Toxicodermias
Dra. María Angélica Marinovic
Unidad de Inmunología y Alergias
Clínica Santa Maria
Santiago - Chile
Toxicodermias
Reacción Adversa a Fármacos
que compromete la piel
• Reacciones de tipo B: no dosis
dependiente e impredecibles Reacciones de Hipersensibilidad a fármacos
Epidemiología
• Las reacciones cutáneas están dentro de
las reacciones adversas a drogas más
frecuentes.
• Tasa 10 casos / 1000 nuevos usuarios
Anticonvulsivantes aromáticos:
hasta 100 casos/ 1000 nuevos usuarios.
Stern R. N Engl J Med 2012; 366; 1292
Toxicodermias
Corresponden a reacciones de HS retardada
• Pueden ser desencadenadas por cualquier droga
• Mecanismo inmunológico involucra a células T
• Gran espectro de manifestaciones clínicas
Pichler W et al. Med Clin N AM 2010: 94
Reacciones de HS Retardada
• El compromiso cutáneo puede
orientar a compromiso de órganos
internos
• El reconocimiento precoz de estos
signos puede iniciar acciones
inmediatas tendientes a prevenir
reacciones más severas.
• Inicio > 1h después de la última administración de la droga
• Tiempo de recuperación: varios días a semanas
• Letalidad: hasta un 25%
Schnyder B. Med Clin N Am 2010
Kano Y. Immunol Allergy clin N Am 2009; 29: 481
Gómez E. Allergy Asthma Immunol Res. 2012; 4 (5)
Distribución de reacciones tardías por
drogas EMP
Urtcaria SDRIFE
EFD
Angioedema
Bircher A. Med Clin N Am 2010;94
Cronología de reacciones por drogas
Bircher A. Med Clin N Am 2010;94
Cronología y
manifestaciones clínicas
Cuadro clínico Cronología Morfología y
de inicio localización
Exantema Máculas,papulas
confluentes
Maculopapular Inicio: 6 - 24 h Descamación
Peak: 48 - 72 h Tronco, extremidades
Resolución: 5 - 7 d proximal
Diseminación
Erupción fija Máculas eritemato violáceas o
Inicio: 0.5 - 8 h placas , bula central, erosiones
Resolución: 3-5 d Hiperpigmentación, ardor, prurito
Fija ( idéntica)
Localización acral, mucosas
Cuadro clínico Cronología Morfología y
de inicio localización
Exantema Eritema confluente
Pustular 6-h - 48 h Pústulas no foliculares
(AGEP) Resolución 5 -7 d puntiformes
Descamación masiva
Pliegues, tronco
Diseminación
Exantema Máculas, bulas, epidermolisis
vesículo 24 - 48 h Mucositis
bulosos Resolución: 14 - 21 d Doloroso
Tronco, cara, diseminación
Bircher A. Med Clin N Am 2010; 94
Intervalo de reacción
• 15 días Carbamazepina
• 17 días Fenobarbital
• 20 días Allopurinol
• 24 días Fenitoína
• 30 semanas: Acido valproico, IECA,
Bloqueadores de canales de Calcio
Mockenhaupt M. en Pichler W: Drug
Hypersensitivity 2007
• Drogas administradas por años son muy
improbables como causa de alergia
• Pueden aparecer si estas drogas se suspenden
y se re administran o al incrementar la dosis
• Eosinofilia durante la fase aguda de reacción
no inmediata orienta a reacción alérgica
Tipos de lesiones
Exantemas mediados por HS
tipo IV
Lesiones target
Lesiones target
Target típico Target atípico
Scherer K. Med Clin N Am 2010; 94
Exantema fijo por drogas
Exantema fijo por noscapina
Ishiguro E. Journal of Dermatology 2011
Exantema MP por Amoxicilina
Exantema maculopapular
Exantema maculopapular por
hidralazina
DRESS
Eritrodermia y bulas por
insulina
Vasculitis por diclofenaco
Síndrome de Stevens Johnson
por Lamotrigina
Síndrome de Stevens Johnson
por Lamotrigina
SSJ
NET
Clasificación de exantemas
bulosos
Torres MJ, Blanca M. J Investig Allergol Clin Iimmunol
2009; 19 (2).
