Advisory Board ToGA - Trastuzumab en cáncer gástrico - Mauricio Lema Medina MD Clínica SOMA /...

Advisory BoardToGA

- Trastuzumab en cáncer gástrico -

Mauricio Lema Medina MDClínica SOMA / Clínica de Oncología Astorga – Medellín

-Restaurante Angus Brangus -Octubre 25, 2010

1. Magnitud del problema1. Magnitud del problema

2. Evidencia enfermedad metastásica2. Evidencia enfermedad metastásica DiscusiónDiscusión

3. ToGA3. ToGA

Trastuzumab en Cáncer Gástrico

Epidemiología del cáncer gástrico

Mundial

En Colombia

Mundial

En Colombia

QT vs terapia de soporte

REAL-2

Potencialidades y limitaciones de la aplicabilidad del ToGA en nuestro medio

HER2 en cáncer gástrico

Advisory Board de Trastuzumab en cáncer gástrico

Epidemiología mundial

• 1 millón de casos (año 2008) – 7.8% del total• Cuarto en incidencia

– Después de pulmón, mama, y colon y recto.

• 70% en países en vías de desarrollo– ½ millón en Asia Oriental – (Especialmente,

China)

• Incidencia Hombre / Mujer: 2/1• Segunda causa de muerte en el mundo

– Aprox. ¾ millónhttp://globocan.iarc.fr/

Incidencia cáncer de estómago

Mortalidad cáncer de estómago

Colombia - 2008

http://globocan.iarc.fr/

Colombia - 2008

http://globocan.iarc.fr/

Grupo Incidencia (por 100.000 hab/año)

Mortalidad(por 100.000 hab/año)

Hombres 23.4 17.8

Mujeres 12.5 9.6

Total 17.4 13.3

Wagner AD, Grothe W, Behl S, Kleber G, Grothey A, Haerting J, Fleig WE. Chemotherapy for advanced gastric cancer. The Cochrane Database of

Systematic Reviews: Reviews 2005 Issue 2 John Wiley & Sons, Ltd Chichester, UK DOI: 10.1002/14651858.CD004064.pub2

Median OS (m)

FAMTX1

(n=30)BSC1

(n=10)FEMTX2

(n=21)BSC2

(n=20)ELF3

(n=10)BSC3

(n=8)ELF4

(n=52)BSC4

(n=51)

1. Murad AM et al. Cancer 1993;72:37–412. Pyrhönen S et al. Br J Cancer 1995;71:587–91

3. Glimelius B et al. Ann Oncol 1997;8:163–8 4. Scheithauer W et al. Ann Hematol 1995;73:A181

ChemotherapyBSC

Quimioterapia en Cáncer Gástrico Avanzado Mejoría en Supervivencia frente a tratamiento sintomático

1. Quimioterapia vs mejor terapia de apoyo

Número de

estudios

Número de pacientes

BSC(meses)

QT(meses)

OS 3 184 4.3 11

TTP 2 144 2-2.7 6.5-7.8

Wagner AD, Grothe W, Behl S, Kleber G, Grothey A, Haerting J, Fleig WE. Chemotherapy for advanced gastric cancer. The Cochrane Database of Systematic Reviews: Reviews 2005 Issue 2 John Wiley & Sons, Ltd Chichester, UK DOI: 10.1002/14651858.CD004064.pub2

3. 5-FU/cisplatino/antraciclina versus 5-FU/cisplatino

(Sin antraciclinas)

Número de estudios

Número de pacientes Método estadístico Efecto

OS 3 501 HR (Fixed) 95% CI 0.77 [0.62, 0.95]

Wagner AD, Grothe W, Behl S, Kleber G, Grothey A, Haerting J, Fleig WE. Chemotherapy for advanced gastric cancer. The Cochrane Database of Systematic

Reviews: Reviews 2005 Issue 2 John Wiley & Sons, Ltd Chichester, UK DOI: 10.1002/14651858.CD004064.pub2

