Fiebre y bicitopenia en un transplante renal

Dra. P. Martín-Davila, Dra. R. Escudero, Dr. Fortun. E. INFECCIOSAS Dra. C. Galeano. Dra. Blanco-Edwards. NEFROLOGIA Dr. Villarubia, Dra. Caro, Dra. Prasca- HEMATOLOGIA Dra. Garcia- Cossio- ANATOMIA PATOLOGICA

Hospital Ramón y Cajal ( Madrid)

VI Jornadas de Infección y Trasplante HRC Jueves, 19 de Noviembre de 2015

Antecedentes personales

•  Varon, de 47 a, •  1er trasplante renal (1994) por hialinosis focal y segmentaria. •  Disección aórtica de tipo A con rotura con implantación de

prótesis vascular supracoronaria de Dacron (Ene/2002). •  Disfunción injertoà regreso HD en 2014 •  2º trasplante: Noviembre del 2014 ( ATG, FK, MMF, pred) •  Desde el 2º trasplante ha presentado varios ingresos, con

Linfocele (ene.2015), Rechazo agudo (bolus prednisona x7), PNA del injerto (4 ss Ab) (abril/15), Infección de orificio (abril/15), Colitis por CD (vanco o) (Mayo/15).

•  Español. Residente en Madrid. Casado. 2 hijos (14 y 12 a) •  Tratamiento: •  PRED 10 mg ; ADVAGRAF 6 mg ;MYFORTIC 180 mg BID; SEPTRIM, 1 comp,

VALCYTE 450 mg, 1 c/3 v x ss; ARANESP 40 mcg, 2 sc (L-V).

Enfermedad actual

•  Ingresa 28/5/2015 ( mes +7 post TR) •  Fiebre intermitente de 2 ss de evolución, con astenia progresiva. Disnea

leve. •  En Consultas de TR, ajustado tratamiento con EPO por Hb de 7.9 g/dl. •  En la EF al ingreso: TA: 107/53 mmHg; FC: 89 lpm; FR: 17 rpm; Sat-O2

basal: 98%; Tª: 38º BEG. CYC: no adenopatias. ACP: Rítmico, soplo sistólico polifocal. Injerto en FII, no doloroso ni aumentado de tamaño.

•  Analitica destaca: •  Hb: 6.9 gr/dl, Hto: 19.5%, 3550 leu/mm3 (85.20% N, 4.33% L).

Plaquetas: 114.000/mm3. •  Cr: 3.26; Urea: 109 mg/dl. Na: 139; K: 4; Glucosa: 132; A.úrico: 11.7;

prot. totales: 6.3 g/dl; Calcio: 9 ; bilirrubina total: 1.31 mg/dl. GOT: 21; GPT: 26; GGT: 45; LDH 493; FA: 47 U/l.

Planteamiento inicial

Sospechadiagnos.caPruebasasolicitar

Tratamientoan.bio.coempirico

Timeline of post-trasplant infections

FishmanJ.NEJM.2007;357(25):2601-14.Mes +1

Timeline of post-trasplant infections

FishmanJ.NEJM.2007;357(25):2601-14.

Disfuncióncrónicadelinjerto2trasplanteATGinducciónRAconbolosdeprednisonaVariosingresospost-THTratamientoAbprolongados

Evolución

•  Se solicita HCx2 y urocultivo •  Se inicia tratamiento empirico con ceftriaxona iv •  Urocultivo(28/05/2015): estéril. •  (03/06/2015): se aísla >100.000 U.F.C./ml. Enterococcus faecalis. •  Hemocultivo (28/05/2015)x2: estéril.

•  Se modifica a amoxicilina para tratamiento de Enterococcus faecalis. •  Continua con picos febriles •  Diarrea sin productos patologicos. No dolor abdominal •  En la analitica destaca pancitopenia pregresiva

EVOLUCION HB

LEUCOS

NEU

<1000

2TxR

PLAQUETAS 2TxR

Evolución

•  Ante la persistencia de la fiebre y la anemia ( y pancitopenia) progresiva se solicita IC a Infecciosas.

Trasplanterenal(2º).Mes+7post-TR.DisfuncióndelinjertoFiebrede>1mesdeevolucion+anemia(&despuésleucopenia+trombopenia)

Citopenias y trasplante

•  INFECCIONES OPORTUNISTAS: –  Infecciones virales: CMV, VEB, BK, HHV6, HHV7, otros Herpes virus Parvovirus B19 -  Micobacterias:

-  TB, MAI -  Parasitos intracelulares: -  Leishmania sp, Babesia sp, Plasmodium sp

•  FARMACOS –  IS, VGCV, Dapsona, cotrimoxazol, ….

