. vivax, P. ovale y P. malariae.

Transmitido x picadura del mosquito hembra anopheles

También por transfusión o inoculación involuntaria de sangre

CICLO BIOLÓGICOMosquito inyecta esporozoitos, pasan a

circulación y se acumulan en hígado desarrollando a esquizontes tisulares primarios----merozoitos tisulares. (8 – 21 días asintomático)

Multiplicación asexuada esquizogonia

Merozoitos invasores de hematíes

Transformándose a trofozoitos o esquizontes sanguíneos (ciclo eritrocítico de la esquizogonia)

Termina cuando se lisa hematíe liberando al parasito e infectando nuevas células

Clasificación de Antimaláricos

Cura clínicaCura radicalProfilaxis clínicaProfilaxis causalGametocitocidas

Cura clínicaLos fármacos curan el ataque clínico de malariaEliminan las formas asexuadas del parásito

(esquizontocidas sanguíneos)Cloroquina( P. falciparum puede

desarrollar resistencia), hidroxicloroquina y amodiaquina

QuininaPirimetaminaPirimetamina/sulfadoxina y

pirimetamina/dapsonaCloroguanidaMefloquinaHalofontrinaArtemisinina y sus derivados artesunato y

arteméter.

Cura RadicalPretende suprimir tanto las formas asexuadas

sanguíneas como tisulares. En general se usa esquizontocidas

sanguíneosP. Ovale la primaquinaP. vivax la pirimetamina

Profilaxis clínicaIguales fármacos que en la cura clínica, pero antes, durante y después de un posible contacto

Profilaxis causalEsquizontocidas tisulares actúa contra las formas primarias hepáticas

Se emplean la cloroguanida y la pirimetamina.

GametocitocidasDestruyen las formas sexuadas eritrocíticas.

Se usa: primaquina, sobre todo frente a P. falciparum

cloroquina y la quinina frente a P. vivax y P. malariae.

ESQUIZONTOCIDAS SANGUINEOS

ESQUIZONTOCIDAS SANGUINEOSCloroquina y Acridina actúan de manera rápida e

intensa sobre las vesículas del parásito intraeritrocítico, donde se lleva la digestión o degradación de la hemoglobina

Mecanismo de acción Primero provocan la fusión de vesículas adyacentes y

después el secuestro de las vesículas ya fusionadas y del pigmento malárico en una gran vacuola autofágica ( 2horas)

Mefloquina y Quinina no actúan de manera tan rápida

Mecanismo de acción Forman vacuolas autofágicas y producen modificaciones

en el pigmento malárico.

Muestran especial tropismo por los lisosomasSon afines a pigmentos propios de la

degradación oxidativa de la hemoglobina, realizada por el parásito: la ferriprotoporfirina IX o hemina

Este pigmento que es tóxico porque lesiona las membranas del parásito, necesita ser transformado en otro complejo inerte merced a la unión con una proteína sintetizada por el Plasmodium y formar la hemozoína.

Misma que no se forma gracias a la presencia del fármaco

Un parásito resistente a la cloroquina responde a la quinina o a la mefloquina, esto se debe a:La mayor capacidad de estos fármacos para penetrar a través de las membranas y situarse en los sitios activos

CloroquinaEs una 4 - aminoquinolinaACTIVIDAD

Antimalárica

Antiamebiasica

Antiinflamatoria usada en artritis reumatoide

Actividad AntimaláricaSu acción se centra sobre las formas

eritrocíticas de todas las especies de Plasmodium

Controla con rapidez la sintomatología

También es gametocida del P. vivax

Limitaciones:Cepas resistentes de P. falciparumNo ataca las formas exoeritrocíticas,

particularmente importantes en caso de P. vivax y P. ovale, por lo que no previene sus recaídas, lo que obliga a añadir primaquina si se quiere hacer una cura radical.

FarmacocinéticaAbsorción VO es buena, puede aumentar

administrada con la comidaMetabolismo es alrededor del 30 % es

metabolizada en monodesetilcloroquina y bisdesetilcloroquina, que son parcialmente activas.

Distribución Se fija intensamente a los tejidos, en los que alcanza concentraciones muy superiores a las plasmáticas

Semivida es de 6-7 días, y puede encontrarse pequeños restos del fármaco en la orina durante meses y años.