Quimioterapia vs mejor terapia de soporte (BSC)Quimioterapia vs mejor terapia de soporte (BSC)

Monoagente vs PoliquimioterapiaMonoagente vs Poliquimioterapia

Cáncer gástrico metastásico

Varios agentes son superiores a un solo agente Dupletas de platino + fluoropirimidinas es superior a antraciclinas + fluoropirimidinas

Quimioterapia es superior a BSC Quimioterapia es superior a BSC

Wagner AD, Grothe W, Behl S, Kleber G, Grothey A, Haerting J, Fleig WE. Chemotherapy for advanced gastric cancer. The Cochrane Database of Systematic Reviews: Reviews 2005 Issue 2 John Wiley & Sons, Ltd Chichester, UK DOI: 10.1002/14651858.CD004064.pub2

TAXANOS EN CÁNCER GÁSTRICO METASTÁSICO

Final results of a randomized controlled phase III trial (TAX 325) comparing docetaxel (T) combined with cisplatin (C) and 5-fluorouracil (F) to CF in patients (pts) with metastatic

gastric adenocarcinoma (MGC)

Moiseyenko VM, et al. J Clin Oncol 23:308s, 2005 23: 4002

TCF: Docetaxel 75 mg/m2 día 1, Cisplatino 75 mg/m2 día 1, Fluoruracilo 750 mg/m2 infusión continua cada día por 5 díasCF: Cisplatino 100 mg/m2 día 1Fluoruracilo 1000 mg/m2 infusión continua cada día por 5 días

Time-to-Disease Progression

TCF: Docetaxel 75 mg/m2 día 1, Cisplatino 75 mg/m2 día 1, Fluoruracilo 750 mg/m2 infusión continua cada día por 5 díasCF: Cisplatino 100 mg/m2 día 1Fluoruracilo 1000 mg/m2 infusión continua cada día por 5 días

Supervivencia Global

Shah MA, et al. ASCO 2010. Abstract 4014.

Phase II Randomized Comparison of Modified DCF vs DCFTo develop a DCF-like regimen that is more tolerable than parent DCF, to which a targeted agent could be safely added

Stratified byGEJ/gastricMeasurable/nonmeasurable

Patients with previously untreated

metastatic gastric/GEJ

adenocarcinoma

(N = 87)

Modified DCF(n = 56)

DCF + G-CSF(n = 31)

Modified DCF vs DCF: Treatment Arms

Modified DCF q2w DCF + G-CSF q3w

Drug Dose, mg/m2 Drug Dose, mg/m2

Docetaxel 40 Docetaxel 75

Cisplatin 40 Cisplatin 75

Leucovorin 400 Leucovorin --

Fluorouracil 400 IVP

Fluorouracil 1000 IVCI/day x 2 days

Fluorouracil 750 IVCI/day x 5 days

GCSF -- GCSF Used after every cycle

Shah MA, et al. ASCO 2010. Abstract 4014. Reprinted with permission.

Modified DCF vs DCF: Overall Survival

00 5 10 15 20 25 30 35

Median follow-up: 10.3 mos

Modified DCFDCF + G-CSF

12.6 mos 15.1 mos

Shah MA, et al. ASCO 2010. Abstract 4014. Reprinted with permission.

Modified DCF vs DCF: Time to Treatment Failure

00 2.5 5.0 7.5 10.0 12.5 15.0 22.5

17.5 20.0

Median follow-up: 10.3 mos

Modified DCFDCF + G-CSF

5.9 mos 8.6 mos

Modified DCF vs DCF: Grade 3/4 Toxicity

Parameter, % Modified DCF(n = 51)

DCF + G-CSF(n = 31)

