Post on 06-Aug-2015
Dr. M.Sc. Byron Núñez Freile
Las infecciones por hongos han sido,hasta hace muy pocos años, una parte dela patología infecciosa a la que se le dabamuy poca importancia, debido a que ennuestro medio eran prevalentes solo lasmicosis endémicas tropicales y lascutáneas. Mas en los últimos años, debidoal uso de fármacos inmunodepresores, yal VIH-SIDA, se ha hecho más común elaparecimiento de las micosis sistémicas oinvasivas causadas por hongos multire-sistentes. Esto ha obligado, en la últimadécada, a un gran desarrollo de nuevosfármacos antifúngicos.
LOS POLIENOS.
Se han desarrollado muchos antifúngi-cos derivados de los polienos, de loscuales son los más importantes, la anfo-tericina B y la nistatina. La anfotericina B,es un derivado de la fermentación delStreptomyces nodosus y la nistatina delStreptomyces noursei.
Estructura química.
Los polienos son moléculas anfipáticas (estructuras con funciones opuestas) queposeen una región hidrofílica, compuestade anillos macrólidos, donde se halla unnúmero variable de grupos hidroxílicos; yde una región hidrofóbica donde se hallaun número variable de enlaces covalentesconjugados. Se los llama polienos por lapresencia de estos enlaces covalentes,que son de cuatro en la nistatina (tetraeno) y de siete en la anfotericina B(heptaeno).
La anfotericina B es una sustancia insolu-ble en agua por lo que se formula enuna suspensión micelar de 50mg deanfotericina y 41mg de desoxicolato.Actualmente se han desarrollado formu-laciones lipídicas como la anfotericina Bliposomal, complejo de anfotericina B consulfato de colesteril y el complejo lipídicode anfotericina B.Ver Figura 1
Mecanismo de acción
Los polienos se unen al ergosterol de lamembrana plasmática del hongo, resul-tando en la producción de poros acuososconsistentes de un anillo de ochomoléculas de anfotericina B, ligadoshidrofóbicamente a los esteroles de lamembrana. Esta configuración afecta lapermeabilidad de la membrana con la sal-ida de los componentes celulares y la
USO RACIONAL DE ANTIBIOTICOS
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Antifúngicos
COOHOH OH OH OH OH
OH
OHOH
OH
H
NH2OH
O O
O
CH3
CH3
CH3
CH3
OH OH OH
OH
OH
OH
OH
COOHOHO O
O
OH
HH
HH
HH H H
HH
H
H
CH3
CH3
CH3
NH2CH3
Figura 1. Estructura química de:A). anfotericina-B y B). Nistatina
B
A
consecuente muerte del microorganismo.
Espectro antifúngico
La anfotericina B es un fármaco fungicidaque actúa sobre la mayor parte de lascepas de Candida a excepción de C. lusi-taniae y cierta tolerancia con C. lypoliti-ca, C. guilliermondi y C. parapsilosis.También actúa frente a C. neoformans,Aspergillus, Zygomicetes, Trichosporon,M. furfur, y S. Schenckii. Tiene una exce-lente cobertura contra las micosisendémicas como H. capsulatum, B. der-matitidis, C. immitis, P. brasilensis y losagentes de la feohifomicosis.La nistatina tópica tien un espectro deacción limitado a las infecciones muco-cutáneas causadas por Candidas spp yen especial C. albicans .
Mecanismos de resistencia
A pesar del uso de los polienos por másde 35 años en el mercado, la resistenciaa estos compuestos es muy rara. Se creeque el probable mecanismo se halla enrelación a la selección natural de célulasresistentes presentes en pequeña canti-
dad en la población fúngica. El mecanis-mo sería por modificación de losesteroles a los que se fijan los polienos,creando una baja afinidad al objetivo ter-apéutico. Se han hallado cepasresistentes de C. lusitaniae, C. guillier-mondi y C. glabrata. También se handescrito hongos con resistencia naturala los polienos como: Ps boydii, los cau-santes del micetoma, la hialohifomicosis,los causantes de la cromoblastomicosis,y algunos dermatofitos.
Farmacocinética
Los polienos tienen escasa absorción porel tracto gastrointestinal, por lo que sehan desarrollado solo formulaciones par-enterales. La farmacocinética diferenciadade los cuatro derivados de anfotericina B,permite la posibilidad de modificar ladosis del antifúngico al combinarlos conestructuras lipídicas para de esta maneradisminuir la toxicidad y aumentar su vidamedia. El metabolismo y la eliminación semantienen de igual manera con las for-mulaciones lipídicas de anfotericina. VerTabla 1.
