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1er Congreso Bioquímico 1er Congreso Bioquímico –– Córdoba 2011Córdoba 2011Colegio de Bioquímicos de la Provincia de CórdobaColegio de Bioquímicos de la Provincia de Córdoba
Dra. Silvia G. Correa Inmunología-Departamento de Bioquímica Clínica-CIBICI-CONICET
Facultad de Ciencias QuímicasUniversidad Nacional de Córdoba
La dieta, la flora intestinal y la inflamación meta bólica
La dieta, la flora intestinal y la inflamación meta bólica
“La microbiota intestinal es un órgano muy dinámico cuya
composición es afectada por la dieta, la edad, el estatus inmune y dieta, la edad, el estatus inmune y
la fisiología del huésped “
Bäckhed F. Ann Nutr Metab. 2011
Microbiota y microbiomaMicrobiota y microbioma
The human endogenous intestinal microflora is an essential “organ ” in providing nourishment, regulating epithelial development, and instructing innate immunity.
Eckburg et al. Science 308: 1635, 2005.
In a broad ecologic view, we are
La dieta, la flora intestinal y la inflamación meta bólica
Our “metagenome ” is a composite of Homo sapiens genes and genes present in the genomes of the trillions of microbes that colonize our adult bodies.
Tirnbaugh et al. Nature 449: 804,2007.
superorganisms composed of an amalgam of both microbial and H. sapiens cells.
Ley et al. Cell 124: 837, 2006.
Microbiota
Funciones de la microbiota intestinal
Protectivas Estructurales Metabólicas
antígenos ambientales
INMUNIDADINMUNIDAD
Fermentación de residuos dietarios no
digeribles
Estimulación de la barrera epitelial
Desplazamiento de patógenos
HUÉSPED
La dieta, la flora intestinal y la inflamación meta bólica
MUTUALISMOMUTUALISMO Inducción deuniones estrechas
Desarrollo del sistemaInmune
Producci ón de factores antimicrobianos
Salzman et al. Semin Immunol. 19(2):70, 2007.
antígenos de la dieta
ABSORCIÓNABSORCIÓNAbsorción de iones
Síntesis de Vitaminas
digeribles
Inducción de IgA
Competencia por nutrientes
Competencia por Receptores
Microbiota
the biofilm -like
BacteroidetesFirmicutes
ActinobacteriasProteobacterias
10 14 bacterias
“…Si está atravesando una crisis de identidad, a lo mejor no querría considerar el hecho de que a nivel celular, usted es
más microbio que humano…”.
Liza Gross. PloS Biol 5(7):e191,2007.
La dieta, la flora intestinal y la inflamación meta bólica
the biofilm -like architecture
Ley et al. Cell 124:837, 2006
RNA 16s de la subunidad ribosomal que contiene aproximadamente 1500 nucleótidos
Tabla 1. Composición del intestino humano
Etapa Características
Feto Estéril
Al nacimiento Colonizado con bacterias ambientales, y microbiota vaginal y fecal maternas
Neonato Inicialmente con baja diversidad, anaerobias
facultativas (Proteobacteria/Actinobacteria) progresando a mayor diversidad
dominada por Firmicutes y BacteroidetesBacteroidetes
Adulto Diversa, con la microbiota individual más similar con el
tiempo que con otros individuos; selección positiva : glicolípidos
(epitelio) y glicanos (mucus); selección negativa : dieta y
sistema inmune
Adulto con IBD o diabetes tipo 2 Reducida diversidad, particularmente
Faecalibacterium prausnitzii
Adulto con Obesidad Reducida diversidad, particularmente Bacteroidetes
Bäckhed F. Ann Nutr Metab. 2011
1- progresión caótica en los primeros días
2-microbiota similar al adulto al año de vida
3-patrones
La dieta, la flora intestinal y la inflamación meta bólica¿cómo ocurre?