•  OTRAS: –  Síndrome linfoproliferativo asociado al trasplante (PTLD) –  Microangiopatia asociada al trasplante ( fármacos/ infecciones) –  Injerto contra huesped

Infecciones virales

•  Infección por CMV: •  Mielosupresion, y ocurre los primeros 6 m después del trasplante. •  Fiebre, trombocitopenia y leucopenia con o sin afectación visceral. •  Anemia (64%), trombocitopenia (47%), leucopenia (21%), y linfocitosis

atípicas en el examen de sangre periférica. •  Dco: técnicas de detección de antígeno pp65 ó técnicas de diagnostico

molecular (PCR). •  Parvovirus B19 •  Virus DNA. Especificidad para células de serie roja, y causa •  Anemia, reticulocitopenia y stop madurativo en estadio de

pronormoblasto en el paciente inmunocomprometido. •  Fiebre y pancitopenia (predominio anemia) •  El diagnóstico puede realizarse mediante serología (ELISA), PCR para

detección de DNA en sangre o tejidos o los hallazgos patognomónicos típicos.

Parasitos intracelulares

•  Babesia sp. •  parasito intraeritrocitario. •  Zoonosis transmitida por una garrapata. •  También por trasfusión sanguínea y transplacentaria. •  Se han descrito casos en Asia, África, Australia, Europa, y

América Latina. •  Puede ser severa o fatal, especialmente en pacientes

mayores de 50 años y en pacientes inmunocompromometidos

•  Diagnostico: identificación del organismo en extensiones de sangre periférica con tinción de Giemsa o Wright.

•  La detección mediante técnicas de PCR es más y permite la caracterización de la especie de Babesia implicada

Vannieretal.2015;Leiby2011

Parasitos intracelulares

•  Leishmania sp.: •  En los últimos 20 años se han descrito unos 100 casos de LV

asociado con los tratamiento inmunosupresores en los pacientes trasplantados.

•  Ocurre en periodos tardíos del trasplante, con una mediana de 18 meses post-trasplante aunque también se han descrito casos de aparición precoz.

•  LV debe considerarse en el diagnostico diferencial de los receptores de órgano sólido que vivan en zonas endémicas para Leishmania y que presenten fiebre y citopenias.

Verouxetal.2010;deSilvaetal.2015

Citopenias y trasplante

•  INFECCIONES OPORTUNISTAS: –  Infecciones virales: -  Micobacterias -  Parasitos intracelulares -  Hongos

ü  PCR- CMV en plasma: viremia indetectable ü  PCR- VEB: no se detecta ü  PCR- BK en plasma: no se detecta ü  Serologia parvovirus B19: Ig G positivo, Ig M negativo ü  Serologia Leishmania ( IFI): negativa ü  Extension SP: no se detectan parasitos intraeritrocitarios. ü  Ag criptococico en suero: negativo ü  Serologia Brucella: negativa. Yersinia: negativa. ü  Heces: GDH:neg; toxina: neg. Coprocultivo: negativo; Giardia Ag: neg;

Cryptosporidium negativo

Citopenias y trasplante

•  FARMACOS

Ø  Se cambia IS de MMF por sirolimus Ø  Se baja dosis de FK Ø  Se suspende VGCV Ø  Se solicita extension SP, no hay datos de MAT/

SHF/SHU Ø  Valoracion por Hematologia

Citopenias y trasplante

• OTRAS:

–  Síndrome linfoproliferativo asociado al trasplante (PTLD) –  Microangiopatia asociada al trasplante ( fármacos/

infecciones) –  Injerto contra huesped

TAC body: •  no adenopatias significativas ni medistinicas ni abdominales •  Derrame pleural izquierdo •  Injerto renal sin alteraciones •  Protesis aortica sin datos de infeccion •  Esplenomegalia homogenea •  Liquido libre de moderada cuantia

EVOLUCION HB

Trasfusionde8concentrados

Causas de anemia post-trasplante renal

E"ologias EjemplosFármacos IS:MMF,AZA,inh.m-TOR

Acan.-linfocitariosAn.virales:GCV,VGCVOtros:InhibidoresECA,Inhibidoresangiotensina

Infecciones Supresiondelahemopoyesis:ParvovirusB19(PVB19),CMV,Epstein-Barrvirus(EBV).TMAinducido:CMV,EBV,influenzaA,andhumanherpesvirus6and8