USO RACIONAL DE ANTIBIOTICOS
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POLIENOS
Anfotericina BDesoxicolato
Anfotericina BComplejo Lipídico
Anfotericina BDispersión Coloidal
Anfotericina BLiposómica
Pico SéricoVida MediaFijación ProteicaVolumen deDistribuciónMetabolismoEliminación
2mg/L (50 mg IV)24 h> 90%4 L/kg
Degradación TisularRenal 3%Biliar 15%
1,7mg/L( 5mg/kg)173 h> 90%4 L/kg
Degradación tisularRenal 3%Biliar 15%
0,6mg/L(1mg/kg)40 h> 90%4 L/kg
Degradación tisularRenal 3%Biliar 15%
15mg/L(2mg/kg)8-9 h> 90%4 L/kg
Degradación tisularRenal 3%Biliar 15%
Tabla 1. Características farmacocinéticas de los polienos.Adaptado por: Dr. Byron Núñez Freile
Efectos secundarios
Los efectos secundarios de la adminis-tración de los polienos se los puededividir en agudos y tóxico- tisulares.Los efectos agudos están ligados a laperfusión de la anfotericina y se presen-tan como:1. Respuesta inflamatoria en más de la
mitad de los pacientes, caracterizadapor fiebre, escalofríos, malestar gen-eral, cefalea, artromialgias, taquípnea.
2. Afectación cardiovascular caracteriza-da por hipotensión, hipotermia,bradicardia, arritmias ventriculares (asociadas a hipocalemia). Taquipnea einsuficiencia pulmonar aguda.
Los efectos tóxico-tisulares están rela-cionados con la toxicidad intrínseca de laanfotericina sobre ciertos tejidos de laeconomía.1. Nefrotoxicidad. Evidenciada por un
aumento de la creatinina y quepueden deberse a una toxicidadglomerular y tubular de la anfoterici-na. El aumento de los azoados por logeneral es reversible pero lento. Latoxicidad tubular se aprecia conhipopotasemia e hipomagnesemiasecundaria. Debido a esto serecomiendan como medidas preventi-vas, la perfusión de líquidos previa-mente a la administración de la anfo-tericina, a más de suplementos y vigi-lancia del Na , K , y Mg.
2. Toxicidad hematológica. Anemia nor-mocítica normocrómica, neutropeniay trombocitopenia.
3. Neurotoxicidad. Caracterizada porconfusión, delirio, depresión, sicosis,convulsiones, temblores, hemiparesia,hipoacusia, vértigo, etc.
Indicaciones Terapéuticas
La anfotericina B se recomienda en infec-ciones micóticas sistémicas como can-didiasis diseminada, criptococosismeníngea, aspergilosis diseminada, blas-tomicosis pulmonar o diseminada, coc-cidioidomicosis pulmonar y extrapul-monar, histoplasmosis pulmonar o disem-inada, paracoccidioidomicosis yesporotricosis.
La nistatina en solución oral, se la indicapara el tratamiento de la candidiasisbucofaríngea e intestinal. En la pre-sentación de óvulos, para el tratamientode la candidiasis genital.
Contraindicaciones
Se desaconseja administrar ante la evi-dencia de alergia a lo polienos o suscomponentes.
Interacciones medicamentosas
La administración concomitante deanfotericina B con aminoglucósidos,cefalotina, ciclosporina, AINES, diuréticos,pentamidina y foscarnet potencian lanefrotoxicidad del antifúngico.Anfotericina puede aumentar el efectofarmacológico de los citostáticos.Anfotericina B puede aumentar la toxici-dad de la digoxina al disminuir el potasioplasmático. Tiene un efecto sinérgicofrente a Candida y Criptococcus en aso-ciación con fluocitosina.
Dosis y vías de administración.
La administración de anfotericina B, deberealizarse con una dosis de prueba de 1mg disuelto en 20 ml de suero glucosa-
USO RACIONAL DE ANTIBIOTICOS
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do al 5% administrado durante 30 minu-tos, con un aumento paulatino de ladosis, hasta lograr la dosificación óptimaen un plazo de tres o cuatro días. Serecomienda administrar heparina paraprevenir la flebitis e hidrocortisona paraevitar la fiebre. A diferencia de la anfo-tericina B desoxicolato, las formulacioneslipídicas tienen la ventaja de ser admin-istradas a dosis de hasta cinco veces lacantidad de aquella y con menos efectosadversos tisulares. Ver Tabla 2.
LOS AZOLES
Son antifúngicos de origen sintético quederivan en su gran mayoría del grupoquímico imidazol.