Neutropenia 54 74

Anemia 13 65

Nausea 0 23

Vomiting 2 19

Anorexia 0 16

Mucositis 2 23

Electrolyte abnormality 25 77

Neuropathy 2 13

Thrombus/PE 13 19

Modified DCF vs DCF: Conclusions

Modified DCF vs DCF plus G-CSF

– Comparable OS and time to treatment failure

– Modified DCF had improved toxicity profile vs DCF + G-CSF

Modified DCF feasible 3-drug regimen for metastatic gastric cancer

Quimioterapia vs mejor terapia de soporte (BSC)Quimioterapia vs mejor terapia de soporte (BSC)

Monoagente vs PoliquimioterapiaMonoagente vs Poliquimioterapia

Tripletas vs dupletasTripletas vs dupletas

Cáncer gástrico metastásico

Varios agentes son superiores a un solo agente Varios agentes son superiores a un solo agente

Tripletas son superiores a dupletas A más número de agentes más toxicidad ECF (Epirrubicina + Cisplatino + Fluoruracilo en infusión continua de 21 días, cada ciclo) TCF (Docetaxel + Cisplatino + Fluoruracilo)

Quimioterapia es superior a BSC Quimioterapia es superior a BSC

REAL-2: diseño del estudio

Pacientes con cáncer gastro-esofágico

localmente avanzado ó metastásico

(sin QT previa)

RANDOMIZACIÓN

EpirubicinaCisplatino5-FU

Grupo Cooperativo NCRI UK63 centros: la mayoría en UK, 2 Australianos

EpirubicinaCisplatinoXeloda (capecitabina)

EpirubicinaOxaliplatino5-FU

EpirubicinaOxaliplatinoXeloda (capecitabina)

Estratificados por: - Hospital - Localmente avanzado vs. metastásico - PS 0/1 versus 2

Cunningham D, N Engl J Med 2008 358: 36-46

REAL 2: randomización 2 x 2

Epirubicina 50 mg/m2 ivCisplatino 60 mg/m2 ivIC 5-FU 200 mg/m2/d*cada 3 semanas

Epirubicina 50 mg/m2 ivCisplatin 60 mg/m2 ivCapecitabina 625 mg/m2/bidcada 3 semanas

Epirubicina 50 mg/m2 ivOxaliplatino 130 mg/m2 ivIC 5-FU 200 mg/m2/d*cada 3 semanas

Epirubicina 50 mg/m2 ivOxaliplatino 130 mg/m2 ivCapecitabina 625 mg/m2/bidcada 3 semanas

Duración de tto. 24 semanas (8 ciclos)TAC basal, 12 semanas y 24 semanas

* IC 5FU administrado por catéter venoso central

Cunningham D, N Engl J Med 2008 358: 36-46

REAL-2: características de los pacientes

ECF n=249

ECX n=241

EOF n=235

EOX n=239

Mediana de edad (rango)

6522-83

6425-82

6133-78

6225-80

Hombres (%)Mujeres (%)

81,1 18,9

80,519,5

81,318,7

82,817,2

Esófago (%)Unión gastro-esófágica (%)Gástrico (%)

34,928,9

29,528,2

39,623,4

34,322,2

PS 0/1 (%)PS 2 (%)

88,411,6

87,6 12,4

91,5 8,5

9010,0

Metastásico (%)Localmente avanzado (%)

79,520,5

76,823,2

77,023,0

75,724,3

Adeno (%)Escamoso (%)Otro / Indiferenciado (%)

90,0 7,6 2,4

89,6 9,5 0,8

86,012,8 1,3

87,412,1 0,4

Nº sitios con metast. 0/1 (%) >2 (%)

63,536,5

59,340,7

60,939,1

64,435,6

Cirugía previa (%) 7,6 7,5 7,7 8,8

Supervivencia según Regimen (ITT)

0 1 2 3Time since randomisation (years)

ECF EOF ECX EOX

Tto Sv (m) Sv 1 año (IC 95%)

p HR(IC 95%)

ECFEOFECXEOX

9.99.39.911.2

37.7 (31.8-43.6)40.4 (34.2-46.5)40.8 (34.7-46.9)46.8 (40.4-52.9)

0.6120.3890.020

10.96 (0.79-1.15)0.92 (0.76-1.11)0.80 (0.66-0.97)

