cido valproicoEl cido valproico, o cido 2-propil- pentanoico, es un cido graso ramificado que produce aumento biolgico de amonaco, bilirrubina, colesterol HDL, testosterona y su protena transportadora, la globulina de unin a hormonas sexuales; y por otro lado produce disminucin biolgica de albmina, testosterona libre, cuerpos cetnicos, colesterol LDL, triglicridos y de las hormonas prolactina, tirosina y triyodotironina o T3. Alrededor de 80% del cido valproico se metaboliza directamente en el hgado por glucoronizacin; el 20% restante se elimina por excrecin libre a travs de la orina (3%) o a travs de la beta oxidacin mitocondrial, la misma va que utilizan los cidos grasos. Esto significa que el cido valproico utiliza la misma va de entrada a la mitocondria que usan los cidos grasos, la L-carnitina y as se producen los metabolitos inactivos; sin embargo, cuando el cido valproico captura L-carnitina bloquea su propia metabolizacin, debiendo recurrir a una va alternativa que es la metabolizacin a travs del mismo citoplasma, proceso que se conoce como sigma oxidacin y que lleva a la produccin de cido 2-propil-4-pentanoico, molcula responsable de la toxicidad del cido valproico (Fig. 3). El cido valproico es un medicamento bastante txico, por lo que en muchos pases se prohbe su administracin en nios pequeos.

En la beta oxidacin, el cido valproico se une a la coenzima A para penetrar a travs de las membranas mitocondriales; posteriormente intercambia coenzima A por carnitina para entrar a la matriz mitocondrial, donde se metaboliza. La captura de carnitina por parte del cido valproico bloquea parte de la generacin de energa de la clula, particularmente la que ocurre durante la metabolizacin heptica de las grasas; adems, la captura de carnitina impide la salida de sta desde la mitocondria (Fig. 4).

El cido valproico que no logra penetrar utiliza la va de metabolizacin de la sigma oxidacin, cuyo producto, el cido-2-propil-4-pentanoico, inhibe a la enzima carbamoil fosfato sintetasa I (CPS I), que es la primera enzima que metaboliza la urea permitiendo la sntesis de urea en el hgado: captura al amonaco, lo une al bicarbonato y comienza la sntesis de la urea. Este es el mecanismo para detoxificar el nitrgeno excedente del metabolismo de las protenas; si esto no se produce el resultado es la acumulacin de amonio. La falla en la CPS I es la causa de la enfermedad del ciclo de la urea, una enfermedad metablica grave; el cido valproico podra generar una falla similar.