Estructura química.
Los azoles, son antifúngicos de origensintético y se clasifican en imidazoles ytriazoles, de acuerdo al número respecti-vo de átomos -dos o tres- de nitrógeno
USO RACIONAL DE ANTIBIOTICOS
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POLIENOS
Antimicótico Grupo Dosis Intervalo Vía
Anfotericina BDesoxicolato
Anfotericina BComplejo Lipídico
Anfotericina BDispersión Coloidal
Anfotericina BLiposómica
Nistatina
AdultosNiñosInsuficiencia Renal
Insuficiencia hepáticaAdultosNiñosInsuficiencia Renal
Insuficiencia hepáticaAdultosNiñosInsuficiencia Renal
Insuficiencia hepáticaAdultosNiñosInsuficiencia Renal
Insuficiencia hepáticaAdultos y NiñosMujeres
q 24 h
q 24 h
q 24 h
q 24 h
q4-6 hq 24 h
0,3-1,5 mg/kg/dSimilar a los adultosSin cambios. Se recomienda estrecha vigilancia de la función renalSin cambios2,5-5 mg/kg/dSimilar a los adultosSin cambios. Se recomienda estrecha vigilancia de la función renalSin cambios1-5 mg/kg/dSimilar a los adultosSin cambios. Se recomienda estrecha vigilancia de la función renalSin cambios1-5 mg/kg/dSimilar a los adultosSin cambios. Se recomienda estrecha vigilancia de la función renalSin cambios100.000 UIÓvulos
IV
IV
IV
IV
ORIntra-vaginal
Tabla 2. Dosis, intervalos y vías de administración de los polienos.Adaptado por: Dr. Byron Núñez Freile
en el anillo azólico de cinco elementos.Los imidazoles se dividen en antifúngicosde uso sistémico ( miconazol y ketocona-zol) o tópico (bifonazol, clotrimazol,econazol, flutrimazol, sertaconazol y tio-conazol). Los principales representantesde los triazoles son el itraconazol, flu-conazol y voriconazol. Ver Figura 2.
Mecanismo de acción.
El principal objetivo del mecanismo deacción de los azoles es el ergosterol, prin-cipal componente de la membrana celularde los hongos.
Son fármacos fungistáticos, que ejercensu actividad bloqueando la síntesis delergosterol a través de la interacción conla C-14 alfa.desmetilasa, la que es unaenzima dependiente del citocromo P-450.Esta enzima se encarga de la desmeti-lación del lanosterol a ergosterol.. Ladepleción del ergosterol lleva a unaalteración de la membrana, asociada a unincremento de la permeabilidad y de lainhibición del crecimiento celular y repli-cación del hongo.
Espectro antifúngico.
Los azoles son excelentes antifúngicoscontra : C. albicans, sin embargo sonresistentes las cepas no-albicans como C.tropicalis y C. glabrata. C. krusei esresistente a fluconazol pero sensible amiconazol, ketoconazol o itraconazol.Cryptococcus neoformans es más sensi-ble a fluconazol. Voriconazol tiene exce-lente cobertura contra Aspergillus spp,Candida spp,y Fusarium spp.
Los agentes de las micosis endémicascomo Histoplasma capsulatum,Paracoccidioides brasilensis, Blastomycesdermatitides son más sensibles a itra-conazol que a fluconazol. Los dermatofi-tosis como Trichophyton, Microsporum,Epidermophyton, Pseudoallescheria boy-dii, trichosporium beigelli, Malasseziafurfur y Carvularia son sensibles a todoslos azoles tópicos o sistémicos .
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CH2
Cl
Cl
CH2
OO
ON
NN
N COCH3
CH2
Cl
Cl
CH2
OO
O
ON N
N
NNN
N N
CH
CH3
CH3
CH2
CH2
F
F
CH2
OH
NN
NN
N
N
OHMe
F
F
F
NN
N N N
Figura 2. Estructura química de:A) Ketoconazol; B) Itraconazol;C) Fluconazol y D) Voriconazol.
A
B
C
D
Mecanismo de resistencia
La resistencia a los azoles se ha incre-mentado paulatinamente en especial enpacientes portadores de patologíasinmunodepresoras como HIV o neo-plasias. Son múltiples los mecanismos deresistencia a los azoles: la disminución dela permeabilidad de la membrana,mecanismos de eflujo, disminución de lasensibilidad de la 14-alfa-desmetilasa ohiperproducción de la misma. Sonresistentes a los azoles: Aspergillus -excepto a itraconazol-, los Zygomycetos,Sporotrhix schenkii, Fusarium,Scopulariopsis, Cladosporium carrionni,Phialophora verrucosa y Fonsecaeapedrossi.
