Enfermedades MetabólicasHepáticas

Dr. Humberto Soriano Brücher

Hepatólogo

Presidente Sochipe

Jornadas de Primavera 2018Filial Aconcagua

16 y 17 de Noviembre del 2018

Declaración conflictos de intereses

Sin Conflictos de Interés

Enfermedades Metabólicasque se Trasplantan

• Enfermedades metabólicas hereditarias que afectan al hígado son una causa frecuente de insuficiencia hepática en niños.

• Trasplante de hígado permite corrección del defecto metabólico hereditario y restablece función hepática.

Enfermedades Metabólicasque se Trasplantan

Las Enfermedades metabólicas que son candidatas a TH pueden clasificarse en dos grupos según el resultado después de TH :

•1) Pueden curarse mediante TH

•2) Pueden mejorar , pero necesitan manejo metabólico después de TH

Enfermedades Metabólicas hepáticas que se trasplantan

Lesión hepática progresivaDeficiencia de α-1-antitripsina

Fibrosis Quística

Enfermedad de Wilson

Tirosinemia

Glucogenosis Tipo III,IV y VI

PFIC

Niemann Pick Tipo C

Enfermedad de depósito de ésteres de colesterol

Defecto dela síntesis de ácidos biliares

Enfermedades mitocondriales

Enfermedades Metabólicas hepáticas que se trasplantan

Función hepática NormalDefectos del ciclo de la urea

Sindrome de Cliger Najjar Tipo 1

Hiperoxaluria primaria

Glucogenosis tipo I

Hipercolesterolemia familair

PFIC

Aminoacidopatias ( Ac Metilmalónica-Ac Propionica)

Enfermedad de orina con olor jarabe de arce

Enfermedades Metabólicas hepáticas que se trasplantan

Trasplante de HepatocitosEnfermedad Metabólica

Infusión Portal

Liver Based Metabolic Disease PatientHop. St. Luc, University of Louvaine, Brussels, 2001

E. Sokal et.al., 2003

Trasplante de HepatocitosEnfermedad Metabólica

Crigler-Najjar

Lysi et al. World J Gastroenterol 2008 June

Trasplante de Hepatocitos

Desafío: Rechazo

• Crigler Najjar tipo 1 responde a trasplante de hepatocitos luego pierde el efecto metabólico

• Demuestra que la Incompatibilidad HLA causa rechazo

K Allen et al. Liver Transplantation 2008

TRASPLANTE CELULARVS.

TRASPLANTE HEPÁTICO

• Menos Invasivo• Mas Barato• Sin espera (células se congelan)• Uso de segmentos• Expansión in vitro• Uso Células Troncales• Para falla aguda, uso inmunosupresores es

transitorio

Trasplante HepáticoTécnica Clásica

Schlitt HJ, 1998

Trasplante HepáticoDonante Vivo

• Donante Vivo Evita Espera

• Similares resultados

• Primero en 1995

Enfermedades Metabólicas hepáticas que se trasplantan

• Los niños trasplantados por enfermedades metabólicas tienen mejores resultados

• Sobrevida a 1 año = 91%

• Sobrevida a los 5 años = 85%

• Hay programas que tienen cerca del 100% sobrevida al año

Trasplante HepáticoResultados

Enfermedades Metabólicas hepáticas que se trasplantan

Trasplante Hepático

por Enfermedades Metabólicas

En EE.UU. ~ 600 TH al Año (U.N.O.S.)

10.3 % por E. Metabólica

Población EEUU 328.835.763 ( 2018 )

por población en Chile equivale a 33 TH al año

3 E metabólica

Enfermedades Metabólicas que se Trasplantan

• Enf. Con Daño Hepático

EnfermedadesCon Daño Hepático

• Sindrome de Alagille

• Def Alfa 1 Antitripsina

• Enfermedad de Wilson

• Tirosinemia Tipo I

• Desorden de la Cadena Respiratoria

• Defecto Oxidación Acido Grasos

• Glucogenosis Tipo IV

• Defecto Síntesis Ácidos biliares

Enfermedades Genético Metabólicas que se Trasplantan

Con Daño Hepático

• Síndrome de Alagille

• Colestasia

• Prurito

• Retraso de talla

• Estenosis Pulmonar

• Facies

• Vertebras

• Embriotoxon

• Xantomas

• Clinodactilia

• Escasez Ductular

(Paucity)

