Women for Positive Action is supported by a grant from Abbott
Involucrar a las mujeres en los
ensayos clínicos sobre VIH
2
Índice
Introducción
Generalidades sobre las mujeres y el VIH
Respuestas a la terapia: diferencias entre hombres y mujeres
Las mujeres en los ensayos clínicos
La importancia de las mujeres en los ensayos clínicos
Inscribir y retener a las mujeres en los ensayos clínicos
Alternativas a los ensayos clínicos estándar
Estudio de casos
3
IntroducciónEn 2007, ~33 millones de personas vivían con
VIH en el mundo, de las que aproximadamente la
mitad eran mujeres
Se calcula que en el año 2007, 550.000 mujeres vivían con VIH en América Latina
La mayoría de las mujeres con VIH están en edad fértil
Los ensayos clínicos sobre VIH han tendido a extrapolar hallazgos en hombres a las mujeres
Las mujeres presentan distintos factores biológicos, sociales y conductuales que pueden provocar un impacto en su VIH
Muchos ensayos clínicos presentan barreras significativas a la participación de las mujeres
4
Prevalencia del VIH entre mujeres jóvenes en América Latina
0.0
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0
1.2
1.4
1.6
1.8
2.0
Argen
tina
Belice
Boliv
ia
Brasil
Chile
Colo
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a
Cost
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Cuba
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Guyan
a
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dura
s
Méx
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Nicar
agua
Pana
má
Para
guay
Perú
Surina
m
Urugu
ay
• Belice, Guatemala, Guyana y Surinam tienen la mayor prevalencia de VIH entre mujeres jóvenes de 15 a 24 años
Pre
vale
ncia
(%
) en
mu
jere
s
jóven
es d
e 1
5 a
24 a
ños
Informe sobre la epidemia mundial de VIH/SIDA 2008, ONUSIDA
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Generalidades sobre las mujeres
y el VIH
6
Diferencias biológicas entre hombres y mujeres: efecto en el VIH• Los factores biológicos son responsables de que las mujeres
sean de 2 a 4 veces más vulnerables que los hombres a la infección por VIH1-3
• Las mujeres tienden a recibir el diagnóstico de VIH más tarde que los hombres1,2
• Las cargas virales tienden a ser más bajas en las mujeres, especialmente cuando el recuento de CD4 es elevado4
• El índice de disminución en el recuento de CD4 en mujeres puede ser más rápido a pesar de su carga viral generalmente menor5,6
• Además de las mayorías de las manifestaciones que también se observan en hombres, en las mujeres se pueden observar candidiasis vaginal recurrente, EIP severa y un riesgo incrementado de sufrir cambios precancerosos en el cuello del útero 4. Ghandi M et al. Clinical Infectious Diseases,