Farmacocinética
Todos los azoles de uso sistémico tienenuna buena biodisponibilidad luego de laingestión oral. Se han desarrollado for-mulaciones parenterales para fluconazol yvoriconazol. Presentan metabolizaciónhepática, y variada excreción renal, biliar
y fecal. Ver Tabla 3.
Efectos Secundarios
Los azoles producen cefalea, mareos,fotofobia, náusea y vómito entre el 5-10% de los pacientes que usan formula-ciones sistémicas; y afectación cutáneacomo prurito y rash en menos del 5%de los pacientes con uso tópico.Aumento asintomático de las amino-transferasas hepáticas entre el 2-10 % delos pacientes.
El ketoconazol puede dar impotencia, dis-minución de la líbido, ginecomastia, eirregularidade menstruales. El itraconazolpuede dar hipopotasemia, edema ohipertensión. Voriconazol provoca enaproximadamente el 30 % de lospacientes una alteración visual transitoria(percepción visual alterada) dentro de laprimera hora de la ingestión oral o par-enteral del mismo, por lo que serecomienda no conducir vehículos cuan-do se administra este antifúngico.
USO RACIONAL DE ANTIBIOTICOS
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AZOLES
Ketoconazol Itraconazol Fluconazol Voriconazol
BiodisponibilidadPico Sérico
Vida MediaFijación ProteicaVol. de Distrib.MetabolismoEliminación
75%1,7-4,5 mg/L(200mg OR)3h99 %0,36 L/kgHepáticoRenal 5%Fecal 65%
70%0,25-1mg/L(200m OR)34h99%9 L/kgHepáticoBiliar 60-70%Renal 30%
80%2 mg /L(100mg OR)30 h11%0,7 L/kgHepáticoRenal 80%Fecal 10%
> 95%4-10 mg/L(200mg OR)6 h58%4,6 L/kgHepáticaBiliar >80%Renal < 5%
Tabla 3. Características farmacocinéticas de los azoles.Adaptado por: Dr. Byron Núñez Freile
Indicaciones Terapéuticas
Los azoles poseen una amplia recomen-dación en el tratamiento de las enfer-medades micóticas, mas cada uno desus representantes tienen sus particu-lares indicaciones. 1. Candidiasis orofaríngea ,esofágica y
vulvovaginal. Se indica el fluconazol.2. Endoftalmitis candidiásica. Se
recomienda fluconazol combinadocon anfotericina B
3. Candidemia, candidiasis diseminadao hepatoesplénica. Se recomiendafluconazol de inicio o luego de anfo-tericina B.
4. Aspergillosis. Se recomiendavoriconazol.
5. Coccidioidomicosis. Terapia de induc-ción en fase aguda con anfotericinaB y continuar con fluconazol.
6. Histoplasmosis , paracoccidioidomi-cosis y esporotricosis se recomiendaitraconazol.
7. Criptococosis. Se recomienda flu-conazol.
8. Profilaxis de pacientes inmunocom-prometidos y terapia empíricaantifúngica en neutropenia febril. Serecomienda fluconazol
Contraindicaciones
Hipersensibilidad a los azoles, tanto porvía sistémica o tópica
Interacciones medicamentosas.
Debido a que el mecanismo de acción delos azoles es sobre la C-14 alfa-desmeti-lasa, que es un enzima dependiente deCitocromo P-450, esta enzima en loshumanos es encargada del metabolismohepático de muchos fármacos, con los
que se establecen las siguientes interac-ciones medicamentosas:1. Los antiácidos, omeprazol y los
inhibidores H2 disminuyen la absor-ción del ketoconazol e itraconazol.
2. La rifampicina disminuye los nivelesplasmáticos de ketoconazol, flu-conazol e itraconazol.
3. Carbamacepina y fenitoina dismin-uyen los niveles plasmáticos deitraconazol y voriconazol.
4. La hidroclorotiazida aumenta losniveles plasmáticos de fluconazol.
5. Los azoles aumentan los niveles deciclosporina, difenilhidantoina, barbi-túricos, hipoglicemiantes orales ycumarínicos.
6. Los azoles aumentan los niveles delos bloqueadores de los canales decalcio.
7. El itraconazol aumenta los niveles dedigoxina.
8. El fluconazol aumenta los nivelesplasmáticos de rifabutina y teofilina.
9. El ketoconazol produce efecto disul-firam con el alcohol.
10. Ketoconazol e itraconazol aumentanlos niveles plasmáticos de terfenadi-na y astemizol.
11. Voriconazol aumenta los niveles desirolimus y pimozida.
12. Itraconazol y voriconazol aumentanlos niveles de las estatinas.
Dosis y vías de administración.
