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Viejos y nuevos antimicrobianos para bacilos gramnegativos Dr. Alberto Fica C. SubDepartamento de Medicina, Hospital Base de Valdivia

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Viejos y nuevos antimicrobianospara bacilos gramnegativos

Dr. Alberto Fica C.SubDepartamento de Medicina, Hospital Base de Valdivia

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Propósito y Contenidos} Explorar las aplicaciones actuales de antimicrobianos

tradicionales y de nuevas moléculas en infecciones asociadas a BGN multi o panresistentes

} Revisión focalizada para algunos compuestos antiguos} Amikacina} Fosfomicina} Colistin

} Nuevas moléculas o compuestos existentes} Tigeciclina} Avibactam (inhibidor BL de amplio espectro)

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Dos aminoglucósidos frecuentes

} Amplio espectro de actividad

} Se dejaron en segundo plano por el desarrollo de las cefalosporinas y las quinolonas

} Han resurgido por la emergencia de la resistencia hacia los otros compuestos y por la optimización de las estrategias para disminuir sus efectos tóxicos mediante el uso de dosis adecuada, la monitorización de niveles plasmáticos y el control de otros factores de riesgo de nefrotoxicidad

Gentamicina: Gram + y BGN

Amikacina: Sólo BGN

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Perfil aminogluósidosBaja unión a

proteínasNo

metabolizados

• Amplia distribución• Útil en polifarmacia

por no tener interacciones citocromales

HidrofílicoExcreción renal

• Menores concentraciones en pacientes críticos

• Riesgo nefrotoxicidad• Ajustes en falla renal

Baja permabilidad

• No penetra a LCR• No llega a bilis• No se absorbe

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Factores de riesgo y factores clínicos protectores de

nefrotoxicidad por aminoglucósidos

Factores de riesgo Factores protectores

Factores del pacienteEdad mayorEnfermedad renal preexistenteHipovolemia, hipotensiónDisfunción hepática

Factores del pacientePacientes jóvenesFunción renal normalNormotensiónFunción hepática normal

Compuesto usadoDosis altasDuración ≥ 3 díasTobramicina > amikacina o gentamicinaVarias dosis por día

Compuesto usadoDosis bajasTratamiento < 3 díasMonodosis diaria

Drogas concomitantesVancomicinaAnfotericina BCiclosporinaFurosemidaCefalosporinasClindamicinaPiperacilinaFoscarnetMedios de contraste iodados

Drogas concomitantesPenicilinas

Pueden ser usados en casos seleccionados

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PK comparativa de GM y AMK con multidosis y monodosis} AMK tiene mejor perfil PK que GM

} La administración en monodosis logra mejor perfil PK

} En teoría, ello podría facilitar efecto el bactericida y eficacia} Además, hay menos R ante AMK respecto a GM

tiempo en horas

conc

entr

ació

n pl

asm

átic

a en

mcg

/mL

Y Y Y Y

1 2 3 4 5 6 7 8 9 100

10

20

30

40

50

60 AMK monodosis

AMK multidosis

GM monodosis

GM multidosis

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Escenarios de aplicación de AMG Harbenger H, et al. Scan J Infect Dis 2013; 45:161-175.

Sepsis sin shock con sospecha de BGN MR

(+ BL)

Sepsis Grave progresiva

Shock Séptico(+ BL)

Pielonefritisaguda (+ BL o Quinolonas)

hasta cultivos o monoterapia en

alergia a BL

Infecciones por BGN MR sin

otras alternativas

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PK en pacientes críticosGalvez R, et al. J Antimicrob Agents2011; 38:146-51.

} Reducción Cmax (asociada a < eficacia) en pacientes críticos

} Requieren aumentar dosis diaria al doble} Función renal no se deterioró en grupo con dosis más

altas

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PrecaucionesMonodosis (reduce nefrotoxicidad en terapias cortas)

Monitorización niveles (Fx renal inestable,

hemodinamia inestable, cambios VEC)

Falla renal crónicaHipoacusia

Otros nefrotóxicos

Evitar

Prevenir

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Fosfomicina (FOS)Karageorgopoulos D, et al. J Antimicron Chemother 2012; 67:255-68. Falagas ME, et al. Clin Infect Dis 2008; 46:1069-77.