20025. Hubert JB et al. XIV Int AIDS Conf Abstract,
20026. Patterson K et al. HIV, Medicine 2007
1. WHO. www.who.int/gender/hiv_aids/en/. 2. Stratton & Watstein SB, Encyclopedia of HIV and AIDS,
20033. Pan American Health Organization.
www.paho.org/English/AD/GE/HIV.htm
7
Impacto de las creencias
religiosas y culturales en las
mujeres
Puede venir de comunidades de ‘difícil acceso’
El manejo simultáneo de medicamentos, trabajos, familias y
otros problemas médicos y
ginecológicos es un desafío
Las migrantes, en particular, a menudo se encuentran
aisladas y no cuentan con apoyo
social
Acceso reducido a la atención de
salud, educación y los recursos económicos
Los obstáculos de idioma o culturales sumarse a la falta
de apoyo
Alcance más limitado para negociar la
frecuencia y la naturaleza de las
interacciones sexuales
La violencia puede aumentar la
vulnerabilidad de la mujer al VIH
Capacidad o control más
limitado para tener comportamientos sexuales de bajo
riesgo
Las diferencias sociales y culturales afectan la forma en que las mujeres manejan el VIH
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Respuesta a la terapia:
diferencias entre hombres y
mujeres
9
Diferencias de sexo para las intervenciones terapéuticas
Hay diferencias de sexo en medicina,
debido a una serie de factores
Farmacodinámica y farmacocinética
Diferencias biológicas en la forma en que los medicamentos afectan al organismo y la forma
en que éste procesa los medicamentos
Eventos adversos
Adherencia
Motivos sociales para demorar el
inicio de tratamiento
Actitudes y comportamient
o
10
Factores farmacocinéticos en mujeres
• Menor peso corporal
• Distribución de la grasa
• Volúmenes de plasma fluctuantes
• Menor flujo sanguineo en órganos
• El estrógeno tiene efectos en la unión a proteínas plasmáticas
• Se observan diferencias en AUC con algunos ART
• Secreción disminuida de ácido y vaciamiento gástrico más lento con anticonceptivos orales y embarazo
• Diferencias en la dieta
• No hay diferencias significativas en CYP intestinal o p-gp
Biodisponibilidad Distribución
• In vitro: tendencia F>M
• La progesterona aumenta la actividad de CYP2A4
• g-gp hepática M>F
Metabolismo
• Órganos más pequeños
• Hep C y estado del hígado
Eliminación
• Se encuentran diferencias de genero en la medicina, basándose en una serie de factores, incluso en diferencias en el metabolismo de fármacos y en eventos adversos
• Sin embargo, no hay diferencias claras entre generos con respecto a la evolución clínica del VIH
• Las diferencias psicosociales, conductuales y actitudinales tales como el acceso al tratamiento o las demoras en el inicio de la terapia parecen respaldar la mayoría de las diferencias entre hombres y mujeres con VIH
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Las mujeres en los ensayos
clínicos
12
Nuestro conocimiento es limitado
Se sabe poco sobre la forma en que el sexo afecta a las complicaciones tales como la lipoatrofia y la densidad ósea y si esos cambios se deben a los tratamientos o a la enfermedad
Hay resultados conflictivos que comparan las respuestas virológicas, inmunológicas y clínicas a la HAART en hombres y mujeres, AÚN ASÍ, las pautas para iniciar y cambiar la ART se
aplican de la misma manera a hombres y mujeres
Generalmente las mujeres están sub-representadas en los ensayos clínicos
Muchos ensayos clínicos no han tenido la potencia suficiente para detectar diferencias de sexo
Las diferencias basadas en el género o el sexo en las características farmacológicas de los agentes ARV han recibido un
estudio poco riguroso
13
Relativamente pocos estudios y pocas mujeres inscritas en ensayos de VIH
0
2
4
6
8
10
12
14
16
<10% 10-19% 20-29% 30-39% 40-49% 50%+
% de mujeres en el ensayo
Una serie de artículos que evalúan el impacto de las
diferencias de HAART específicas de sexo
sobre los parámetros clínicos y
viroinmunológicos durante la HAART
(Mar 02-Feb 07)
Nicastri et al, Journal of Antimicrobial Chemotherapy, 2007
Relativamente pocos estudios con más del 50% de mujeres: ejemplos recientes
Estudio Región Diseño ResultadoDART 2006(n=300)