Otros RechazoagudoDisfuncioncrónicainjertoABOincompa.bilidadDeficienciasnutricionalesMicroangiopa.atrombo.ca(SHF)/SHU(inducidasporfármacosoinfeccionesvirales),

Reindl-Schwaighoferetal.TransplantRev28(2014).Yangetal.Front.Cell.Dev.Biol.2015.SmithE.Hematology2010

Hb < 11-10 g/dl :9-14% TxR

Diagnostico diferencial de la anemia

① Pérdidaagudadesangre② Aumentodeladestrucciondeeritrocitos③ Disminuciondelaproduccióneritrocitos

a)  DefectodelaMOb)  Faltadefactoresparalahemopoyesis

é

Regenera.vasoperifericas

ê

Arregenera.vas

Recuentodere.culocitos

Microci.ca Macroci.caNormoci.ca

VolumenCorpuscularMedio

1 2 3y

>100 fl 81- 100 fl <80 fl

En nuestro caso:

Valorado por Hematologia ( 11/6/2015) • Hb 6,7 g/dlê; Hto 19,6% ê, VCM 84.6 N; • Reticulocitos: êê4600 /ul (25000- 100000) • Reticulocitos (%):êê 0,18% (0,5-2%)

• 2200 leucocitos (1100 N) • Plaquetas 77000/mm3 • Perfil ferrico: Fe serico 73, Sat transferrina: 39%, Transferrina 146 mg/dl; ferritina é1033. • Frotis SP: Fórmula y plaquetas comprobadas; sin alteraciones morfológicas significativas.

Anemia normocitica

arregenerativa

Pancitopenia (predominio

ANEMIA)

AspiradoMOCortesiaDra.Caro.Dr.Villarubia

Hipocelular.Grasaaumentada.• SERIEPLAQUETARIA:Normalennúmero.Tromboformadores.Ploidíanormal.• SERIEROJA:25%.Precursoreseritroidesconinclusionesnuclearessuges.vasdeviriasisporparvovirusB19.Stopmadura.voaniveldeeritroblastobasófilo.• SERIEGRANULOCITARIA:25%.• SERIELINFOIDE1%.His.ocitosCargadosdeferri.na.Diagnós.cotraselestudio:ERITROBLASTOPENIACENTRALDEPROBABLEORIGENVÍRICOPORPARVOVIRUSB19.

Inmunofenotipo MO

•  Aspirado de médula ósea con celularidad muy disminuida. Alteraciones porcentuales y antigénicas en diversas poblaciones (células B indetectables; alteraciones antigénicas en serie mieloide).

•  La alteración más importante se registra en la serie eritroide, con un porcentaje muy disminuido y con un perfil antigénico y carácterística de tamaño compatibles con stop madurativo (en la etapa de eritroblasto basófilo / proeritroblasto).

•  Estos hallazgos suelen asociarse infección por parvovirus.

BiopsiaMédulaóseaCortesiaDra.MónicaGªCossio

ProeritroblastosgigantesConnucleoen“linterna”Nucleograndeyvesiculosoconnucleolospromininentes

BiopsiaMédulaóseaCortesiaDra.MónicaGªCossio

Inmunohistoquimica+AcespecificosfrenteaparvovirusB19

MO ligeramente hipocelular con presencia de las tres series hematopoyéticas. SR: stop madurativo, observándose proeritoblastos de tamaño grande, con núcleos claros y nucleados patentes, sugerentes de infección por parvovirus B19. Se practica EIH para el citado virus, observándose escasas células con tinción nuclear

Parvovirus B19 (PVB19)

Descubierto en 1975 Relacionado con enfermedad en hombre (1981). Virus DNA de cadena Familia Parvoviridae. Subfamilia: Parvovirinae. Genero: Erythrovirus Especie: Human Parvovirus B19. Capside icosaedrica Genoma: 1 proteina no estructural NS1 (replicacion y transcripcion viral) 1 proteinas estructurales de capside: VP1 y VP2 3 genotipos

TROPISMO POR LOS PRECURSORES ERITROIDES

PVB19: Transmision y epidemiologia

•  Muy frecuente. Distribucion universal •  Adquisicion en la infancia, aunque tambien en el adulto. •  Seroprevalencia en adulto: 70-85%. •  Variacion estacional ( invierno y primavera) •  Vias de transmision:

–  Inhalacion de gotitas de aerosol –  Vertical: madre-hijo –  Trasfusiones –  Trasplante de MO y órgano sólido –  Tasa de ataque secundario ( a los convivientes expuestos):

50%

Efectos hematologicos del parvovirus B19 Efectos sobre eritropoyesis

Eritropoyesis à proceso regulado para la producción de eritrocitos maduros. Las célula progenitora es estimulada en MO por EPO y otros factores à diferenciacion en diferentes precursores hasta el reticulocito: extrusion nucleo de celulas con alta concentracion de Hb y RNA residual. Produccion y destruccion de hematies suele ser equivalente. 100-120 d hasta fagocitosis por SRE.