Palmer et al. PLoS Biol 5(7): e177 , 2007
3-patrones individuales y estables
La dieta, la flora intestinal y la inflamación meta bólica
BacteriasMuc2
células caliciformes (goblet cells)
¿dónde reside?
Johansson et al. Proc Natl Acad Sci U S A. 105(39): 15064, 2008.
MUC-2
BacteriasMuc2
La dieta, la flora intestinal y la inflamación meta bólica
escenario
dieta
Garret et al., Cell, 2010
microbiota
inflamación
Germ-Free
CONV-D
La dieta, la flora intestinal y la inflamación meta bólicaEvidencia 1: actividad metabólica con y sin
microbiota
GF CONV-DGF CONV-D GF CONV-D GF CONV-D
Backhed et al. ,PNAS, 2004
El restablecimiento de la flora convencional en rat ones GF induce aumento del tejido graso, de los TGs
hepáticos y de glucosa, leptina e insulina en plasm a
La dieta, la flora intestinal y la inflamación meta bólica
La microbiota intestinal es un importante factor ambiental que afecta la recolección de energía de
la dieta y su almacenamiento en el huésped
Fiaf: fasting induced adipose factor Backhed et al. PNAS, 2004
Obesos
(ob/ob; dieta
HF/HPSC)
Bacteroidetes
WT
(normales)
La dieta, la flora intestinal y la inflamación meta bólicaEvidencia 2: comparación de la microbiota entre WT y obesos
Firmicutes
Ley et al., PNAS, 2005Turnbaugh et al., Cell & Host Microbes, 2008
Ratones obesos tiene una reducción en la abundancia de Bacteroidetes y un incremento proporcional de Firmicutes. Present an cambios
en el microbioma con mayor capacidad de recolección de energía
Germ-Free
obesos
La colonización de ratones Germ-free con microbiota obeso resulta en un significativo incremento de
La dieta, la flora intestinal y la inflamación meta bólicaEvidencia 3: ¿es transmisible?
en un significativo incremento de los depósitos de grasa y
reproducción de las características metabólicas del dador
Turnbaugh et al., Nature 2006
La dieta, la flora intestinal y la inflamación meta bólica
A core gut microbiome in obese and lean twins
•Mujeres mellizas y gemelas y sus madres, obesas o delgadas (n=154)
Datos Clínicos 1
Microbioma compartido entre los miembros de una familia con variaciones individuales en los linajes
bacterianos específicos
La Obesidad se presenta con menor diversidad y alterada representación de genes bacterianos y vías
metabólicasTurnbaugh et al., Nature 2009
La dieta, la flora intestinal y la inflamación meta bólica
Enterotypes of the human gut microbiome
•Individuos de países de distintos continentes
Definen “enterotipos” que no son específicos de
Datos Clínicos 2
Definen “enterotipos” que no son específicos de nación o continente; se refieren a un conjunto de
especies, que establecen una simbiosis bien balanceada y responden de manera diferente a la
dieta
Arumugam et al., Nature 2011
La dieta, la flora intestinal y la inflamación meta bólica
Early differences in fecal microbiota composition i n children may predict overweight
•Estudio prospectivo del efecto de probióticos en al ergias
Datos Clínicos 3
Bacterial counts in fecal samples analyzed by fluorescent in situ hybridization
Normal-weight children(n=16)
Overweight children(n=20)
Mann-Whitney U test
Bifidobacteria (x 109 cells/g)
6 mo 2.47 (1.52-4.21) 1.46 (0.35-2.35)12 mo 0.70 (0.39-1.69) 0.20 (0.14-0.88)
Kalliomaki et al., Am J Clin Nutr 2008
En niños que van a presentar sobrepeso a la edad de 7 años se observa tempranamente menor número de Bifidobact erium
spp. y mayor número de Staphylococcus aureus
12 mo 0.70 (0.39-1.69) 0.20 (0.14-0.88)During infancy 2.19 (1.10-5.28) 1.20 (0.48-1.59) 0.02Staphylococcus aureus(x 106
cells /g)6 mo 0.28 (0.097-0.58) 1.00 (0.40-1.14)12 mo 0.13 (0.085-0.26) 0.27 (0.15-1.00)
During infancy 0.27 (0.17-0.50) 0.64 (0.33-1.00) 0.013
La dieta, la flora intestinal y la inflamación meta bólica
SCFA:acetato, propionato, butiratoFibra (dieta)
Microbiota (SCFA)
Receptores PG
(regulación)
¿cuáles son las señales?