} ATB de amplio espectro, baja toxicidad y fácil administración } Presentación oral disponible en Chile (sobres granulados 2 g y 3g)} Derivado del ácido fosfónico, activo sobre la pared bacteriana que inhibe la

primera fase de la síntesis del péptidoglicano (PG) } Inhibe la enzima: UDP-N-acetilglucosaminaenolpiruvil-transferasa que participa en la

formación de N-acetilmurámico, un precursor del PG

} Antibiótico bactericida con mecanismo de acción único} Forma oral (FOS trometamina) y endovenosa e IM(FOS disódica)

} Dosis oral 3 g} Dosis ev: hasta 8 g/8h

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Aspectos farmacocinéticosFalagas ME, et al. Clin Infect Dis 2008; 46:1069-77Karageorgopoulos DE, et al. J Antimicrob Chemother 2012; 67:255-68.

} Molécula de bajo peso molecular y larga vida media

} Altas concentraciones en orina } Penetra tejidos con facilidad

incluyendo LCR, humor vítreo y acuoso

} 0% unión a proteínas} Elevada ABC con 8g/8h ev

} >900 mg*h//L

} No se metaboliza} Eliminación renal} No curva PK en caso dosis oral

Parámetro Valores

Cmax (4-8g ev) 200-400 µg/mL

Pulmón 32-54%

Hueso 23-26%

LCR 17-20%

Subcutáneo 39-49%

Cmax Orina 700 µg/mL

Conc. orina 36h ≥128 µg/mL

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Farmacodinamia y espectro} Sinergia posible con otros compuestos} Amplio espectro

} Bacilos gramnegativos

} Cocáceas grampositivas} No sobre A. baumannii} No sobre B. fragilis

Especie Actividad

S. aureus Si, CIM90 16 µg/mL

S. epidermidis Si

S. pneumoniae Si

E. faecalis Si

Enterobacteriaceae Si

P. aeruginosa Si, CIM90 ≥64 µg/mL

A. baumanii ¿No?

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Estudios de susceptibilidadPerdigao-Neto LV, et al. Antimicrob Agents Chemother 2014; 58:163-7.

} No consenso sobre método a usar

} Definido para orina

} CLSI} Difusión en disco} Dilución en agar

} EUCAST} Dilución en agar} Microdilución en caldo

} Método parece depender de cada especie

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Resistencia en BGN MRPerdigao-Neto LV, et al. Antimcrob Agents Chemother 2014; 58:163-7.

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SeguridadFalagas ME, et al. Clin Infect Dis 2008; 46:1069-77Keating GM. Drugs 2013; 73:1951-66.

} Escasas interacciones} Puede ser usado en mujeres

embarazadas } Buen perfil de seguridad

} Molestias gastrointestinales

} Vaginitis} Rash-dermatitis 4%} Flebitis 3% (ev)

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Aplicaciones clínicas fosfomicina} ITU} Infecciones sistémicas (vía ev)

} BGN entéricos o NF} Staphylococcus sp. S o R

} Terapia combinada con otros compuestos (vía ev)} Prevención emergencia de R

} Sinergia sobre BGN o sobre SAMR: disminuye expresión PBP2´ en SAMR

Disminuye expresiónde PBP2´

Utsui Y, et al. AAC 1986; 30:917-22

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Bacteriuria asintomática en embarazo o ITUKeating GM. Drugs 2013; 73:1951-66.

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Esquema dosis repetidas en ITUQuiao LD, et al. BMJ Open 2013; 3:e004157.

} 3 dosis usadas a 0-3-5 días} Utiliza concepto de altas concentraciones residuales hasta 36-48 horas en

orina} Resultados parecen ser mejores que uso a dosis única

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Experiencia con fosfomicina en otras infeccionesFalagas ME, et al. Clin Infect Dis 2008; 46:1069-77Neuner EA, et al. Antimicrob Agents Chemother 2012; 56:5744-48.

} Basada en reportes de casos y series clínicas y en su mayor parte dirigidas a infecciones estafilocócicas o por P. aeruginosa o A. baumannii} Meningitis} Endocarditis

} Infecciones oculares

} Infecciones sitio quirúrgico

} Bacteriemias

} Infecciones pulmonares

} En la mayor parte de los casos como droga de rescate y en combinación con otros compuestos

} Dosis variable (1-16 g/día en 3 o 4 dosis)} Tasa respuesta clínica entre 77 al 88% (total de agentes)

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Fosfomicina en profilaxis de procedimientos diagnósticos o terapéuticos de las vías urinariasWagenlehner FME, et al. Urol Int 2014; 92:125-130.