Por qué ? Infeccion de las células precursoras eritroides

•  El tropismo de PVB19 por cels eritroides se debe al receptor globosido (expresado en CD36) y otros correceptores (integrina)

•  La hormona EPO/receptor de EPO es esencial para el tropismo de B19V y su replicacion de DNA.

•  La hipoxia estimula la replicacion de B19v a traves de é de señalizacion receptor de EPO

•  La infeccion por B19V “secuestra” la respuesta de señalizacion de reparacion de DNA para favorecer la replicacion virus .

•  B19V induce la fase S tardía del ciclo celular para favorecer la replicacion viral.

Luo&Qiu.HumanparvovirusB19:amechanis.coverviewofinfec.onandDNAreplica.on.FutureVirol.(2015)

Curso de la infeccion aguda por PVB19 Bifásica

Official reprint from UpToDate® www.uptodate.com ©2015 UpToDate®

Course of parvovirus B19 infection

Schematic representation of the clinical course and laboratory abnormalities in normal hostswith parvovirus B19 infection. As expected for a virus that infects red cell precursors, atransient reticulocytopenia and slight drop in hemoglobin level develop during the viremicstage of infection; platelets and leukocytes (not shown) also fall during this period. Once thehost mounts an immune response beginning 10 to 14 days after the infection, the viremiaresolves and reticulocytes return. Note the biphasic timing of symptoms, during the peakviremia and again after the viremia has cleared. Rash, arthritis, and other symptomstypically associated with B19 occur during the second period.

Graphic 75004 Version 2.0

FASEVIREMIA(5d)Fiebreóasintoma.coRe.culopeniatransitoriaCaidadeHb,tambienleuyplaq

RESPUESTAINMUNITARIA(10-14d)NoviremiaRash,artri.s

Incubacion5-10d

Respuesta inmune a la infeccion por parvovirusB19

•  Respuesta inmune adaptativa. •  Produccion de Acs neutralizantes. •  Ac especificos se producen pronto. Neutralizantes. Aclaran la

infeccion. •  Ig M se producen antes (10-12 d), y suelen durar 3-6 m. •  Los Ac de clase IgG aparecen 2 ss persisten en el tiempo •  La aparicion de Ig M e Ig G en suero permite control infeccion y

acalaramiento de la viremia en el inmunocompetente.

Síndromes clínicos

Cinco síndromes con relacion establecida: ① Quinta enfermedad o eritema infectiousum ② Artropatia ③ Crisis transitoria de aplasia en pacientes con enfermedades

hemoliticas crónicas. ④ Infeccion fetal, con hydrops fetalis, muerte intrauterina o

aborto. ⑤ Aplasia pura de células rojas en el paciente

inmunocomprometido.

Analisis comparativo de las tecnicas diagnsoticas para las enfermedades causadas parvovirus B19 humano

ROGO,L.D.etal.HumanparvovirusB19:Areview.Actavirologica58:199–213,2014

En el ID con infección crónica se requiere deteccion de Ag o DNA para el dco. La PCR tiene alta S y E. La hibridacion in situ mediante técnicas IHQ es útil en muestras tejidos ( MO)

IgM IgG HibridacionDNA

AmplificacionDNA

Quintaenfermedad +++ ++ - +

Artropa.a ++ + - +

Crisisdeanemiaaplasicatransitoria +/- +/- ++ ++

Anemiapersistente +/- +/- ++ ++

Hidropsfetalycongenita +/- + +/- ++

Infeccionpasada - ++ - +/-

Efectos hematologicos Anemia aplasica transitoria

•  En individuos normales, el descenso transitorio de la eritropoyesis no tiene mayores consecuencia

•  Sí en otras situaciones: •  é destruccion de eritrocitos ( anemia células

falciformes, talasemia, esferocitosis ) •  ê produccion de eritrocitos (eg, anemia

ferropenica)

•  Entornos recursos limitados y otras comorbilidades que causen anemia ( malaria , geohelmintiasis, ferropenia)à puede causar anemia severa en niños.