• Gen Jagged I

Syndrome Alagille

Courtesy Saul Karpen

Alagille: PronósticoLykavieris et al. (2001)

• Mantienen su hígado

51% y 38% a

10 y 20 años

• Sobrevida ~ 2/3

TRASPLANTE > 60% A 20 AÑOS

Enfermedades Metabólicas que se Trasplantan

Con Daño Hepático

• Déficit de Alfa 1 antitripsina

Déficit de Alfa 1 antitripsina

• Predispone a Enfermedad hepática crónica en niños y a enfermedad obstructiva pulmonar crónica en adultos

• 1:2000 RN vivos EEUU y Europa

• Causa hereditaria de Hepatitis Neonatal

• Mas frecuente mutación:

Gen SERPINA 1 (14q 31-32.3)

• Pi typing: M - S - Z

Déficit de Alfa 1 antitripsina

• Enfermedad hepática incluye:

hepatitis, cirrosis y hepatoma

• 10 a 15% de los Pi ZZ

desarrollan enfermedad hepática < 20 años

Trasplante HepáticoDef Alfa 1 Antitripsina

• 59 niños (polacos) con colestasia o Hepatitis Crónica

• Trasplante Hepático a 11 de ellos. (19%)

• Mortalidad: 3 en espera de TH

• Edad al Trasplante Hepático: 10 a 17 años

• Indicación de Trasplante: HTP, Várices esofágicas, con Deterioro de la función hepática

≈ 20% se Trasplantan

1ra causa Metab de Tx

EnfermedadesMetabólicas que se Trasplantan

Con Daño Hepático

• Enfermedad de Wilson

Enfermedad de Wilson

www.hcforum.fr www.rsc.org

Trasplante HepáticoEnfermedad de Wilson

• 32 pacientes trasplantados (China)

• Indicaciones Trasplante:

2 Insuf Hepática fulminante

32 Enfermedad hepática crónica

(13 con manifestaciones neurológicas)

• Evolución: Mejoría síntomas neurológicos

2da causa Metab de TxCheng F. Transplantation 2009;15;87(5):751-7

Enfermedades Metabólicas que se Trasplantan

Con Daño Hepático

• Tirosinemia

Tirosinemia

• Autosomica recesiva

• Fumarylacetoacetato hydrolasa

• Catabolismo de la tirosina.

Tirosinemia

• Afecta hígado ,riñones y SNC

2 formas clínicas:

• Aguda: Insuficiencia hepática, fallecen primeros meses de vida sin tratamiento

• Crónica: alto riesgo de carcinoma hepatocelular

Trasplante HepáticoTirosinemia

– 46 niños (Francia) tratados con NTBC

– Corto plazo: 1 TH

– Largo plazo: 3 TH

(1 x cirrosis 2 x carcinoma hepatocelular)

– Sobrevida: 97 %

– Seguimiento largo plazo

Cirrosis: 6

Alfa fetoproteina elevada persistente:15

Masurel-Paulet A J Inherit Metab Dis. 2008 ;31(1):81-7

Enfermedades Metabólicas que se Trasplantan

Con Daño Hepático

• Glucogenosis

Trasplante hepático Glucogenosis

• Enfermedad metabólica hereditaria en que la concentración y/o estructura del glicógeno es anormal

• Adenoma hepático en 50%

• TH eficaz en hepatomegalia y adenoma hepático

Trasplante hepáticoGlucogenosis

12 Glucogenosis Tipo I y III(5% de total de 244 trasplantados en Taiwan)

Edad al TH: 2 a 16 añosClinica: hipoglicemia

acidosis lácticaretraso crecimiento

Mortalidad: 1 de 12

Evolución:Corrección metabólica, función renal normal, crecimiento recuperado

Fibrosis Quística

• Causada por la mutación en gen CFTR en cromosoma 7

• DF508 mutación mas frecuente

• Complicaciones hepáticas :

esteatosis

cirrosis biliar focal

colelitiasis

biochemistry.utoronto.ca/clarke/bch.html

prometheus.mse.uiuc.edu/glossary/cf/

Trasplante Hepático Fibrosis Quística

• 10 TH por FQ ( 3.5% de TH en Dallas 2003)