} Varios estudios observacionales o randomizados demuestran beneficio en uso profiláctico

} Incluye resección transuretral de tumores prostáticos (TURP) o vesicales (TURB)

} Dosis habitual es 3 g a -3h y luego 3 g a +24 h VO

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Limitaciones al uso de fosfomicinaFalagas ME, et al. Clin Infect Dis 2008; 46:1069-77.Lu CL, et al Antimicrob Agents Chemother 2011; 55:4295-4301.

} Terapia parenteral no disponible en Chile

} Resistencia durante el tratamiento

} Emergencia de resistencia intra-tratamiento ha llevado a plantear uso combinado con otras drogas

} Puntos de corte ampliamente diferentes para ITU y otros ubicaciones entre diferentes países con valores > 32 a ≥256 µg/mL para resistencia

} CIM90 P. aeruginosa es elevado , solo un % puede ser tratado

} Laboratorios no adaptados para estudio susceptibilidad

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Colistin o polimixina E

} Polipéptido catiónico cíclico unido a molécula de acido graso

} Forma ev es colistemetato sódico, también útil para aplicación en NBZ o por via im.

} Colistimetato sódico es una prodroga que se metaboliza en numerosos compuestos secundarios, siendo uno de ellos el colistin

} El sulfato de colistin o el colistemetato de colistin no se absorben

metabolismo

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ColistinMecanismo de acción

} Se une a cationes divalentes de la pared celular y los desplaza desde los grupos fosfato del LPS.

} Provoca una alteración de la membrana con aumento en su permeabilidad y finalmente disrupción de la pared celular

} Efecto bactericida [ ] dependiente} Resistencia descrita por

modificaciones en la pared celular con cambios en el contenido de LPS, Ca++, Mg++, OMP o alteraciones lipídicas

Curva farmacodinámica de colistin sobre P. aeruginosa

horas

Log

ufc/m

L

0

1

2

3

4

5

6

7

8

9

01

23

45

67

8910

1112

1314

1516

1718

1920

2122

2324

Control

0,5 x CIM

CIM x 1

CIM x 2

CIM x 4

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ColistinEspectro de actividad

Con actividad Sin actividadEscherichia coli ProteusKlebsiella ProvidenciaEnterobacter Burkholderia cepaciaCitrobacter SerratiaMorganellaAcinetobacter PPBSPseudomonas aeruginosaStenotrophomonas maltophilia

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Colistin: PK/PDMichalopoulos AS, et al. Ann Intensive Care 2011; 1:30

} Colistin se obtiene por hidrólisis del colistimetato sódico (CMS)} Colistin tiene > actividad antibacteriana y > toxicidad que CMS} CMS se excreta preferente por filtración glomerular y en falla renal

aumenta conversión a Colistin} Colistin se elimina por vía extrarenal no conocida y no tiene excreción

biliar} Colistin tiene difusión limitada (15-25%) a

} Pulmón, pleura,

} Hueso} LCR

} Efecto bactericida para Colistin y CMS de tipo concentración dependiente

} Efecto post-antibiótico que no se logra a concentraciones posibles de obtener en el ser humano

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Aspectos PK/PD y dosisOrtwine J, et al. Pharmacotherapy 2014; 35:11-6.

} Lenta obtención concentraciones estacionarias sin dosis de carga (60 horas)

} Hidrólisis de CMS a colistin es más lenta en pacientes críticos} Exposición a colistin es más alta en pacientes críticos con falla renal} Nefrotoxicidad es frecuente con [2,2 a 2,36] valle µg/mL (>50% población)} Por lo tanto: > Dosis estacionarias están limitadas por toxicidad} Propuesta de [2,5 µg/mL ] estacionaria, equilibra nefrotoxicidad con

eficacia} Esta [ ] permite efecto bacteriostático en 24 h (no bactericida) para cepas

con CIM 0,5 a 2 µg/mL} Es difícil lograr concentraciones apropiadas pulmonares} Dosificación 3 veces al día:

} Dosis única asociada a > nefrotoxicidad en modelo animal

} Menor emergencia resistencia según modelo in vitro PK/PD

} aa

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Concentración de colistin en pacientes críticos incluyendo LBA con dosis estándarImberti R, et al. Chest 2010; 138:1333-39.