020
60
100
140
180
µmol
/kg
wet
wt x
100
0
SI Cecum SI Cecum
SCFA
Germ free Conv
Kendle et al., Nat immunol. 2011
Receptor acoplado a proteína G
TransportadorGerm free Conv
Park et al. Int Immunopharmacol. 2007
La dieta, la flora intestinal y la inflamación meta bólica
Butirato de sodio (NaB), Fenilbutirato de sodio(NaPB),
Fenil acetato de sodio (NaPA) tienen efectos anti-inflamatorios sobre macrófagos estimulados con IFN y
Park et al., , Int Immunopharmacol. 2007
inflamatorios sobre macrófagos estimulados con IFN y estimulan la expresión de la citoquina anti-inflamatoria
IL-10 con distinta potencia:NaB>NaPB>NaPA
La dieta, la flora intestinal y la inflamación meta bólica
human colon
Karaki et al., J Mol Histol. 2008
PYY: hormona derivada de célula enteroendócrina que inhibe la motilidad del intestino, aumenta el tránsito y reduce la recolección de energía de la dieta
La dieta, la flora intestinal y la inflamación meta bólica
colon distal y recto
intestino grueso proximal
Topping DKL., Physiol Rev. 2001
¿qué desencadena la inflamación?¿qué desencadena la inflamación?
La dieta, la flora intestinal y la inflamación meta bólica
La dieta, la flora intestinal y la inflamación meta bólica
Cani PD y col. , Diabetes. 2007
La endotoxemia metabólica desregula el tono inflamatorio
La dieta, la flora intestinal y la inflamación meta bólica
¿qué determina la endotoxemia?
Cani PD y col. , Diabetes. 2008
Adipocito
(origen mesenquimal )
Macrófago
(origen mieloide)
La dieta, la flora intestinal y la inflamación meta bólica¿ qué efectos tiene a
nivel sistémico?
Inflammation and metabolic disordersHotamisligil, GS Nature 444, 860-867 (2006)
La dieta, la flora intestinal y la inflamación meta bólica
Vitseva OI et al. Obesity (Silver Spring). 2008.
Sobrecarga metabólica + Inflamación
La dieta, la flora intestinal y la inflamación meta bólica
Balance entre metabolismo e inflamación.Superposición de vías de activación y metabólicas en macrófagos y tejido graso. Señales intra (ROS) o extracelulares como citoquinas o lipidos convergen en JNK and IKK: transcripción de ciertos genes + inhibición de la señalización de la insulina.
insulino resistencia
La dieta, la flora intestinal y la inflamación meta bólica
La modulación de la señalización de insulina es un evento crucial en la desregulación metabólica por la inflamación
La dieta, la flora intestinal y la inflamación meta bólica
La dieta, la flora intestinal y la inflamación meta bólica
Hotamisligil GS, J Clin invest 95: 2409-2415, 1995
La dieta, la flora intestinal y la inflamación meta bólica
La microbiota regula las funciones metabólicas e in munes del huésped a varios niveles: 1- recolección de Energía de la dieta; 2-expresión de proteínas en la barrera epitelial; 3- m odulación del
metabolismo lipídico en órganos periféricos; 4- apor te de moléculas que estimulan adipocitos y macrófagos
La dieta, la flora intestinal y la inflamación meta bólica
microbiota
Regulación de la Respuesta Inmune
Perturbaciones:
Kendle et al., Nat immunol. 2011
Falta de Inmuno-regulación
Crecimiento de patógenos
Promoción de inflamación