África Estudio prospectivo de cohorte
Respuesta virológica en 12 meses
Calmy 2006(n=6861)
África, Asia, América Central
Estudio prospectivo multicéntrico de cohorte
Muerte en 12 meses
Geddes 2006(n=14)
África Serie de casosReacciones adversas a la HAART
Van Leth 2005(n=1216)
Europa, EE.UU., África, Asia, América del Norte y del Sur
Análisis post-hoc
Reacción adversa de respuesta inmunovirológica a la HAART en 12 meses
Nicastri et al, Journal of Antimicrobial Chemotherapy, 2007
15
Diferencias entre hombres y mujeres: inicio de la HAART
• El tiempo medio para el inicio de la HAART fue más prolongado en mujeres que en hombres; 28 frente a 17 semanas (de la fecha de inscripción en el estudio)1
• Las mujeres tenían el doble de probabilidad de presentar dificultades para tomar los medicamentos de forma abierta en su casa que los hombres homo o bisexuales2
~ Las mujeres con dificultades para tomar el medicamento en su casa tenían una probabilidad significativamente más baja de estar en HAART2
• El sexo femenino es un factor de predicción independiente de no recibir HAART3,4
1. Murri R et al., JAIDS, 20032. Sayles JN, Wong MD, Cunningham WE,
Journal of Women’s Health, 20063. McNaghten AD et al.. JAIDS 20034. Giordano TP et al., JAIDS, 2003
16
Diferencias entre hombres y mujeres: adherencia a la HAART y suspensión del tratamiento
• Los hallazgos sobre la adherencia son poco claros y algunas revisiones no han mostrado diferencias entre sexos1
• Sin embargo, algunos estudios han descubierto que las mujeres tienen menos adherencia que los hombres (18% vs 25%)2
• Las mujeres tienen más probabilidades de que se les diagnostique depresión que los hombres (34% vs 29%)2
• Las mujeres tienen más probabilidades que los hombres en el mismo grupo de exposición de interrumpir el tratamiento ~ 35,8% vs 24,4% entre usuarios de drogas~ 22,1% vs 13,3% entre heterosexuales31. Ammassari A et al., JAIDS, 2002
2. Turner BJ et al., Journal of General Internal Medicine, 20033. Touloumi et al., Journal of Antimicrobial Chemotherapy, 2007
17
Diferencias entre hombres y mujeres: eventos adversos durante la HAART
Existe evidencia conflictiva en la literatura sobre la diferencia en la incidencia de eventos adversos entre hombres y mujeres durante la
HAART
Las mujeres tienen un riesgo significativamente más elevado que los
hombres de desarrollar acidosis láctica1,2
Los fármacos nucléosidos están asociados con una serie de eventos adversos que son
mayores en las mujeres que en los hombres.
1. Geddes R et al., South African Medical Journal, 20062. Boulassel MR et al., Journals of Medical Virology 2006
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La importancia de las mujeres en los
ensayos clínicos
19
Equilibrio de sexo en términos de uso de
fármacos
Las mujeres usan más recursos farmacéuticos, pero están sub-representadas en los ensayos clínicos
0
0Equilibrio de sexo en
términos de inclusión en los ensayos clínicos sobre
fármacos
20
Las mujeres están sub-representadas en los ensayos clínicos sobre nuevos ART• Las mujeres están sub-representadas• Los estudios tienen poca potencia para una comparación de
sexos• El embarazo es un criterio de exclusión o un motivo para
sacarla del estudio
Tomado de una diapositiva de John Bartlett, CROI 2006
Ensayo n=
2NN 1216
GS-903 602
Abbott M98-863
653
ACTG5095 1147
ACTG384 980
GS-934 509
DMP-006 450
0%
20%
40%
60%
80%
100%
2NN
GS-
903
Abbot
t M
98-8
63
ACTG50
95
ACTG38
4
GS-
934
DM
P-00
6
Mujeres
Hombres
37% 26% 20% 19% 18% 14% 14% % mujeres
22
La importancia de las mujeres en los ensayos clínicos
• El 50% de la población con VIH son mujeres
• Comprender y abordar los obstáculos para la inclusión
• Asegurar que las mujeres tengan el mismo acceso a un tratamiento exitoso
• El 50% de la población con VIH son mujeres
• Diferencias biológicas y hormonales según el sexo
• Diferencias en el peso corporal y la distribución de la grasa y sus efectos sobre la absorción, la distribución, el metabolismo y la excreción de fármacos
• Los fármacos se deberán probar en poblaciones que reflejen a los usuarios finales (incluyendo edad, sexo y origen étnico)