Eliminación Lenta y parcialmente por vía renal

Mecanismo de AcciónTiene su acción en la fase intraeritrocitariaLa acción selectiva se debe a la capacidad

que tienen los eritrocitos de concentrar el fármaco y a la hemogobina digerida por el parásito

Se usa en la infección activa de la malaria y en profilaxis supresora

Reacciones AdversasEn su mayoría son de carácter digestivo: molestias

gástricas, náuseas, diarreaPicor, erupciones, cefaleas y estimulación central. Puede provocar pérdida de color en las uñas y las

mucosas.La retinopatía sólo se observa con dosis muy altas y

administradas durante períodos prolongados.IV Puede provocar una caída pasajera de la presión

arterial con lipotimia, náuseasLa sobredosis aguda llega a producir paro

cardiorrespiratorio.

Aplicaciones Terapeúticas Se emplea para tratar el ataque agudo de malaria

(con excepción del P. falciparum resistente a cloroquina)

Para la profilaxis clínica, una vez por semana en el mismo día, 1-2 semanas antes que la persona entre en el área de malaria, siguiendo durante su estancia y durante 6 semanas después de abandonarla

Casos graves se puede dar por vía IM o IV la sal clorhidrato por vía IM: 200-250 mg cada 6 horas durante 3 días. Por vía IV: 200 mg, infusión de 1 hora, y después 3 mg/kg cada 6 horas (máximo de 1 g en 24 horas).

Amodiaquina4 – aminoquinolinaSirve para cepas de P. falciparum resistentes a

la cloroquina.Desetilaminodiaquina (metabolito activo)Semivida muy prolongadaReacciones adversasa se le añade

agranulocitosis

POSOLOGÍA Dosis inicial de 600 mg, seguida de 400 mg a las

6, 24 y 48 horasEn niños 10 mg/kg seguidos de 5 mg/kg a los

mismos intervalos.

Primaquina8 - aminoquinolinaSe emplea para la cura radical de la malaria

producida por las formas exoeritrocíticas de P. vivax y P. ovale.

Impide las recaídas o con fines preventivos después de abandonar las regiones en las que estos parásitos son endémicos

Farmacocinética

Absorción Muy buena por vía oral con un tmáx de 1-2 horas

Se distribuye ampliamente a los tejidosMetabolismo hepático con rapidez y casi en

su totalidadSemivida 3-6 horas.

Mecanismo de AcciónInterfieren con la síntesis de poliaminas del plasmodium

Reacciones AdversasEn general son escasas

Molestias gastrointestinales,Metahemoglobinemia sin transcendencia

clínica

PosologíaPara la cura radical de P. vivax y P. ovale

o para impedir recaídas en personas provenientes de países endémicos en dichas especies, 15 mg/día durante 2 semanas en adultos y 0,3 mg/kg/día en niños

En cura radical es mejor administrarla una vez terminado el tratamiento con cloroquina u otro fármaco

MefloquinaDerivado de la 4 – quinolino - metanol

Es un fármaco eficaz frente a P. falciparum multirresistentes

Es un esquizontocida sanguíneo

Presenta gran afinidad frente a la membrana de los hematíes actua en la etapa de trofozoito

Se fija a los eritrocitos infectados por la presencia de hematina formada en el curso de la degradación de la hemoglobina generada por el plasmodio.

FarmacocinéticaAbsorción 75-80 %Tmáx de 2-12 horas.Distribución Por su gran liposolubilidad se

distribuye ampliamente en el organismo alcanzando un Vd de 16-25 l/kg, pero apenas atraviesa la BHE.

Ligadura proteíca 98 %Semivida 15-33 díasEs metabolizada parcialmente en el hígadoSe excretada por la bilis y en escasa

cantidad, por la orina.

Reacciones AdversasEn general es bien toleradaPuede producir con cierta frecuencia:

Mareo, vértigo, náuseas, vómitos, diarrea y cefalea.

Prurito, urticaria, anorexia, astenia, arritmias, insomnio, artralgias y tinnitus.

Muy rara vez se han descrito alteraciones neuropsiquiátricas y convulsiones.

HALOFANTRINAEs un derivado fenantrénico que posee actividad esquizontocida frente a cepas de Plasmodium sensibles y resistentes a la cloroquina, incluidas las de P. falciparum plurirresistentes

FARMACOCINETICASe absorbe poco y erráticamente por vía oral,

pero la absorción mejora si hay alimento.

Tanto su semivida como la de uno de sus metabolitos, la N-desbutilhalofantrina, oscila entre 80 y 115 horas.

Se distribuye por todo el organismo, presentando un Vd de 0,6 l/kg, y

se excreta principalmente por heces.

