Instituto Politécnico Nacional Escuela Nacional de Medicina y Homeopatía

Aminoglucósidos

8PM2Infectología

Profra. Dra Nava Frías MargaritaMejía Álvarez Francisco José

PREMIO NOBEL EN MEDICINA (1952)

“for his discovery of streptomycin, obteinedfrom Streptomyces griseus,the first

antibiotic effective againts tuberculosis”

Selman Abrahan WaksmanUSA

Aminociclitol

Neomycina1949

Estreptomycina1943

GentamYcina (1953)

TobramYcina (1970)

Amikacina (1972)

ESTRUCTURA QUÍMICA

Aminoazúcares unidos por enlaces glucosídicos a un alcohol cíclico hexagonal con grupos amino (aminociclitol).

Aminoglucósidos/ Aminociclitoles

Aminoglicósidos y aminociclitoles

• Forman un anillo aminociclitol, específicamente 1,3 diamino inositol

• La mayoría de funciones alcohólicas están sustituidas con enlaces glicosídicos con aminoazúcares”

HO

HO

NH2

OH

H2NOH

Estreptamina

2-Desoxiestreptamina

Espectinamina

2-Desoxiestreptamina

ADMINISTRACIÓN

AEROSOL: consigue en la secreción bronquial mayor concentración que la administración parenteral

VÍA PARENTERAL

IM- Se absorben totalmente, Cmáx sérica: 30 -90 min.

IV -Perfusión lenta durante 15-30 minDosis es elevada (caso de monodosis): hasta 30-60 min para evitar la aparición de bloqueo neuromuscular.

Pleural o peritoneal- se absorben rápidamente, lo que hace que se contraindiquen ante la probabilidad mayor de efectos tóxicos.

Distribución de los aminoglucósidos en varios órganos

(50-90%)*

(30%)

(<10%. 25% i)Volumen de Distribución(.25Lts/Kg)

La concentración sérica máxima depende del volumen de distribución

PolitraumatizadosFibroquísticosCon grandes quemadurasEdematosos Sepsis graves.

ObesosDeshidratados Gravemente desnutridos

Obesidad Obesidad mórbida

Fibrosis quísticaQuemaduras Dism. T ½

↑eliminación

FARMACODINÁMIA

El efecto bactericida y postantibiótico de los AMG

es dependiente de la concentración alcanzada

Inhibition of 30S ribosome-RNAcomplex formation

Inh. Sintesis proteicaLectura errónea del mRNA e incorporaciónaa incorrectos en la proteína defectuosa

Ingreso de AMG a la célula bacteriana

Tres fases bien definidas

1. Fase de unión iónica superficial2. Fase I dependiente de energía3. Fase 2 dependiente de energía

Mecanismo de acción

Aminoglycoside

Aminoglycoside

Aminoglycoside

Proton motivetrnasfer

Eflux

Outerwall

Cytoplasmic membraner

Cell wall (G+) orOuter envelope(G-)

Reduded orNo entry of

aminoglycoside

Periplasmic space

Porin channel

1

2

3

HiperosmolaridadCationes divalentes

AnaerobiosisReducción de pH Fase I

Fase 2

Ca++ Mg++

Mella S. et al. Aminoglucósidos. Rev Chil. Infect. 2004: 21 (4): 330-338Vakulenko S and Mobashery S. Clin Microbiology Reviews. 2003:p435-450

Fuerza proton motriz

Mecanismos de resistencia de los AMG1. Alteración del sitio blanco

Mutación de las proteínas ribosomales o del ARN 16S.

2. Reducida acumulación intracelular del AMG Bombas de eflujoImpermeabilidad de la membrana externa

Biofilm (Pseudomonas spp).

3. Inactivación por enzimas modificadoras de AMGAcetiltransferasasAdeniltrasferasasFosfotransferasas

4. Metilación postranscripcional de ARNr

Mecanismos de resistencia a AMG

RESISTENCIA MICROBIANA

Los aminoglucósidos no son bien transportados a través de las membranas bacterianasSolucion: sinergismo, con el uso conjunto de antibióticos activos sobre la pared de la bacteria

Anulación del sinergismo bactericida entre el aminoglucósido y los betalactámicos o glucopéptidos, puede ser por mutación ribosómica o por inactivación enzimática de una adeniltransferasa

Resistencia de bajo nivel:

La resistencia de alto nivel/ adquirida:

R cruzada con todos los AMG

ExceptoESTREPTOMICINA

Bacterias anaeróbicas?AMG → S con Peni y Vanco para Enterococcus faecioun

E. faecalis

INDICACIONES CLÍNICAS

Actividad antimicrobiana: pH ácido y por Cationes

divalentes

Secreciones bronquialesAbscesosNecrosis tisular Grandes cantidades de detritos

orgánicos

Bacilos Gram (-)aerobios

Uso combinado:

o Betalactámicos (infecciones graves)*o Glucopéptidos o Tetraciclinas.o Penicilinao Cefalosporinao Monobactamo Carbapenem

Efectos adversos másimportantes

de los aminoglicósidos

“La toxicidad puede considerarse un fenómeno umbral que tiene mas probabilidades de

ocurrir cuando la concentración plasmática excede durante mayor

tiempo un limite superior relativamente seguro”

OTOTOXICIDAD

Destrucción progresiva de las células sensoriales vestibulares y cocleares

que tienen alta sensibilidada la lesión causada por los AMG

OTOTOXICIDAD

El mecanismo de ototoxicidad está relacionado con la generación de:

Hasta 25 %

Radicales libres

MecanismosMecanismos

Entrada a través de canales mecano-eléctricos

AG-Fe .Reacción con donadores de electrones (AA).

ROS ( H2O2).

Entrada a través de canales mecano-eléctricos

AG-Fe .Reacción con donadores de electrones (AA).

ROS ( H2O2).

Apoptosis ( vía caspasas)

Apoptosis ( vía caspasas)

12

34

Lesión COCLEARTinnitusHipoacusia (frecuencias altas, luego bajas)Pérdida de audición

El grado de lesión correlaciona con

el número irreversible de

células sensoriales

dañado.

Hasta 20%.Factores predisponentes

Ototoxicidad

Lesión VESTIBULARInicia en laberinto.Nausea, vómito, mareo, pérdida del equilibrio,vértigo, nistagmos. Laberintitis crónica. (persitencia hasta por 2 m). Recuperación 12-18 m

!!! Vancomicina

NEFROTOXICIDAD8-26%*

Es el resultado de la acumulación

del AMG en las células del túbulo proximal.

Nefrotoxicidad

MecanismosMecanismos

Transporte a través de células en borde de cepillo.

Unión a fosfatidil inositol

InternalizaciónAcumulación en

lisosomas

Transporte a través de células en borde de cepillo.

Unión a fosfatidil inositol

InternalizaciónAcumulación en

lisosomas Inhibición de PL-C. Activación S-R-A-A Inh. de Na+ /K+/ATPasa Lib Radicales libres

Inhibición de PL-C. Activación S-R-A-A Inh. de Na+ /K+/ATPasa Lib Radicales libres

Fallo renalFallo renal

↑ Enzimas tubulares(alanina aminopeptidasa,

beta-D-glucosamina,fosfatasa alcalina)

Proteinuria2 Microglobulina

Modificación del sedimentourinario

(CilindruriaLeucociuria)

↓FG ↑Cr plas. ↑BUNNAG

N-acetil-beta-D-gliocosaminidasa

EXAMENESFUNCIÓN RENAL

BLOQUEO NEUROMUSCULAR

NeomicinaKanamicinaAmikacina

GentamicinaTobramicina

Inhibición de la liberación de Ach presináptica.Reducción de la sensibilidad al neurotransmisor

Bibliografía •Dra. Miriam aliño santiago,dra. Juana lópez esquirol, dr. Raymundo navarro fernández y dr. Pablo duperval maletá. Aminoglucósidos: mirada actual desde su historia. Hospital ginecoobstétrico «américa arias» aminoglucósidos: mirada. Rev cubana pediatr 2007; 79(2)

•Julián palomino y jerónimo pachón. Aminoglucósidos. Servicio de enfermedades infecciosas. Hospital universitario virgen del rocío. Sevilla. España. Formación médica continuada. Enferm infecc microbiol clin 2003;21(2):105-15

•E. A. Vives, D. Medvedovsky y R. Rothlin. Aminoglucósidos . 2004. Consultado en línea en:http://farmacomedia.Files.Wordpress.Com/2010/05/aminoglucosidos.Pdf . 10/feb/2013

•Mauricio rodríguez-álvarez. Aminoglucósidos. Asociación mexicana de infectología y microbiología clínica, AC. Enf infec y micro 2002: 22(1): 20-30. Consultado en línea en:•Http://www.Medigraphic.Com/pdfs/micro/ei-2002/ei021d.Pdf. 10/feb/2013.