Fluconazol y voriconazol tienen pre-sentaciones orales y parenterales.Ketoconazol e itraconazol no tienen pre-sentaciones para uso parenteral. Serecomiendan las formulaciones orales yparenterales de acuerdo a la condiciónclínica del paciente. Por la presencia deefectos secundarios importantes el
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miconazol no se expende en formula-ciones para uso sistémico, por lo que seformula solo en presentaciones tópicas.Ver Tabla 4.
AZOLES TÓPICOS
Los azoles tópicos son derivados de losimidazoles y existen muchos de ellos envariadas formulaciones para uso tópicocomo cremas, cremas vaginales, polvos,lociones, óvulos. Los más importantes deuso en nuestro mercado son:1. Bifonazol2. Clotrimazol3. Econazol
4. Flutrimazol5. Miconazol6. Oxiconazol7. Sertaconazol8. Tioconazol
Los azoles tópicos se aplican una o dosveces al día para el manejo exclusivo dedermatofitos y candidas. Se hallan indica-dos en micosis cutáneas , candidiasis oral,y candidiasis genital.
EQUINOCANDINAS
Son una variante de antifúngicos denueva generación que inicialmente se lla-
USO RACIONAL DE ANTIBIOTICOS
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AZOLES
Ketoconazol
Itraconazol
Fluconazol
Voriconazol
AdultosNiños > 2 añosInsuficiencia RenalInsuficiencia HepáticaAdultosNiñosInsuficiencia RenalInsuficiencia HepáticaAdultosNiños > 1 añoInsuficiencia RenalFG 20-50FG < 20Insuficiencia HepáticaAdultosNiños > 12 añosInsuficiencia RenalInsuficiencia Hepática
200- 400mg3-6 mg/kgSin cambiosSin cambios100-400 mg3-5 mg/kgSin cambiosSin cambios100-400 mg3-9 mg/kg
400 mg200 mgSin modificación200 mg4mg/kgSin cambios.No debe ser usado en pacientes con insuficienciahepática grave
q 24 hq 24 h
q 24 hq 24 h
q 24 hq 24 h
q 24 hq 24 h
q 12 hq 12 h
OROR
OROR
OR o IVOR o IV
OR o IVOR o IV
OR o IVOR o IV
Antimicótico Grupo Dosis Intervalo Vía
Tabla 4 Dosis, intervalos y vías de administración de los azoles.Adaptado por: Dr. Byron Núñez Freile
maron neumocandinas por su dobleespectro de acción contra Pneumocistiscarinii y Candida spp. Las equinocandinastienes tiene tres representantes, el aceta-to de caspofungina (disponible actual-mente en el mercado), la anidulafunginay la micafungina actualmente en estudiosde fase clínica.
Estructura química.
El acetato de caspofungina es unlipopéptido cíclico semisintético, con unacadena lateral L- acil que fue obtenido dela fermentación de la Glarea Lozoyensis,un hongo aislado de las riberas del ríoLozoya. Ver Figura 3.
Mecanismo de acción.
La caspofungina actúa inhibiendo la sín-tesis del 1-3- _-D Glucano, un compo-nente importante de la pared de la célulafúngica, cuya afectación provoca inesta-bilidad osmótica e impide sus funcionesde crecimiento y replicación. El 1-3- _-DGlucano no es un componente que sehalle en las células de los mamíferos porlo que se explica su escasa toxicidad.
Espectro antifúngico
Se ha evidenciado una importante sensi-bilidad para Aspergillus spp. Candida sppincluidas C. Krusei, C. glabrata y C. dubli-nensis.
Mecanismos de resistencia
Se ha descrito resistencia cruzada a loshongos no sensibles a los azoles. Lacaspofungina no presenta actividadfrente a Criptococcus neoformans,Trichosporon begelii, Rhizopus spp yFusarium spp.
Farmacocinética
Debido al tamaño de su molécula, lacaspofungina no dispone de una formu-lación oral por lo que se administra porvía intravenosa. Ver Tabla 5.
Efectos Secundarios
Debido a su mecanismo de acción sobreel 1-3- _-D Glucano de los hongos, lacaspofungina produce pocos efectosadversos como fiebre, flebitis, náusea,vómito. Aumento de la fosfatasa alcalina,hipopotasemia, eosinofilia, proteinuria yhematuria.