• Falla hepática crónica terminal

• 4 fallecidos: 3 Hemorragia pulmonar

1 Rechazo crónico

• Edad: 1 a 19 años X: 10 años

• Fallecidos: mas edad al TH

mas demora en TH

• Nuevos trabajos mejores y beneficia pulmón y nutrición

P.Jara, NEJM 2009

• 3 def BSEP

• Post Tx

• Ac anti BSEP

• Inmunosup

• Todos

Mejoran

Enfermedades Metabólicas que se Trasplantan

• Enfermedades Sin Daño Hepático

Enf. Sin Daño Hepático

• Déficit OTC

• S. Crigler Najjar

• Glucogenosis I

• A. Propiónica

• Hiperoxaluria primaria

• Def. Factor VII

• Hipercolesterolemia

• Def. Prot. C

Trastorno del ciclo de la urea

• Los trastornos del ciclo de la urea (UCD) son enfermedades metabólicas hereditarias que se caracterizan hiperamonemia.

• El desarrollo neurológico depende de la concentración máxima de amonio en sangre

• Niveles ≥360 μM es un marcador de resultado deficiente del neurodesarrollo.

Defecto Ciclo de la Urea

• Prevalencia: 1:30.000-46.000 RN vivos

themedicalbiochemistrypage.org/spanish/nitrog

• En los Pacientes con trastorno de ciclo de la urea severo y niveles máximos de amonio ≥300 μM al inicio se debería considerar Trasplante hepático

• En pacientes con trastorno de ciclo de la urea de inicio neonatal , incluso con niveles máximos de amonio <300 μM deberían considerarse trasplante hepático para proteger el cerebro.

Trasplante Hepático Sindrome de Crigler Najjar

• 3 pacientes con TH (Alemania )

• Edades:

7 y 12 años leve a moderado síntomas neurológicos pocas semanas previo TH

4 años sin síntomas

• Evolución: recuperación neurológica

• Conclusión :

debiese realizarse TH preventivo

J Pediatr Surg 2003 ;38(8):1227-31Schauer R

Hiperoxaluria Primaria

• Producción excesiva de oxalato por el hígado en pacientes con anomalía genética de enzimas del metabolismo del glioxilato

• Prevalencia: 1 por millón habitantes

• Tipo I es el mas frecuente Se debe a mutaciones en el gen AGXT en 2q37

Trasplante Hepático Hiperoxaluria primaria

• 13 pacientes con HP (Alemania)

• Edad: 1.4 a 8.9 años ( X: 4.7 )

• Trasplantes preventivos de hígado ayudan a prevenir falla renal

• Trasplantes combinados con riñon funcionan cuando hay falla renal

• Trasplantes tardíos mayor mortalidad

Transplantation 2009;87(9):1273-4.

Brinkert F

Enfermedad olor orina jarabe de arce

•Diagnóstico: Tandem mass

spectrometry

•Se describen 5 fenotipos

distintos:

•La forma clásica es la mas

severa

• 10 de 10 pacientes

trasplantados en Pittsburgh

mejoran

Hipercolesterolemia familiar

• Incidencia 1 / 1 millón

• Disminución del catabolismo de LDL

Trasplante HepáticoHipercolesterolemia familiar

• 50 a 75% de los receptores de LDL están en el hígado por lo que TH es una opción.

• 2 hermanos (España): 1 TH + TC

• Evolución 4 años: Colesterol normal,

función hepática y cardiológico: normal

Rev Esp Enferm Dig 2000;92(9):601-8

Castilla Cabezas JA

Trasplante Hepático Conclusiones

• El TH es una alternativa al tratamiento de algunas enfermedades metabólicas y genéticas que cursan con compromiso hepático.

• La sobrevida post TH en enfermedades metabólicas genéticas es superior a las otras indicaciones de TH.

• El Trasplante celular y terapia génica serán una alternativa al TH en un futuro cercano dependiendo de los avances en trabajos experimentales en curso