Diagnóstico
• Descripción de la morfología de la lesión
• Compromiso mucosas
• Distribución
• Drogas: dosis, vía de administración,
tiempo de exposición
• Patología concomitante
Características de las
principales farmacodermias
SDRIFE
• Exantema MP simétrico flexural.
• Eritema bien definido area genital y
perianal
• Puede descamarse
• Sin síntomas sistémicos
• Laboratorio normal
• Causa más frecuente: Aminopenicilinas
Bircher A. Med Clin N Am 2010; 94
SDRIFE
Bircher A. Med Clin N Am 2010; 94
DRESS
• Inicio entre 2 semanas hasta 6 meses
• Rash maculopapular
• Síntomas prolongados post suspensión
• Fiebre >38°C
• Alt. Hepáticas o renales
• Alt. Hematol: leucocitosis ,linfocitos atípicos y/o
eosinofilia
• Linfadenopatías
• Reactivación VH6; VHS, VEB, CMV
Kano Y, Shiohara T. Immunol Clin N Am 2009;29
Bocquet H et al .Semin Cutan Med Surg 1996:15
Arden-Jones M. Br J Clin Pharmacol 2011; 71 (5)
Exantema maculopapular
DRESS evolución
Criado PR. An Bras Dermatol 2012; 87(3
Edema centrofacial
Kano Y. Med Clin N Am 2010; 94
DRESS
• Incidencia 1/1000- 1/10000 exposiciones
• Tendencia familiar (CBZ)
• Efecto inmunomodulador sobre LB:
disminución de Inmunoglobulinas séricas
y de Linfocitos B circulantes
AGEP
• Inicio < 3 días desde inicio fármaco
• Pústulas no foliculares estériles
• Base eritematosa
• Acentuación en pliegues
• Edema facial
• Raro compromiso de mucosas
• Fiebre > 38.5°C
• Leucocitosis y neutrofilia
• 50% asociado a fármacos
Stern R. N Engl J Med 2012; 366; 26
AGEP
Mockenhaupt M. Hautartz 2005: 56: 24-31
Sd. de Stevens Johnson/ NET
• Inicio 4 - 21 días desde el inicio del fármaco
• Inicialmente rash maculo eritematoso, exantema
en tronco, lesiones planas.
• Lesiones ampollares, lesiones en target atípicas
• Signo de Nikolsky +
• Compromiso de mucosas
• Fiebre > 38.5°C
• Leucopenia
• 80% asociado a fármacos
Stern R. N Engl J Med 2012; 366; 26
SSJ por AINES
NET
Hoger P.
SSJ/ NET
Score > 2 Se recomienda ingreso a UTI
Ardern –Jones. Br J Clin Pharmacol 2011; 71(5)
Reacciones de Flare up
Pichler W. Journal of Dermatology 2011
Signos de severidad
• Síntomas prolongados después de discontinuar la droga
• Dolor o ardor cutáneo
• Lesiones bulosas, signo de Nikolsky
• Lesiones hemorrágicas necrotizantes
• Compromiso > 1 mucosa
• Edema facial o edema difuso eritematoso
Schnyder B. Med Clin N Am 2010; 4: 665-679
Scherer K Med Clin N Am 2010;; 94; 681
Signos de severidad
• Exantema confluente o extendido
• Exantema de progresión rápida
• Eosinofilia > 1500/ mm
• Fiebre > 38.5 °C
• Compromiso hepático
Schnyder B Med Clin N Am 2010
Stern R. N Engl J Med 2012; 366: 2492
Signos de severidad
Scherer K . Med Clin N Am 2010: 94; 681
Signos de severidad
Scherer K . Med Clin N Am 2010: 94; 681
Signos de severidad
Scherer K . Med Clin N Am 2010: 94; 681
Signos de severidad
Scherer K . Med Clin N Am 2010: 94; 681
Test diagnósticos
Valor de los TC según tipo de lesión
Test Parche Prick Test IDR
Exantema MP Util Antes de IDR Lectura 20min
Lectura tardía y 24 - 48 h
SDRIFE Util ? ?
Modificado de Barbaud A. Clin Med N Am 2010;94
Romano A.J Allergy Clin Immunol 2011; 127
Test Parche Prick Test IDR
AGEP Util ? ?
Lectura 96h
Exantema Util
Fijo en área afectada ? ?