Aplasia pura de cels. Rojas

•  Poco frecuente. Se produce cuando se bloquea la maduracion de cels. eritroides en médula

•  Anemia severa. •  Recuento reticulocitario < 1% y eritroblastos

maduros < 0.5% en médula. •  Puede ocurrir:

–  Infeccion por parvovirus b19 –  Incompatibilidad ABO –  TPH –  Tratamiento con EPO

•  à anemia aplasica y LMA?

Young N. NEJM 2004

Parvovirus B19 en el Trasplante de Organo Sólido

•  Adquisicion desde donante, en la comunidad, o reactivacion de infeccion latente.

•  PVB19 puede persistir en MO y otros tejidosà reactivacion ? Reinfeccion?

•  TRà viremia por BK 10% en el primer año post-tx •  En TR y anemia post-Tx : hasta 30% viremia por parvovirus B19 . •  En algunos trabajos, 2º virus más frecuente tras CMV en el TxR. •  60% ocurren en los 3os meses post-trasplante. •  En el Tx: replicacion viral más prolongada, con viremia recurrente o

sostenida. •  Anemia manifestacion más frecuente (>90%) •  Otras: fiebre (25%), rash (7%); menos frecuentes: pancitopenia,

hepatitis, miocarditis, neumonitis, enf neurologica o alt renal

Porignaux et al. J Med Virol 2013 Eid et al. AJT, 2009

Infeccion por B19v en el trasplante renal

•  Incapacidad para montar respuesta inmune y controlar la viremiaà supresion de la eritropoyesis à anemia crónica

•  Infeccion crónica o reactivacion infeccion latente, injerto o trasfusiones

•  Hipoplasia o aplasia de cels eritroides y precursores •  Mediana desde trasplante: 7 semanas. •  Diagnóstico:

–  Serologia: no util –  PCR B19V en sangre –  Hallazgos histopatologicos en MO. –  Técnicas de IHQ en MO

Reindl-Schwaighofer,,ROberbauer.Transplanta.onReviews28(2014)63–75

Tratamiento Reducir IS y Gammaglobulinas inespecificas • No ensayos clínicos. • ê CV en pacientes IS ( VIH, Trasplante, trastornos hematologicos) • Pautas diferentes 0.4-0.5 g/kg x 5 -10 dias (DA de 2-4 g/kg). • Mejoria clinica. • é y de la y aumento de cifra de Hb, reticulocitosis • Frecuente las recaidas ( ≈ 30%) • Crabol et al: • 30 pts. 9 con IS. Media de 2.7 ± 2.1 ciclos de IVIG • Hb se corrigio a los 80 ± 54 days. • CV negativa 35-159 d post tto • Recaida 34% ( 4 meses)

Jordanetal.AJT2011Craboletal.ClinInfectDis2013Eid.AJT2009

Evolucion

•  Nuevo ingreso por anemia sintomática el 10/8/2015 con: •  Hb: 7,1 gr/dl, Hto: 21,5%, VCM: 94,2; plaquetas: 126000/mm3;

leucocitos: 4650/mm3 (68,4% N y 19,6% L). •  Reticulocitos: 0,12%; Valor absoluto: 31000/mcl; Fracción de reticulos

inmaduros: 0,103 •  Se trasfundieron 4 concentrados hematies •  Plangamma a dosis de 1gr/kg/día durante 2 días (11 y 12 de Agosto)

Se administro gammaglobulina inespecifica los dias 19/6 y 20/6/2015 ( 2 mg/kg/dia). Ultima trasfusion previa al alta el dia 25/6/2015, con Hb de control el 2/7/2015 de 8.3 g/dl).

TRASFUSION DE > 10 CONCENTRADOS HEM

GAMMAGLOBULINA

PCR PVB19 POSITIVA

PCR PVB19 NEGATIVA

RESUMEN EVOLUCION HB , PCR PVB19 Y TRATAMIENTOS

Diagnostico

•  Trasplante renal (2 tx), mes +7 •  Disfuncion del injerto •  Infeccion crónica por parvovirus B19, con anemia

hiporregenerativa 2ª

Medidas de aislamiento

“Patients hospitalized with transient aplastic crisis from PV-B19 superimposed on chronic anemia should be kept in droplet isolation to prevent nosocomial spread and to minimize health care worker exposure”