0 1 2 3Time since randomisation (years)

ECF EOX

Supervivencia: ECF vs EOX (ITT)

Tto Sv (m) Sv 1 año (IC 95%)

p HR(IC 95%)

ECFEOX

9.911.2

37.7 (31.8-43.6)46.8 (40.4-52.9) 0.020

10.80 (0.66-0.97)

REAL-2: Conclusiones• Se alcanzó el objetivo primario:

– Capecitabina no fue inferior en Sv a 5-Fu– Oxaliplatino no fue inferior en Sv a Cisplatino

• EOX fue superior en Sv a ECF (HR 0.8; p 0.02)

• Perfil tóxico – Capecitabina vs 5FU: similar – Oxaliplatino vs cisplatino:

menos neutropenia y Tromboembolismo pero más diarrea y neurotoxicidad

• ECX y EOX pueden considerarse como tratamientos de referencia en cáncer gástrico avanzado

ML: 17 032: CF vs. CX

CFCisplatino

80 mg/m2 3-horas i.v. infusión

5-FU i.c. 800 mg/m2/día; d1–5 cada 3 sem

Cisplatino80 mg/m2 3-horas i.v. infusión

Capecitabina 1000 mg/m2 dos al día; d1–14 q3 sem

KPS ≥70%

18–75 años

Cáncer gástrico Avanzado y/o

metastásico (CGA)

≥1 lesión medible

Sin QT previa para CGA

RANDO MIZACIÓN

Supervivencia libre de progresión

Población por protocolo

Análisis por protocolo

Probabilidad Estimada

HR=0,81 (95% CI: 0,63–1,04)Comparado con HR límite máximo 1,25,

p=0,0008Test de superioridad: p 0.08

2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26

CX (n=139)

CF (n=137)

Mediana SLPmeses (95% CI)

5,6 (4,9–7,3)

5,0 (4,2–6,3)

Progresos en Cáncer Gástrico avanzado

Supervivencia mediana

0 2 4 6 8 10 121. Murad AM et al. Cancer 1993;72:37–41

2. Vanhoefer U et al. J Clin Oncol 2000;18:2648–57; 3. Van Cutsem E et al. J Clin Oncol 2006;24:4991–7

4. Dank M et al. J Clin Oncol 2005;23(Suppl. 16S) (Abst 4003); 5. Cunningham D et al. J Clin Oncol 2006;24(Suppl. 18S):934s (Abst LBA4017);

6. Kang Y-K et al. Ann Oncol 2006;17(Suppl. 6):vi19 (Abst O-003)

FAMTX2

A new standard in HER2-positive gastric cancer care:what it means to oncologists and their patients

Taken from: Professor Josep Tabernero

Differences in HER2 testing in breast and gastric cancers

• Histological differences between gastric and breast cancers necessitate modifications to the HER2 scoring system for gastric cancer

Tumour heterogeneity is more common in

gastric cancer

Glandular tumour cells with incomplete (basolateral)

membrane staining with IHC

Hofmann M, et al. Histopathology 2008; 52:797–805.

Intestinal (gland forming) typeSignet ring type

High amplificationNo amplification

Tumour heterogeneity is more common in gastric cancer

Glandular tumour cells with incomplete (basolateral) membrane staining with IHC

Images courtesy of TARGOS

IHC negative (0)

No staining or membrane staining in <10% of cells

IHC negative (1+)

Faint/barely perceptible membrane staining in >10% of cells; cells only stained in part of membrane

IHC equivocal (2+)

Weak to moderate complete or basolateral membrane staining in >10% of cells

IHC positive (3+)

Strong complete or basolateral membrane staining in

• >10% of cells in resection specimens or

• cohesive IHC 3+ clones irrespective of size (i.e.<10%) in biopsy samples

IHC scoring criteria forgastric cancer

+– Eligible for trastuzumab

Scoring system based on: Hofmann M, et al. Histopathology 2008; 52:797–805.