} Grupo de 13 pacientes adultos con NAVM por A. baumannii o P.aeruginosa

} Dosis estándar de CMS 2MUI (174mg) /8h ev

} Medición de Colistin por HPLC TOTAL (no libre)

} Resultados} Bajas concentraciones plasmáticas

} Bajos valores ABC

} Bajos valores ABC/CIM para CIM estimada <2 µg/mL

} Implicancias: } Dosis estándar son insuficientes

} Parece difícil lograr altas [pulmonares]

Parámetro Valor

Cmax 2,2 µg/mL

ABC0-8h 11,5 µg*h/mL

ABC0-24h/CIM 17,3 µg*h/mL

[LBA] < 0,05 µg/mL

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Experiencia con nuevos esquemas: 9 MUI de carga y 4,5 MU/12hDalfino L, et al. Clin Infect Dis 2012; 54:1270-76.Michalopoulos et al. Clin Microbiol Infect 2005; 11:115-121 Levin et al. Clin Infect Dis 1999; 28:1008-11

} Grupo de 25 pacientes tratados 28 veces por sepsis grave, shock séptico, NAVM o bacteriemias.

} Mayor parte A. baumannii y K. pneumoniae. Sólo 2 casos con P. aeruginosa.

} Mediana tratamiento > 10 días

} Eficacia} 82% curación clínica y 100% en NAVM} 74% erradicación microbiológica pero sólo 40% en NAVM

} Todos los fracasos asociados a bacteriemias con shock séptico

} Eficacia parece ser superior a otros reportes (57-70%)

} Toxicidad} No aumento significativo de creatinina plasmática en 82% de los

tratamientos

} 20% desarrolló AKI no oligúrica que no requirió diálisis y fue reversible.

} 80% de estos pacientes recibieron medios de contraste.

} No relación con dosis o duración de CMS

DD promedio Mortalidad

3 MUI 38,6%

6 MUI 27,8%

9 MUI 19,5%

Falagas ME, et al. IJAA 2010; 35:194-99.

Datos observacionalesA > dosis, < mortalidad

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Dosis de CMS en diferentes condiciones clínicas

Condición Dosis a considerarInfecciones extrameníngeas gravesInfecciones pulmonaresInfecciones menoresVentriculitis

9 MUI dosis de carga y luego 4,5 MUI c/12h.9 MUI dosis de carga y luego 4,5 MUI c/12h¿3 MUI cada 8h?10 a 20 mg/día en 1-2 dosis en 5 mL de SF

Cl Creat > 50 mL/minCl Creat 20-50 mL/minCl Creat < 20 mL/min

No ajuste necesarioDosis c/24hDosis c/48h

Nebulizaciones (CMS)(No aumenta eficacia en NAVM:Rattanaumpawan R, et al. JAC 2010; 65:2645-9).

40 mg/12 h a 180 mg/12160 mg/8 h en infecciones crónicas recurrentes

Hemodiálisis (20% depuración de CMS y 7% para colistin)

HDVVC 2-3 mg/Kg c/12h CMSPD: 2 mg/Kg/día CMS en fluido

Dosis ajustadas a [blanco] en pacientes críticosGaronzik SM, et al. AAC 2011; 55:3284-94.

Dosis CMS carga en mg = 2,4 * [blanco en mg/L] * 2 *KgMantención CMS mg/día = 2,4 * [blanco en mg/L] * (1,5*ClCr+30)

Unidad Equivalencia

12500 UI CMS 1 mg

30000 UI Colistin 1 mg

1 MUI CMS 80 mg

1,25 MUI CMS 100 mg

4,5 MUI CMS 360 mg

240 mg CMS (3 MUI CMS) 100 mg Colistin

Esquema CMS Dosis/día mg Dosis/Kg/día

4,5 MUI c/12h 720 mg ~10 mg/Kg

3 MUI c/8h 720 mg ~10 mg/Kg

2 MUI c/8h 480 mg ~7 mg/Kg

Mejor expresar dosis en UI de CMS y no en mg

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Tabla. Clasificación generacional de tetraciclinas y propiedades relacionadas