REACCIONES ADVERSASMás frecuentes son dolor abdominal, prurito,

vómitos, diarrea, cefalea y erupciones, si bien muchos de estos síntomas son propios de la misma malaria.

El prurito aparece con menor frecuencia que con cloroquina.

Puede producir retraso de la conducción auriculoventricular y de la repolarización ventricular que son concentración-dependientes. Por ello no se debe administrar a pacientes con QTc alargado o que toman fármacos que lo prolongan.

APLICACIONES TERAPEUTICASSe emplea en el tratamiento de malaria por

P. falciparum, especialmente resistente a otros antimaláricos

La dosis en el adulto es de 500 mg, en 3 dosis con intervalos de 6 horas; en niños, 8 mg/kg con la misma pauta.

Puede ser conveniente un segundo curso de tratamiento, una semana después.

También es eficaz en infecciones por P. vivax, pero no se dispone de suficiente experiencia en infecciones por P. ovale y P. malariae.

PIRIMETAMINAPertenece al grupo de las diaminopirimidinas

Mecanismo de acción Inhibe la enzima dihidrofólico-reductasa (DFR) de microorganismos e impede de este modo la síntesis de ácido tetrahidrofólico

Se la utiliza sola para profilaxis de malaria

Se prefiere combinaciones con sulfamidas para el tratamiento, evitando así las resistencias

FarmacocinéticaSe absorbe bien por vía oral aunque

lentamente.

Distribución Se acumula en riñón, hígado, pulmón y bazo, y pasa a la leche materna

Vida media 4 días

Se mantiene en concentraciones terapéuticas en sangre durante 2 semanas después de suspendida la medicación.

Se metaboliza parcialmente.

Reacciones AdversasPor su inhibición de la síntesis del

ácido fólico, puede afecar la división celular en los órganos de mayor proliferación, como es la médula ósea.

Si aparecieran anomalías hematológicas, se debe suspender la aplicación y administrar leucovorina, 3-9 mg IM o 10 mg por vía oral cada día hasta la recuperación.

Aplicaciones TerapeúticasSe emplea en el tratamiento de P. falciparum

resistente a cloroquina, en combinación con sulfadiazina y quinina

Para la prevención de malaria en regiones con alto riesgo de Plasmodium resistente a cloroquina, se usa la combinación pirimetamina con sulfadoxina.

Para la toxoplasmosis

CLOROGUANIDAEs una biguanida que también inhibe la síntesis

de ácido fólico por competir con la DFR.

En el organismo se convierte en un metabolito dihidrotriazínico, que es el compuesto activo.

Desarrolla con facilidad resistencias frente al Plasmodium, pero por su escasa toxicidad se recomienda su empleo en la profilaxis de P. falciparum resistente a cloroquina.

La dosis en el adulto es de 200 mg/día, con o sin cloroquina semanal; en niños, la dosis oscila de 25 mg/día (0-5 semanas) a 150 mg/día (6-12 años)

QUININA Y DERIVADOSLa quinina es un alcaloide que se obtiene

de la planta cincona, cultivada originariamente en Latinoamérica.

De ella se obtienen otros alcaloides, entre los que se encuentran la quinidina que es el isómero óptico de la quinina, la cinconidina y la cinconina.

La quinina como la quinidina tienen acciones antimaláricas si bien la quinina ha constituido la base de la terapéutica antimalárica durante muchísimos años.

ACTIVIDAD ANTIMALARICALa quinina posee una actividad

esencialmente esquizontocida sobre todas las especies de Plasmodium y gametocitocida sobre P. vivax y P. malariae.

En la actualidad su empleo queda superado en gran parte por la cloroquina, que es mucho menos tóxica, pero la quinina y la quinidina están indicadas particularmente en las cepas de P. falciparum resistentes a cloroquina, en combinación con pirimetamina-sulfadiazina, o bien en los casos graves de malaria que requieren la vía parenteral.

OTROS EFECTOS FARMACOLOGICOSLos efectos cardiovasculares

En el músculo esquelético aumenta la respuesta tensional a un estímulo único suministrado directamente o a través del nervio, pero al mismo tiempo aumenta el período refractario del músculo, con lo que disminuye su respuesta a un estímulo tetánico y deprime la excitabilidad de la placa motriz.

Por todo ello reduce la acción de los inhibidores de la colinesterasa, siendo ésta la base de su eficacia en el tratamiento de la miotonía congénita.