HER2 testing algorithm in gastric cancer

+1 +2 +3

Patient tumour sample

ica (n

Austra

lia (n

Russia

Taiwan

UK (n=1

ico (n

Brazil

Asia/Pacific EuropeSouth/Central

AmericaOther

Patients with IHC 3+ or FISH+ disease

Bang YJ, et al. J Clin Oncol 2009; 27:Abstract 4556.

Gastric cancer

GEJcancer

HER2 +ve (%) 20.9 33.2* 21.3

Positividad Actual de Pruebas HER2 en CA Gástrico en Colombia - Regiones

15%6% 7%

19%10% 13.4%

53 Pruebas 16 Pruebas 54 Pruebas 43 Pruebas 29 Pruebas 201 Pruebas

Fuente: Roche Colombia.

Rationale for Herceptin in HER2-positive GC

• There is no universal standard treatment, but• Fluoropyrimidine (capecitabine/5-FU)/platinum

(cisplatin/oxaliplatin)-based chemotherapy considered a reference regimen• Epirubicin or docetaxel sometimes added

• Biologicals under investigation

• Unmet need for new treatment options in metastatic gastric cancer

• Some gastric adenocarcinomas are HER2-positive

• Herceptin is effective against HER2-overexpressing GC cell lines in vitro and in vivo

Fujimoto-Ouchi K, et al. Cancer Chemother Pharmacol 2007; 59:795−805. Gravalos C, et al. Ann Oncol 2008; 19:1523−1529.

Metodología del ToGA

Felipe Zamora R. MD, MSc

Herceptin® en Cáncer gástrico Gerente Médico-Franquicia GI

ToGA trial design

Primary endpoint: OS

Secondary endpoints: PFS, TTP, ORR, clinical benefit rate, duration of response, safety, quality of life, pain intensity, analgesic consumption

*594 patients recruited (10 patients did not receive study drug and were excluded from analyses)

Van Cutsem E, et al. J Clin Oncol 2009; 27:Abstract 4509.

HER2-positivelocally advanced or

recurrent and/or metastatic GC

(n=584)*

Capecitabineor 5-FU + cisplatin

(XP/FP)(n=290)

Capecitabineor 5-FU + cisplatin

(XP/FP)+ Herceptin

(n=294)

3,807 patients screened;

810 HER2-positiveR

HER2-positivo*

Xeloda or iv 5-FU† + cisplatin

q3w × 6 cycles

*IHC 3+ and/or FISH+†Chosen at investigator’s discretion5-FU, 5-fluorouracil; GE, gastro-oesophageal; R, randomisation.

Xeloda or iv 5-FU† + cisplatin

q3w × 6 cycles+

trastuzumab8 mg/kg dosis de carga

6 mg/kg q3w until PD

Laboratorio centralizado para la evaluación del

HER2 porIHC and FISH HER2-negativo

Pacientes con CA gástrico

avanzado o de la unión gastro-

esofágica

van Cutsem E, et al. J Clin Oncol 2009; 27:Abstract 4509.Bang YJ, et al. J Clin Oncol 2009; 27:Abstract 4556.

Tamización para HER2 en ToGA

Patients consented to enter screening 3883

Total patients screened (Aug 05–Nov 08) 3807

Successful screenings FISH or IHC 3667

Successful screenings FISH and IHC 3280

HER2-negative by FISH and IHC 2857

HER2-positive by FISH and/or IHC 810

*p<0.001 vs diffuse

HER2 por tipo histologico tumoral

Intestinal Difuso Mixto Total

HER2-positivo, n 607 67 130 804

HER2-negativo, n 1277 1031 507 2815

Total, n 1884 1098 637 3619

HER2-positive, % 32.3* 6.1 20.4 22.2

Estatus de HER2 por IHC y FISH (n=3280)

Tamización para HER2 por IHC y FISH

IHC 0 n (%)

IHC 1+ n (%)

IHC 2+ n (%)

IHC 3+ n (%)

Total n (%)

FISH+ 94 (4.9) 96 (15.7) 212 (54.6) 354 (94.9) 756 (23)

FISH– 1815 (95.1) 514 (84.3) 176 (45.4) 19 (5.1) 2524 (77)

Total 1909 (100) 610 (100) 388 (100) 373 (100) 3280 (100)

Generalidades

• Ensayo clínico Fase III, aleatorizado, abierto.