USO RACIONAL DE ANTIBIOTICOS
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HO
HO
HO
HN H
N
NH
NH
N
N
OH
HN
HN
H2N
H2N
CH3
CH3
2CH3CO2H
CH3
CH3
CH3
CH3
OH
OH
Caspofungina acetato
Anidulafungina
Micafungina sódica
OH
OH
O OO
O
O
O
O
HO
HO
HO
HOHN
NH
NH
N
N
OH
HN
HN
H2C
H3C
CH3
OH
OH
OH
OH
O OO
O
O
O
O
O
HO
HO
HO
HOHN
NH
NaO
NH
N
N
OH
HN N O
OHN
H2N
H3C
CH3
OH
OH
OH
OH
O OO
O
O
OO
O
O
S
O
O
Figura 3. Estructura química de lasequinocandinas.
Indicaciones Terapéuticas.
La principal indicación del acetato decaspofungina es el tratamiento de laaspergilosis invasiva en pacientes enquienes ha fallado el tratamiento conanfotericina o itraconazol. También serecomienda como tratamiento enpacientes con candidiasis invasiva.
Contraindicaciones
Presencia de hipersensibilidad a la caspo-fungina o cualquiera de sus compo-
nentes.
Interacciones medicamentosas.
La asociación de caspofungina másciclosporina ha evidenciado un efectohepatotóxico con aumento de amino-transferasas por lo que se recomiendaevitar su coadministración. En asociacióncon tacrolimus, se recomienda la moni-torización de este último, ya que susniveles se reducen en un 20 %..
Dosis y vías de administración.
La caspofungina es un antibiótico que seadministra por vía parenteral con unadosis de carga mayor en el primer díapara, luego continuar con una dosismenor de mantenimiento. Ver Tabla 6.
ALILAMINAS
Son antifúngicos de origen sintético, delos que se han desarrollado dos com-puestos; la terbinafina y la naftinina.
Estructura química.
En nuestro medio se comercializa laterbinafina. Ver Figura 4.
USO RACIONAL DE ANTIBIOTICOS
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EQUINOCANDINAS
Acetato de Caspofungina
Pico SéricoVida MediaFijación ProteicaVolumen deDistribuciónMetabolismo
Eliminación
No hay datos9-11 h97%92% del fármaco se distribuye en los tejidosHepático (hidrólisis y acetilación)Renal escasa
Tabla 5. Características farmacocinéticasde las equinocandinas.Adaptado por: Dr. Byron Núñez Freile
Antimicótico Grupo Dosis Intervalo Vía
EQUINOCANDINAS
Acetato deCaspofungina
AdultosNiños Insuficiencia RenalInsuficiencia Hepática
70mg (1er día) luego 50 mg No se recomiendaSin cambiosEvitar la administración en insuficiencia moderada y severa
q 24 h IV
Tabla 6. Dosis, intervalos y vías de administración de las equinocandinas.Adaptado por: Dr. Byron Núñez Freile
Mecanismo de Acción
Las alilaminas son inhibidores de la sínte-sis del colesterol por inhibición de la enzi-ma escualeno-epoxidasa, en uno de losprimeros pasos de la síntesis del ergos-terol. Esta inhibición resulta en la acu-mulación del escualeno, el primer pre-cursor del ergosterol. Esta enzima nopertenece al grupo del citocromo P-450 .La acción fungicida se explica por la acu-mulación del escualeno en la pared delhongo llevando a un aumento de la per-meabilidad y a la disrupción de la estruc-tura celular.
Espectro antifúngico
Las alilaminas son eficaces contra der-matofitos, Aspergillus, C parapsilosis, M.Furfur, C neoformans, hongos dimorfos.Los causantes de la Cromoblastomicosis(Fonsecaea, Phialophora), micetoma(Madurella), geohifomicosis (Curvularia) yScopulariopsis.
Mecanismo de resistencia.
Es muy raro el aparecimiento de resisten-cia por los patógenos sensibles a las alil-aminas. El mecanismo se justificaría porprobables mutaciones en los blancos deestos antifúngicos. Se ha reportada
resistencia cruzada de C. glabrata tam-bién resistente al fluconazol. Las allilami-nas no tiene actividad contra C. albicans,C. tropicalis, Fusarium, Zygomycetes y Ps.boydii.
Farmacocinética.
La terbinafina se absorbe muy bien por eltracto gastrointestinal, mantiene una vidamedia prolongada y un excelente volu-men de distribución, lo que le permiteingresar fácilmente a los tejidos.Ver Tabla 7.