Fundamentos científicos
contundentes
Fundamentos sociales
contundentes
23
Muchas mujeres, con o sin VIH, no planifican sus embarazos
Más de un tercio de las mujeres en América Latina queda embarazada antes de los 20 años y hasta la mitad de los embarazos en adolescentes no son planificados 4,5
El embarazo ahora es un hecho de vida para las mujeres con VIH
Se deberán minimizar las preocupaciones por dañar al feto y se las deberá equilibrar con las necesidades de incluir a las mujeres en los
ensayos clínicos
Los ensayos clínicos deben adaptarse
La mayoría de las mujeres con VIH están en edad fértil y, con planificación, la paternidad es una opción para las mujeres con VIH1
Índice de alrededor de 2% en la transmisión de madre a hijo Aumento de la expectativa de vida en pacientes tratados con
HAART
1. Stratton SE and Watstein SB, The encyclopedia of HIV and AIDS, 2003
2. Finer LB et al., Perspectives on Sexual and Reproductive Health, 2006
3. Koenig LJ et al., American Journal of Obstetrics and Gynecology, 2007
4. Revista Panamericana de Salud Pública, 20025. UNICEF. Fast facts on adolescents and youth in
Latin America and the Caribbean, 2008
24
Una proporción significativa de embarazos en mujeres con VIH no son planificados• De 334 mujeres que recibían ART, menos de la mitad informó
que su embarazo era planificado• El régimen de ART durante la concepción generalmente sólo es
apto para mujeres que no están embarazadas• Se recetaron muchos regímenes diferentes a mujeres en edad
fértil, que incluyen:~ Regímenes a partir de ddI+d4T (9,6%)~ Regímenes a partir de EFV (13,5%)
• Cuando quedaron embarazadas, las pacientes que recibían EFV o ddI a menudo debieron cambiar de ART
~ (O 13,2 P<0,001; 1,8 P=0,033, respectivamente)
• Los médicos deberían considerar la capacidad reproductiva de este grupo de pacientes cuando inicia la ART
Floridia M et al., Antiviral Therapy, 2006
42%
58%
0%
20%
40%
60%
80%
100%
Planificado No planificado
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Inscribir y retener a las mujeres en
los ensayos clínicos
26
Los factores sociales, logísticos y científicos afectan a la participación de las mujeres en ensayos
Los obstáculos no se entienden ni se definen bien
Floridia M et al. Antiviral Therapy 2006; 11:941-946
• La política de exclusión prohíbe la participación de mujeres potencialmente embarazadas por miedo al daño fetal
• Extracción de sangre, especialmente en mujeres que ya pierden sangre por la menstruación
• Papel paralelo como cuidadora principal de la familia, es posible que las mujeres no se pongan ellas ‘primero’
• Relativa falta de autonomía en la toma de decisiones
• Estigma con respecto a divulgar el estado
• Nivel de educación requerido para los formularios de consentimiento y los materiales para pacientes
• Tiempo dedicado a las visitas a la clínica y la duración del ensayo
• Los criterios del protocolo de estudio, por ej. insistir en el uso de dos formas de anticoncepción de barrera sin brindarlas, colocando una carga adicional sobre la paciente
• Miedo de causarle daño al feto en crecimiento
• Criterios de exclusión para embarazo y lactancia en vista de la presión social de tener hijos
• El uso de anticonceptivos puede entrar en conflicto con las creencias
• Preocupación sobre interacciones medicamentosas con los anticonceptivos orales
Obstáculos a la anticoncepción y la
concepciónOtros obstáculos
27
Equilibrar las repercusiones éticasLa exposición en el primer trimestre de embarazo despierta una serie de
consideraciones éticas
Riesgo para el niño por
nacer
Riesgo para generaciones futuras de mujeres que no recibirán
el tratamiento adecuado
Se debe capacitar a las mujeres para que hagan elecciones informadas
sobre si permanecerán en un ensayo
Los estudios pueden investigar fármacos que se podrían recetar en la práctica durante el embarazo, pero aún requieren
que la mujer se retire del ensayo si queda embarazada
28
Entender las motivaciones y los obstáculos para la participación en ensayos
Las pacientes se