DRESS Util Poco ?
valor riesgoso
Modificado de Barbaud A. Clin Med N Am 2010;94
Test Parche Prick Test IDR
Vasculitis NO NO NO
SSJ
NET Poco positivo NO Riesgoso
Realizar en área
afectada
Barbaud A. Clin Med N Am 2010;94
Test de parche
Test de parche
VPN: 91.4% en general
y cercano al 100% para
β lactámicos
Romano A. Arch Dis Child 1997; 76
Ponvert C. Allergy 2007; 62
Romano A. J Allergy Clin Immunol 2011; 127
¿Cuándo realizar los Test
cutáneos ?
Después de la
resolución de los síntomas, clearance de la
droga causal y los antihistamínicos.
• 3 semanas - 3 meses.
Brockow K et al. Allergy 2002; 57
Test In Vitro
Test de Transformación de
Linfocitos:
• Un test positivo sólo indica que el paciente
está sensibilizado a ese fármaco.
• S: 60-85% E: 85%
Aún no validado.
Gómez E. Torres M.J. Allergy Asthma Immunol Res. 2012; 4(5)
ELISPOT
• Producción de citoquinas por un linfocito T estimulado por un alergeno específico
• Util en evaluación de:
- Rash MP por Amoxicilina
- DRESS
• Buena correlación con los test de parche
Romano A et al. J Allergy Clin Immunol 2011; 127
Prueba de Provocación:
Gold Standard diagnóstico
El Valor Predictivo depende del tipo de reacción y del tipo de droga.
Prueba de Provocación
Indicaciones
Excluir HS
Elegir droga alternativa
Excluir reactividad cruzada
Test in vivo e in vitro negativos
Contraindicaciones
SSJ/ NET
AGEP
DRESS
Vasculitis sistémica
Embarazo
Gómez E.Allergy Asthma Immunol Res 2012; 4(5)
Torres M. J Investig Allergol Clin Immunol 2009; 19(2)
Diagnóstico diferencial
• Infecciones virales y bacterianas
• Enfermedades del tejido conectivo
• Pseudo linfomas
• Linfoma cutáneo
• Reacciones de injerto versus huésped
• Toxicidad cutánea ( QT)
Manejo de toxicodermias
• Identificar y eliminar el fármaco causal
• Hospitalizar
• Antihistamínicos sedantes
• En SSJ y NET uso precoz de corticoides
sistémicos o ciclosporina reduce mortalidad
• Evaluación Oftalmológica
Stern R. N Engl J Med 2012; 366; 26
Sekula P. Pharmacoepidemiol Saf Drug 2012; 19
Valeyrie-Allanore L.Br J Dermatol 2010; 163
• Evidencia actual sugiere que el uso de IGIV en dosis de 2-3 g/kg/ total es probablemente eficaz si se inicia precozmente en el curso de la enfermedad.
• En contra: costo elevado
Worswick S. Dermatologic Therapy 2011; 24
Molgó M. Rev Med Chile 2009; 137
IGIV en SSJ/ NET
Anti TNF en NET
• Reportes de casos aislados en pacientes con NET rebeldes a Corticoides
Infliximab 5mg/kg han demostrado cese de la enfermedad en 24 hrs y re epitelización en 1 semana.
Fleisher M. Br J Dermatol 2002; 146
Hunger R.J Allergy Clin Immunol 2005; 116
Al Shouli S. Acta Derm Venerol 2005;85
Wojtkiewicz A. Acta Derm Venerol 2008;88
Gubenilli E. J Dermatol 2009;36
Sadighha A.Int J Dermatol 2009; 48
IGIV en DRESS • Consenso de expertos Sociedad Francesa de
Dermatología:
Signos de severidad :PDN 1 mg/ kg/día
Riesgo vital ( SAM, hepatitis, IR,IRA ): CS+ IGIV 2g/kg en 5 días.
IGIV:
Tto de hipogammaglobulinemia
Efecto antiinflamatorio
Criado PR. An Bras Dermatol 2012; 87(3)
Descamps V. An Dermatol Venereol 2010; 137
DRESS
• Reporte de casos de DRESS asociados a anticonvulsivantes rebeldes a tto con Cs.
• IGIV 1gr/kg/ día por 5 días
Comfere N.J Am Acad Dermatol 2011;66 (6)
Santos RP. Pediatr Infect Dis J 2007; 26 (11)