En el tracto gastrointestinal provoca irritación de la mucosa, ocasionando vómitos, náuseas y diarrea.

Estimula la secreción pancreática de insulina y provoca hipoglucemia.

En las terminaciones nerviosas periféricas produce una breve estimulación seguida de depresión, lo que es causa de su pronunciada y prolongada actividad anestésica local.

Produce también cierta acción analgésica y antitérmica de origen central.

FARMACOCINETICASe absorbe muy bien por vía oral

Se distribuye en los tejidos; atraviesa con dificultad la BHE, pero pasa bien la placentaria.

Se metaboliza en su mayor parte, principalmente en el hígado, siendo su semivida de 5 a 16 horas.

Por la orina se elimina de forma activa en pequeña cantidad, pero aumenta al acidificar la orina.

En casos de grave afectación hepática, el aclaramiento hepático disminuye y se producen modificaciones en el volumen de distribución.

REACCIONES ADVERSASLas dosis que habitualmente se utilizan como

antimaláricas suelen ocasionar un ligero o moderado cinconismo, que se caracteriza por acufenos (a partir de 5 mg/l), cefalea, reducción de la agudeza auditiva, vértigo, borrosidad de la visión, náuseas y diarrea.

Los síntomas adquieren gravedad con concentraciones superiores a 10 mg/l, pudiendo ocasionar intensos vómitos (de origen periférico y central) y profundas alteraciones de la visión y la audición.

En ocasiones aparecen reacciones alérgicas (asma, prurito, urticaria y erupciones dérmicas) y hematológicas en forma de hemólisis, púrpura trombocitopénica, agranulocitosis o hipoprotrombinemia.

También puede provocar hipoglucemia debida a la liberación de insulina y a la incapacidad del hígado para causar la gluconeogénesis.

Dosis altas pueden provocar aborto por su acción oxitócica.

Hay personas con una particular sensibilidad a la quinina, de manera que una sola dosis puede precipitar un cuadro tóxico.

APLICACIONES TERAPEUTICASJunto con pirimetamina y sulfadiazina. En

ocasiones se asocia la quinina con tetraciclinas.

Y SUS DERIVADOS

Origen y Propiedades QuímicasLa artemisinina es un producto extraído

de la planta Artemisia annua LEs un sesquiterpeno con estructura

tetracíclicaPosee derivados activos, que son:

DihidroartemisininaAtesunato Arteméter Arteéter. Los dos primeros compuestos se transforman

también en el organismo en dihidroartemisinina.

FarmacocinéticaSe absorbe de forma incompleta por vía oralBIODISPONIBILIDAD 32 %Atraviesa la BHE y la placentaria.Se metaboliza casi en su totalidad en

dihidroartemisinina activa, y otros cuatro metabolitos inactivos.

Semivida de 2-4 horas. Pero sus metabolitos prolongan este tiempo

Por vía rectal son más lentas la absorción y la eliminación.

Mecanismo de AcciónProvoca la ruptura de puentes de

peróxido, con la liberación de radicales libres.

La artemisinina interactúa con el hemo de los parásitos, y el Fe del hemo actuando como catalizador.

Los radicales libres se unen a la membrana y producen radicales de alquilo, que terminan por destruir al parásito

Actividad AntimaláricaActúan frente a todos los PlasmodiumSe usa muy especialmente frente al P.

falciparum resistente a cloroquina, mefloquina o fármacos múltiples, siendo el arteméter y la dihidroartemisinina más activos que el producto original.

Tienen también alguna actividad gametocida, pero no frente a esporozoitos.

La capacidad de matar con rapidez los parásitos puede explicar su capacidad para impedir el desarrollo de los gametocitos.

Reacciones AdversasEn conjunto, la toxicidad de todos estos

componentes es inferior a la de la cloroquina y a veces resulta difícil diferenciarla de los síntomas de la propia malaria.

A dosis altas se aprecia una prolongación del intervalo QT del electrocardiograma.

No se han observado malformaciones congénitas en los hijos de madres que tomaron los productos durante el embarazo

Llama la atención el hecho de que niños con malaria cerebral que recibieron arteméter presentaron mayor número de convulsiones y tardaron más en recuperarse del coma que otro que recibió quinina.

Aplicaciones TerapéuticasSe recomienda en las distintas formas de

malaria, especialmente:Multirresistenteslas formas graves.

En caso de monoterapia el curso debe ser de 5 dias como minimo

Se recomienda combinarla con mefloquina