Generación Compuesto tipo PropiedadesPrimera Tetraciclina Biodisponibilidad ≤80%

Alimentos interfieren en su absorciónVida media corta (8h), requiere 4 dosis diariasCompuestos quelantes interfieren en su absorciónAumento del pH gástrico interfiere en su absorción(famotidina, omeprazol)

Segunda Doxiciclina Alta biodisponibilidad (90-100%)Alimentos no interfieren en su absorciónVida media intermedia (18-20 horas), requiere 1 o 2dosis diariasCompuestos quelantes interfieren en su absorción

Tercera Tigeciclina(Glicilciclinas)

Espectro adicional sobre A. baumannii, S. aureusresistente a meticilina y enterococo resistente avancomicina.No tiene resistencia cruzada con tetraciclinaSin espectro sobre P. aeruginosaSólo uso endovenosoBajas concentraciones sanguíneas y urinarias

Bacteriostático,noposibledeusar<8añosyenembarazo,interaccióncitocromalyc/quelantes

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Tigeciclina: un antibiótico de amplio espectroTerapia de fusión planteable

TigeciclinaERV

SAMR

BGNBLEE

BGN AMPc

Anaerobios

ATBpromovidoparainfeccionesintra-abdominalesydepielytejidosblandosperohaycompuestosigualdeeficacesydemenorcosto.

SepuedeplantearsuusocomoterapiafusióneninfeccionespolimicrobianasNotieneactividadcontraPseudomonas yProteusNolograconcentracionesurinariasniplasmáticas

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Farmacocinética y tolerabilidad

} Bajas concentraciones plasmáticas

} Un tercio de los pacientes que reciben tigeciclina llegan a tener náuseas y/o vómitos

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Aplicabilidad tigeciclina} Su perfil bacteriostático, ausencia de concentraciones plasmáticas y

urinarias impide su uso en } Bacteriemias

} Endocarditis} ITU

} En la práctica se utiliza en} Infecciones polimicrobianas por bacterias MR habiendo excluido la presencia de P.

aeruginosa y Proteus.

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Meta-análisis estudios randomizados TigeciclinaShen F, et al. Int J Infect Dis 2015; 39:25-33.

} 15 estudios randomizados en diferentes escenarios} Menor eficacia, mayor toxicidad

} Úselo en forma dirigida

Condición Estudios Comparador OR eficacia clínica

Neumonía nosocomial 2 Imipenem 0,60 (menor)

Pie diabético infectado 1 Ertapenem 0,66 (menor)

Parámetro Estudios Comparador OR

Efectos adversos 12 Varios 1,49 (mayor)

Efectos adversos graves 13 Varios 1,18 (mayor)

Efectos adversos GI No precisado Varios 2,08 (mayor)

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Avibactam (NXL104): Un inhibidor transversal

} Avibactam es un inhibidor de β-lactamasas de amplio espectro

} AmpC} BLEE} Serin-carbapenemasas} NO INHIBE METALO-CARBAPENEMASAS (GRUPO B: VIM, IMP, GIM, NDM)} BAJA INHIBICIÓN DE OXA-CARBAPENEMASAS (GRUPO D)

} Desde el punto de vista teórico las combinaciones de ceftazidima o ceftarolina con avibactam, son activas contra } BLEE} AMPc Hiperproductoras} KPC

} SAMR en caso Ceftarolina

} La combinación no es activa frente a mecanismos de eflujo ni ciertos grupos de carbapenemasas

} Eficacia similar a CBP en infecciones intra-abdominales complicadas e infecciones urinarias

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Conclusiones} Algunos compuestos antimicrobianos antiguos tienen un lugar actual en el

tratamiento de infecciones por BGN MR y pueden ser usados en forma empírica o por terapia guiada por cultivos

} Amikacina requiere tomar ciertas precauciones y debe ser usado en condiciones seleccionadas

} Fosfomicina (oral) se ha reintroducido en Chile y otorga mayores posibilidades en ITU bajas o en profilaxis urológicas

} Colistin exige dosis de carga y una posología mayor a la originalmente estipulada

} Tigeciclina está asociado a una tasa de efectos adversos GI elevada y no se ha desempeñado adecuadamente en neumonía nosocomial ni en pacientes con pie diabético infectado. Sin embargo, permite fusionar terapias de amplio espectro en casos seleccionados.

} Las combinaciones de cefalosporinas con avibactam aliviarán la carga por un tiempo hasta que emerjan nuevos mecanismos de resistencia