Efectos secundarios
La terbinafina causa náusea, dispepsia,epigastralgia, ageusia y reaccionescutáneas. Se ha reportado hepatotoxici-dad con hepatitis colestásica, por lo quese recomienda no administrar en insufi-ciencia hépatocelular. Las formulacionestópicas provocan irritación en menos del3% de los casos.
Interacciones medicamentosas.
La cimetidina puede aumentar los nivelesplasmáticos de la terbinafina. La
USO RACIONAL DE ANTIBIOTICOS
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CH2 CH2
N CC
C C
CH3
CH3
CH3
CH3
C
H
H
Figura 4. Estructura química de laterbinafina.
ALILAMINAS
TERBINAFINA
BiodisponibilidadVida MediaFijación ProteicaVolumen de DistribuciónMetabolismoEliminación
80%24 h99%28,6 L/kgHepáticoRenal 80%
Tabla 7. Características farmacocinéticasde las alilaminas.Adaptado por: Dr. Byron Núñez Freile
rifampicina, fenobarbital y terfenadinadisminuyen los niveles plasmáticos deterbinafina. La terbinafina puede elevarlos niveles de ciclosporina y nortriptilina.Indicaciones terapéuticas.
Las formulaciones tópicas se las indicaen dermatofitosis, tinea pedis, tineacruris, tinea corporis, pitiriasis versicolor.La terbinafina por vía oral, se la indica en: las dermatofitosis, tineas y pitiriasis quehayan fracasado al tratamiento tópico. Esun excelente fármaco en el tratamientode las ónicomicosis durante doce sem-anas.
Dosis y vía de administración.
La terbinafina se la expende en nuestromedio en comprimidos y en crema tópicaal 1% para aplicación cutánea.Ver Tabla 8.
GRISEOFULVINA
Es un antifúngico de origen naturalobtenido de varias especies de Peniciliumincluido P. griseofulvium.
Estructura químicaVer Figura 5.
Mecanismo de acción
Inhibición de la mitosis celular durante lametafase, posiblemente por interaccióncon los microtúbulos. Por lo tanto es efi-caz en hongos en fase de crecimientoactivo.
Espectro antifúngico.
Abarca a los dermatofitos comoMicrosporum, Trichophyton yEpidermophyton
USO RACIONAL DE ANTIBIOTICOS
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Antimicótico Grupo Dosis Intervalo Vía
ALILAMINAS
Terbinafina Adultos
Niños20-40Kg< 20 kgInsuficiencia RenalFG < 50Insuficiencia Hepática
125mg250mgTòpico 1%
125 mg62,5 mg
125 mgReducir la dosis en casos graves
q 12 hq 24 hq 12 h
q 24 hq 24 h
q 24 h
ORORTópico
OROR
OR
Tabla 8. Dosis, intervalos y vías de administración de las alilaminas.Adaptado por: Dr. Byron Núñez Freile
C
O
OO
Cl CH3
OCH3 OCH3
CH3O
Figura 5. Estructura química de la griseo-fulvina.
Farmacocinética
En un antifúngico que se administra porvía oral y presenta una importante dis-tribución en el tejido cutáneo y susanexos, especialmente en la queratinahumana. Ver Tabla 9.
Efectos Secundarios
Cefalea, diarrea , náusea, fotosensibilidad.Reactivación de crisis de porfiria aguda ylupus eritematoso sistémico. En niños,efectos estrogénicos. Puede provocarleucopenia, neutropenia, basofilia,macrocitosis y proteinuria.
Indicaciones terapéuticas
Tratamiento de las onicomicosis, tiña dela piel, o del cabello .
Contraindicaciones
Hipersensibilidad a la griseofulvinaInteracciones Medicamentosas.Presenta con el alcohol un efecto disulfi-ram. El fenobarbital disminuye los nivelesséricos de griseofulvina. La griseofulvinadisminuye el efecto terapéutico de loscumarínicos, anticonceptivos orales y dela ciclosporina.
Dosis y vías de administración.
La formulación de gliseofulvina ultrami-cronisada aumenta notablemente subiodisponibilidad. Los alimentos ricos engrasa aumentan la absorción de la grise-ofulvina. Los tratamientos con grisefulv-ina son prolongados. Para tiña capitis esde 4-6 semanas; tiña corporis, 2-4 sem-anas; tiña pedis 4-8 semanas; y tiñaunguium de 3-6 meses. Ver Tabla 10.
FLUOCITOSINA
La fluocitosina es derivado sintético anál-ogo de los nucleósidos descubierto en1957 .