sienten motivadas
por muchos factores
Beneficio o ganancia personal
Ganancia social más
amplia
Facilidad de
participación/
seguridad
Algunos de los factores
más influyentes pueden serBeneficios
específicos del centro tal como
provisión de instalaciones para el cuidado de niños
o costos de transporte
Una oportunidad de analizar
su condición
Ayudar a acumular datos sobre un
tratamiento que podría ayudar a
otros en su situación
Compensación
Para informar plenamente a las mujeres sobre el estudio, se deberá adaptar la comunicación para que refleje los puntos específicos de un ensayo y las exclusivas motivaciones y desafíos a los que se enfrentan
las mujeres
Las personas que toman decisiones completamente informadas sobre la participación en estudios tienen más probabilidades de demostrar
compromiso y cumplimiento en un ensayo
Llamado a actuar
Beneficios para su vida
diaria
29
Informar a las mujeres y anticipar obstáculos y motivaciones para la participación en un ensayo
¿Cuáles son los motivos personales que las
pacientes pueden tener para involucrarse en un estudio?
Por ej. la posibilidad de acceder al medicamento
experimental
¿Cuáles son los beneficios sociales más amplios de
la participación de una paciente en un ensayo
clínico? Por ej. ayudar en el avance del tratamiento para
otros
¿Qué tan fácil es participar para las mujeres? Por ej. los
criterios de inclusión y exclusión, el cuidado infantil,
las restricciones a la concepción
¿Existe un claro llamado a actuar? Por ej. por qué
deberían involucrarse las mujeres y cómo pueden marcar una diferencia
Actuarsegún el interés de todas las pacientes en todo momento
Conocerlos desafíos y obstáculos que enfrentan
Pensar desde la perspectiva de una mujer
30
¿Se puede hacer que los protocolos de estudio sean más aptos para mujeres?
• Modificar requisitos de anticoncepción
• Incluir una fase abierta / de seguimiento para mujeres que quedan embarazadas
• Evitar el lenguaje ‘prejuicioso’, por ej. las mujeres no ‘abandonan’ debido al embarazo, pasan a otra fase del protocolo
• Desarrollar redes de centros que atiendan a grandes cantidades de mujeres
31
¿Se puede hacer que los protocolos de estudio sean más aptos para mujeres?
• Darles a derivadores, centros e investigadores pautas sobre cómo hacer las visitas y los estudios más accesibles y aptos para las mujeres~ Cuidado infantil
~ Costos de transporte
~ Confidencialidad
~ Compensación de pérdida de ganancias
• Comunicar hallazgos a las participantes de forma adecuada para promover un mayor compromiso con los ensayos clínicos
32
¿Qué sucede si una mujer queda embarazada mientras participa en un ensayo clínico?
¿Abandono?
Capacitar a las mujeres para que tomen decisiones informadas
• Permanecer en el ensayo si el protocolo lo permite
• Pasar a un tratamiento abierto• Opciones de tratamiento si dejan el estudio• Mantenerse en contacto, visitas de seguimiento
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Alternativas a los ensayos clínicos
estándar
34
Ensayos controlados aleatorizados
• Los ensayos controlados aleatorizados brindan el nivel más alto de evidencia cuando se busca una respuesta a preguntas clínicas específicas con significación estadística
• Tienen sus limitaciones:~ generalmente inscriben a una población menos
diversa de participantes que lo que se ve normalmente en la práctica clínica diaria (ej. menos mujeres, pacientes menos complicados)
~ no siempre reflejan el entorno clínico común en el que muchas personas reciben tratamiento
~ a menudo son caros y consumen tiempo~ es bueno para responder preguntas específicas
pero no para generar nuevas hipótesis ni explorar preguntas amplias
35
Alternativas a los ensayos controlados aleatorizados
Registros
Estudios observacionales
Estudios de control de casos
Análisis post-hoc
Estudios retrospectivos
Revisión de gráficos
36
Registros de pacientes
Registros
Los registros permiten la
recopilación de datos a gran escala y durante un largo
período, generalmente a un costo más bajo que el de los estudios
tradicionales
Existen distintos tipos de registro, por ej.