• Dos grupos (paralelo): Herceptin® + QTX vs. QTX (XP o FP).

• Herceptin®: Dosis de carga de 8 mg/kg IV, seguido (ciclos cada tres semanas) con 6 mg/kg IV. Hasta la progresión.

• Quimioterapia (seis ciclos):– Xeloda®: 1000 mg/m2

V.O. dos veces día por 14 días, cada tres semanas ó

– 5-FU: 800 mg/m2/día IV, cada tres semanas.

– Cisplatino: 80 mg/m2/día IV, cada tres semanas.

Multicéntrico

• Latino-América:

– Brasil– Costa Rica– Guatemala– México– Panamá– Perú

• Otros países: – Australia– Bélgica– China– Dinamarca– Finlandia– Francia– Alemania– India– Italia– Japón– Corea– Rusia– España– Sur África– Taiwán– Turquía– Inglaterra– Portugal

Criterios de elegibilidad

• Criterios de inclusión:

– Adultos ≥ 18 años.– ECOG PS: 0-2. – Enfermedad medible y

no medible.– Cáncer gástrico o de la

unión gastro-esofágico localmente avanzado inoperable, recurrente o metastásico.

– Adenocarcinoma.

– Tumor HER2-positivo.

• Criterios de exclusión:

– Quimioterapia previa para su enfermedad avanzada o metastásica.

– Síndrome de mala-absorción o perdida de la integridad física del tracto gastro-intestinal superior.

– Historia de enfermedad cardiaca (ICC, FE <50%, etc).

– Disnea de reposo, secundaria a su enfermedad tumoral u otra enfermedad o pacientes con oxigeno terapia de soporte.

Desenlaces• Primario:

– Supervivencia global (OS): Medida desde la aleatorización hasta la muerte por cualquier causa.

• Secundarios:– Supervivencia libre

progresión (PFS), Tiempo a la progresión, Tasas de respuesta (ORR), Duración de la respuesta: Evaluación tumoral cada 6 semanas.

– Seguridad: Eventos adversos (NCI-CTCAE v3), parámetros de laboratorio, creatinina: Una vez por ciclo.

– Ecocardiograma: Cada 12 semanas.

Los pacientes fueron seguidos hasta la muerte, perdida del seguimiento o el final del estudio

Cálculo del tamaño muestral

• Consideraciones para la Prueba hipótesis: Detectar una diferencia 3 meses en OS entre los grupos (HR calculado= 0.77).

• 460 eventos: Poder del 80% y α= 0.05.• Análisis de supervivencia.

• Análisis de subgrupos planeados y un análisis post-hoc de acuerdo a la sobre-expresión del HER2 (IHC 3+ o IHC 2+/FISH+).

Desenlaces

• La eficacia y la seguridad fueron supervisados por un Comité de seguimiento de los datos independiente.

• Se realizaron dos análisis interinos de eficacia (planeados al completar el 50% y 75% de los eventos-460 eventos). Este último fue realizado por Comité de seguimiento independiente.