USO RACIONAL DE ANTIBIOTICOS
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Antimicótico Grupo Dosis Intervalo VíaGRISEOFULVINA
Griseofulvina AdultosNiños > 2 añosInsuficiencia RenalInsuficiencia Hepática.
250-500 q 24 h OR10 mg/kg/d q 24h ORSin cambiosNo se recomienda en insuficiencia hepática grave
q 24 hq 24 h
OROR
GRISEOFULVINA
Biodisponibilidad
Pico SéricoVida MediaFijación ProteicaVolumen de DistribuciónMetabolismoEliminación
100% (Formulación Ultramicro)1,5 mg/L (500 mg OR)24 h84 %1,5 L/kgHepáticoFecal 40% - Renal < 1%
Tabla 9. Características farmacocinéticasde la griseofulvina.Adaptado por: Dr. Byron Núñez Freile
Tabla 10. Dosis, intervalos y vías de administración de la griseofulvina.Adaptado por: Dr. Byron Núñez Freile
Estructura química
La 5- fluoro-citosina es un análogo de lacitosina, soluble en el agua. Es unantimetabolito fluorado de la pirimidinacon un espectro antifúngico reducido.Ver Figura 6
Mecanismo de acción
Inhibe la síntesis del RNA (interferenciade la síntesis proteica) y DNA de la célulafúngica. Tiene un efecto fungistático. Laacción de la anfotericina B sobre la per-meabilidad de la membrana celular, facili-ta el ingreso de la fluocitosina al interiorde la célula.
Espectro antifúngico.
Tiene una cobertura antifúngicaestrecha: C. neoformans, Candida spp, P.marneffei, alguna cepas de Aspergillus ylos agentes causantes de la cromomico-sis.
Mecanismo de resistencia.
La resistencia natural está determinadapor un defecto del hongo en la citosinapermeasa o citosina deaminasa, en tantoque la resistencia adquirida se basa enun defecto de la uracil fosforribosil trans-ferasa.
Puede aparecer resistencia durante eltratamiento. Las cándidas son resistenteshasta en un 15%.
Farmacocinética.
Su absorción por vía oral es muy buena, yla disminuyen los antiácidos y los ali-mentos. También se dispone de formula-ciones parenterales.Tiene una buena distribución tisular y laconcentración en el LCR es del 74% de lasérica. Ver Tabla 11.
Efectos secundarios.
Trastornos digestivos hasta en un 18%,hepatotoxicidad hasta en un 7%, mielo-supresión hasta en un 22%. Prurito,erupción cutánea.
Indicaciones terapéuticas.
La fluocitosina se indica en las meningitiscriptococócicas. Infecciones diseminadascomo endocarditis, peritonitis, endof-talmitis, causadas por C. tropicalis, C.parapsilosis, C. kruseii o C. guillermondii.En la cromomicosis como monoterapia.
USO RACIONAL DE ANTIBIOTICOS
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F
ON
H
N
NH2
Figura 6 .Estructuraquímica de lafluocitosina.
FLUOCITOSINA
BiodisponibilidadPico SéricoVida MediaFijación ProteicaVolumen de DistribuciónMetabolismoEliminación
84%45 mg/L (2 g OR)3-5 h< 10%0,6 L/kgEscasoRenal 85-95%
Tabla 11.Características farmacocinéticasde la fluocitosina.Adaptado por: Dr. Byron Núñez Freile
Contraindicaciones
Hipersensibilidad a la 5-fluorocitosina.
Interacciones Medicamentosas
La administración conjunta con azoles oanfotericina es sinérgica contra las cán-didas y el criptococo. Altera las determi-naciones laboratoriales de la creatinina.
Dosis y vías de administración.
Existen en el mercado formulacionesorales y parenterales. Ver Tabla 12
TOLNAFTATO
Es un antimicótico de uso tópico, cuyaespectro cubre dermatofitosis (Epidermophyton, Microsporum,Trichophyton) y M furfur. Está indicadapara las micosis cutáneas. Se lo aplicauna o dos veces al día y no se absorbetras su aplicación tópica cutánea ointravaginal.
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Antimicótico Grupo Dosis Intervalo Vía
FLUOCITOSINA
Fluocitosina AdultosNiñosInsuficiencia RenalFG 30-50FG 10-30FG < 10Insuficiencia Hepática
100-150 mg/kg/d50-150 mg/kg/d
37,5 mg37,5 mg37,5 mgSin cambios
q 6 h q 6 h
q 12 hq 24 hq 48 h
OR - IVOR - IV
OR - IV
Tabla 12. Dosis, preparados y vías de administración de la fluocitosina.Adaptado por: Dr. Byron Núñez Freile
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