Aminoglucósidos
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Instituto Politécnico Nacional Escuela Nacional de Medicina y Homeopatía
Aminoglucósidos
8PM2Infectología
Profra. Dra Nava Frías MargaritaMejía Álvarez Francisco José
PREMIO NOBEL EN MEDICINA (1952)
“for his discovery of streptomycin, obteinedfrom Streptomyces griseus,the first
antibiotic effective againts tuberculosis”
Selman Abrahan WaksmanUSA
Aminociclitol
Neomycina1949
Estreptomycina1943
GentamYcina (1953)
TobramYcina (1970)
Amikacina (1972)
ESTRUCTURA QUÍMICA
Aminoazúcares unidos por enlaces glucosídicos a un alcohol cíclico hexagonal con grupos amino (aminociclitol).
Aminoglucósidos/ Aminociclitoles
Aminoglicósidos y aminociclitoles
• Forman un anillo aminociclitol, específicamente 1,3 diamino inositol
• La mayoría de funciones alcohólicas están sustituidas con enlaces glicosídicos con aminoazúcares”
HO
HO
NH2
OH
H2NOH
Estreptamina
2-Desoxiestreptamina
Espectinamina
2-Desoxiestreptamina
ADMINISTRACIÓN
AEROSOL: consigue en la secreción bronquial mayor concentración que la administración parenteral
VÍA PARENTERAL
IM- Se absorben totalmente, Cmáx sérica: 30 -90 min.
IV -Perfusión lenta durante 15-30 minDosis es elevada (caso de monodosis): hasta 30-60 min para evitar la aparición de bloqueo neuromuscular.
Pleural o peritoneal- se absorben rápidamente, lo que hace que se contraindiquen ante la probabilidad mayor de efectos tóxicos.
Distribución de los aminoglucósidos en varios órganos
(50-90%)*
(30%)
(<10%. 25% i)Volumen de Distribución(.25Lts/Kg)
La concentración sérica máxima depende del volumen de distribución
PolitraumatizadosFibroquísticosCon grandes quemadurasEdematosos Sepsis graves.
ObesosDeshidratados Gravemente desnutridos
Obesidad Obesidad mórbida
Fibrosis quísticaQuemaduras Dism. T ½
↑eliminación
FARMACODINÁMIA
El efecto bactericida y postantibiótico de los AMG
es dependiente de la concentración alcanzada
Inhibition of 30S ribosome-RNAcomplex formation
Inh. Sintesis proteicaLectura errónea del mRNA e incorporaciónaa incorrectos en la proteína defectuosa
Ingreso de AMG a la célula bacteriana
Tres fases bien definidas
1. Fase de unión iónica superficial2. Fase I dependiente de energía3. Fase 2 dependiente de energía
Mecanismo de acción
Aminoglycoside
Aminoglycoside
Aminoglycoside
Proton motivetrnasfer
Eflux
Outerwall
Cytoplasmic membraner
Cell wall (G+) orOuter envelope(G-)
Reduded orNo entry of
aminoglycoside
Periplasmic space
Porin channel
1
2
3
HiperosmolaridadCationes divalentes
AnaerobiosisReducción de pH Fase I
Fase 2
Ca++ Mg++
Mella S. et al. Aminoglucósidos. Rev Chil. Infect. 2004: 21 (4): 330-338Vakulenko S and Mobashery S. Clin Microbiology Reviews. 2003:p435-450
Fuerza proton motriz
Mecanismos de resistencia de los AMG1. Alteración del sitio blanco
Mutación de las proteínas ribosomales o del ARN 16S.
2. Reducida acumulación intracelular del AMG Bombas de eflujoImpermeabilidad de la membrana externa
Biofilm (Pseudomonas spp).