Main patient selection criteria

Inclusion criteria

• Adenocarcinoma of stomachor GE junction

• Inoperable locally advanced, recurrent and/or metastatic disease

• Measurable disease (RECIST) or non-measurable evaluable disease

• HER2-positive tumour (centrally assessed)

• IHC 3+ or FISH+

• Life expectancy >3 months and ECOG performance status ≤2

Exclusion criteria

• Previous adjuvant chemotherapy within 6 months

• Chemotherapy for advanced/metastatic disease

• History of congestive heart failure or baseline LVEF <50%

• Creatinine clearance <60 ml/min

Patient demographics and baseline characteristics

CharacteristicHerceptin + XP/FP

(n=294)XP/FP

(n=290)Sex, male/female 77/23 75/25Age, median (range), years 61 (23–83) 59 (21–82)Weight, median (range), kg 61 (35–110) 60 (28–105)Region, n (%)

Asia 158 (53) 166 (56)C/S America 27 (9) 26 (9)Europe 99 (33) 95 (32)Other 14 (5) 9 (3)

Type of gastric cancer(central assessment), %

Intestinal 77 74Diffuse 9 9Mixed 14 17

Prior gastrectomy, % 24 21

Highest recruitment was from Korea, Japan, China and Russia

Stratification factors at randomisation

CharacteristicHerceptin + XP/FP

(n=294)XP/FP

(n=290)

Extent of disease, %

Locally advanced 3 3

Metastatic 97 97

Measurable disease, % 92 89

Primary site, %

Stomach 80 83

GE junction 20 17

ECOG performance status, %

0–1 90 91

2 10 9

Chemotherapy regimen, %

XP 87 88

FP 13 12

294290

277266

246223

209185

173143

147117

Median OS HR 95% CI p-value

Herceptin+ XP/FP

167 13.8 mo 0.74 0.60, 0.91 0.0046

XP/FP 182 11.1 mo

Time (months)

11.1 13.8

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36

Events

No. at risk

0.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0

babili

Herceptin + XP/FP improves OS vs XP/FP alone

Efficacy: OS subgroup analysis

Risk ratio

0.2 1 2 50.4 0.6 3 4

AllAll 584 0.60, 0.910.74

GEJPrimary site 106 0.42, 1.080.67Stomach 478 0.60, 0.960.76

Region Asia 319 0.61, 1.110.82C/S America 52 0.21, 0.900.44Europe 190 0.44, 0.890.63Other 23 0.48, 3.081.22

0-1ECOG PS 527 0.56, 0.890.712 57 0.51, 1.790.96

279 0.84<60Age group 0.62, 1.14>60 305 0.49, 0.880.66

Fluoropyrimidine 5-FU 73 0.40, 1.230.70Capecitabine 511 0.60, 0.950.75

Category Subgroup N 95% CIHR

DiffuseGC type 51 0.56, 2.051.07Intestinal 438 0.54, 0.880.69Mixed 91 0.51, 1.460.86

1-2No. metastatic sites

298 0.68, 1.260.93>2 285 0.43, 0.770.57

Prior gastrectomy 451133

0.720.81

0.57, 0.910.49, 1.34

Favours Herceptin Favours no Herceptin

No. at risk

Median PFS HR 95% CI p-value

Herceptin+ XP/FP

226 6.7 mo 0.71 0.59, 0.85 0.0002

XP/FP 235 5.5 mo

294290

258238

201182

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32

5.5 6.7

0.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0

Time (months)

Events

babili

Herceptin + XP/FP improves PFSvs XP/FP alone

Herceptin improves all efficacy parameters

Endpoint

Herceptin + XP/FP(n=294)

XP/FP(n=290)

HR(95% CI) p-value

OS, median months 13.8 11.10.74

(0.60, 0.91)0.0046

PFS, median months 6.7 5.50.71

(0.59, 0.85)0.0002

TTP, median months 7.1 5.60.70

(0.58, 0.85)0.0003

ORR, % 47.3 34.51.70*

(1.22, 2.38)0.0017

Patients with measurable disease

50.9 37.41.74*

(1.23, 2.46)0.0017

DoR, median months 6.9 4.80.54

(0.40, 0.73)<0.0001

Clinical benefit rate, % 78.9 69.31.66*

(1.14, 2.41)0.0081

*Odds ratio

Van Cutsem E, et al. Eur J Cancer Suppl 2009; 7:7 (Abstract 7BA).