• Prospectivo• Retrospectivo• Observacional
• Agrupar datos• Comprender la historia natural• Evaluar la seguridad y la efectividad diarias• Experiencia del médico• Resultados informados por pacientes:
satisfacción, cumplimiento y carga de la enfermedad
• Calidad y rentabilidad de la atención
Los registros típicamente
incluyen a un grupo más amplio y más
diverso de pacientes que
aquellos estudiados en
ensayos controlados
aleatorizados
Los registros juegan un papel creciente en
el suministro de información a
pagadores y quienes toman las decisiones
para validar la seguridad y la eficacia
de las intervenciones informadas en
ensayos clínicos de fase III Los registros se pueden usar
para medir una serie de resultados:
37
Registros de VIH en mujeres
• Ejemplo: Registro de uso de antirretrovirales en el embarazo (APR, por sus siglas en inglés) ~ www.apregistry.com~ Estudio de registro de exposición, prospectivo,
internacional establecido en 1989~ Recopila datos sobre los resultados en el nacimiento,
principalmente defectos congénitos, después de la exposición a la terapia antirretroviral durante el embarazo
• Los registros son beneficiosos, especialmente cuando hay grandes cantidades de pacientes
• Existen varias limitaciones para los registros, por ej.: • El informe pasivo puede representar anomalías en
exceso• Puede ser difícil determinar cuál de los fármacos es la
raíz del problema cuando se receta una combinación
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Estudio de casos
39
Estudio de caso No. 1: una candidata potencial para inscripción en un ensayo clínico
• Información estándar sobre lo que incluye un ensayo clínico para que la mujer tome una decisión completamente informada
• Información sobre el cuidado infantil, qué hacer si no puede hacer una visita a la clínica, etc
• Criterios de inclusión de anticoncepción, qué significa esto y qué podría hacer ella si queda embarazada~ Repercusiones para el niño por nacer~ Repercusiones para ella~ Repercusiones para el ensayo clínico
• Detalles donde pueda obtener más información y consejos según los requiera
¿Qué problemas e información podría analizar un investigador con una mujer potencialmente elegible para participar
en un estudio?
40
Estudio de caso No. 2: potencial abandono de un ensayo clínico
• Sus necesidades y problemas específicos evitando toda impresión de culpa o decepción por el abandono
• Explorar si el centro o el patrocinador pueden brindar apoyo para ayudarle a hacer las visitas a la clínica
• Brindar información y apoyo usando un lenguaje relevante para la mujer y sus necesidades
• Analizar sus opciones de tratamiento continuo si tuviera que dejar el estudio
• El consuelo de que muchas pacientes no completan todo un estudio pero que su participación aún es valiosa
¿Qué problemas y opciones podría un investigador analizar con una mujer que está a punto de abandonar un estudio
porque le resulta demasiado difícil hacer las visitas a la clínica?
41
Estudio de caso No. 3: embarazo durante un ensayo clínico
• Responder a las preguntas sobre todos los efectos que el fármaco en estudio podría tener sobre su embarazo
• Analizar las opciones de continuar en el ensayo, por ej. pasarse a una fase abierta del protocolo si se permite
• Seguimiento durante y después del embarazo• Opciones de continuidad del tratamiento• Evitar cualquier impresión de culpa o decepción por el
abandono• El consuelo de que las pacientes a menudo no completan
todo un estudio pero que su participación aún es valiosa
¿Qué tipo de conversaciones podría tener un investigador con una mujer que queda embarazada durante un estudio?
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Gracias por su atención
¿Preguntas?
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