3. Inactivación por enzimas modificadoras de AMGAcetiltransferasasAdeniltrasferasasFosfotransferasas
4. Metilación postranscripcional de ARNr
Mecanismos de resistencia a AMG
RESISTENCIA MICROBIANA
Los aminoglucósidos no son bien transportados a través de las membranas bacterianasSolucion: sinergismo, con el uso conjunto de antibióticos activos sobre la pared de la bacteria
Anulación del sinergismo bactericida entre el aminoglucósido y los betalactámicos o glucopéptidos, puede ser por mutación ribosómica o por inactivación enzimática de una adeniltransferasa
Resistencia de bajo nivel:
La resistencia de alto nivel/ adquirida:
R cruzada con todos los AMG
ExceptoESTREPTOMICINA
Bacterias anaeróbicas?AMG → S con Peni y Vanco para Enterococcus faecioun
E. faecalis
INDICACIONES CLÍNICAS
Actividad antimicrobiana: pH ácido y por Cationes
divalentes
Secreciones bronquialesAbscesosNecrosis tisular Grandes cantidades de detritos
orgánicos
Bacilos Gram (-)aerobios
Uso combinado:
o Betalactámicos (infecciones graves)*o Glucopéptidos o Tetraciclinas.o Penicilinao Cefalosporinao Monobactamo Carbapenem
Efectos adversos másimportantes
de los aminoglicósidos
“La toxicidad puede considerarse un fenómeno umbral que tiene mas probabilidades de
ocurrir cuando la concentración plasmática excede durante mayor
tiempo un limite superior relativamente seguro”
OTOTOXICIDAD
Destrucción progresiva de las células sensoriales vestibulares y cocleares
que tienen alta sensibilidada la lesión causada por los AMG
OTOTOXICIDAD
El mecanismo de ototoxicidad está relacionado con la generación de:
Hasta 25 %
Radicales libres
MecanismosMecanismos
Entrada a través de canales mecano-eléctricos
AG-Fe .Reacción con donadores de electrones (AA).
ROS ( H2O2).
Entrada a través de canales mecano-eléctricos
AG-Fe .Reacción con donadores de electrones (AA).
ROS ( H2O2).
Apoptosis ( vía caspasas)
Apoptosis ( vía caspasas)
12
34
Lesión COCLEARTinnitusHipoacusia (frecuencias altas, luego bajas)Pérdida de audición
El grado de lesión correlaciona con
el número irreversible de
células sensoriales
dañado.
Hasta 20%.Factores predisponentes
Ototoxicidad
Lesión VESTIBULARInicia en laberinto.Nausea, vómito, mareo, pérdida del equilibrio,vértigo, nistagmos. Laberintitis crónica. (persitencia hasta por 2 m). Recuperación 12-18 m
!!! Vancomicina
NEFROTOXICIDAD8-26%*
Es el resultado de la acumulación
del AMG en las células del túbulo proximal.
Nefrotoxicidad
MecanismosMecanismos
Transporte a través de células en borde de cepillo.
Unión a fosfatidil inositol
InternalizaciónAcumulación en
lisosomas
Transporte a través de células en borde de cepillo.
Unión a fosfatidil inositol
InternalizaciónAcumulación en
lisosomas Inhibición de PL-C. Activación S-R-A-A Inh. de Na+ /K+/ATPasa Lib Radicales libres
Inhibición de PL-C. Activación S-R-A-A Inh. de Na+ /K+/ATPasa Lib Radicales libres
Fallo renalFallo renal
↑ Enzimas tubulares(alanina aminopeptidasa,
beta-D-glucosamina,fosfatasa alcalina)
Proteinuria2 Microglobulina
Modificación del sedimentourinario
(CilindruriaLeucociuria)
↓FG ↑Cr plas. ↑BUNNAG
N-acetil-beta-D-gliocosaminidasa
EXAMENESFUNCIÓN RENAL
BLOQUEO NEUROMUSCULAR
NeomicinaKanamicinaAmikacina
GentamicinaTobramicina
Inhibición de la liberación de Ach presináptica.Reducción de la sensibilidad al neurotransmisor
Bibliografía •Dra. Miriam aliño santiago,dra. Juana lópez esquirol, dr. Raymundo navarro fernández y dr. Pablo duperval maletá. Aminoglucósidos: mirada actual desde su historia. Hospital ginecoobstétrico «américa arias» aminoglucósidos: mirada. Rev cubana pediatr 2007; 79(2)
•Julián palomino y jerónimo pachón. Aminoglucósidos. Servicio de enfermedades infecciosas. Hospital universitario virgen del rocío. Sevilla. España. Formación médica continuada. Enferm infecc microbiol clin 2003;21(2):105-15
•E. A. Vives, D. Medvedovsky y R. Rothlin. Aminoglucósidos . 2004. Consultado en línea en:http://farmacomedia.Files.Wordpress.Com/2010/05/aminoglucosidos.Pdf . 10/feb/2013
•Mauricio rodríguez-álvarez. Aminoglucósidos. Asociación mexicana de infectología y microbiología clínica, AC. Enf infec y micro 2002: 22(1): 20-30. Consultado en línea en:•Http://www.Medigraphic.Com/pdfs/micro/ei-2002/ei021d.Pdf. 10/feb/2013.