OS by HER2 status

Subgroup Median OS (months)

All 11.1 13.8 vs

Pre-planned analysis

IHC 0/FISH+

IHC 1+/FISH+

IHC 2+/FISH+

IHC 3+/FISH+

IHC 3+/FISH-

Exploratory analysis

IHC 0 or 1+/FISH+

IHC 2+/FISH+ or IHC 3+

0.2 0.4 0.6 1 2 3 4 5

0.48, 1.76

0.70, 2.20

0.51, 1.11

0.41, 0.81

0.20, 3.38

HR 95% CI

0.74 0.60, 0.91

0.70, 1.62

0.51, 0.83

Risk ratioFavours Herceptin Favours no Herceptin

OS in the IHC 2+/FISH+ and IHC 3+ subgroup (exploratory analysis)

No. at risk

Median OS HR 95% CI

Herceptin+ XP/FP

120 16.0 mo 0.65 0.51, 0.83

XP/FP 136 11.8 mo

0.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0

Time (months)

Events

11.8 16.0

2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 360

218 198 40

228 218 196 170170 141

142 112

babili

Herceptin does not impact on the overall safety profile

Adverse event, %

Herceptin + XP/FPn=294

XP/FPn=290

All grades Grade 3/4* All grades Grade 3/4*

Nausea 67 7 63 7

Anorexia 46 6 46 6

Vomiting 50 6 46 8

Fatigue 35 4 28 2

Diarrhoea 37 9 28 4

Asthenia 19 5 18 3

Haematological AEs

Neutropenia 53 27 57 30

Anaemia 28 12 21 10

Thrombocytopenia 16 5 11 3

*Occurring in >4% of patients.Van Cutsem E, et al. J Clin Oncol 2009; 27:Abstract 4509.

*Measured at baseline and every 12 weeks

Herceptin does not impact on the cardiac safety profile

Cardiac adverse event, n (%)

Herceptin + XP/FPn=294

XP/FPn=290

All grades Grade 3/4 All grades Grade 3/4

Cardiac AEs, total 17 (6) 4 (1) 18 (6) 9 (3)

Cardiac failure 1 (<1) 1 (<1) 2 (<1) 2 (<1)

LVEF drops*

<50% 14 (5.9) 2 (1.1)

<50% and by ≥10% 11 (4.6) 2 (1.1)

Cardiac AEsleading to death

2 (<1)Acute MI;

cardiac failure

2 (<1)Cardiac arrest;

cardio respiratory arrest

Median OS increased to >1 year with Herceptin-based treatment

0 5 10 15

EOX (6)

XP (7)

ECX (6)

ECF (6)

DCF (4)

EOF (6)

IF (5)

C+S1 (3)

FAMTX (2)

BSC (1)

CF (4)

Median OS in patients with advanced gastric cancer (months)

Herceptin + XP/FP (8)

1. Murad, AM et al. Cancer 1993; 72:37−41. 2. Vanhoefer U, et al. JCO 2000; 18:2648−2657. 3. Ajani JA, et al. JCO 2009; 27(S15):Abstract 4511. 4. Van Cutsem E, et al. JCO 2006; 24:4991−4997. 5. Dank M, et al. Ann Oncol 2008; 19:1450−1457. 6. Cunningham D, et al. NEJM 2008; 358:36−46. 7. Kang YK, et al. Ann Oncol 2009; 20:666−673. 8. Van Cutsem E, et al. JCO 2009; 27:Abstract 4509

HER2 IHC 2+/FISH+ and IHC 3+

Conclusions

• Herceptin is the first targeted therapy to show a survival benefit in GC• Survival benefit is greatest in patients with high levels of HER2

expression (median OS 16 months)

• Herceptin plus chemotherapy is well tolerated

• All patients with GC should be tested for HER2

• Herceptin plus chemotherapy is setting a new standard of care in patients with HER2-positive metastatic GC

1. Magnitud del problema1. Magnitud del problema

2. Evidencia enfermedad metastásica2. Evidencia enfermedad metastásica DiscusiónDiscusión

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