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TEMA 10

PATOLOGÍA DE LOS LEUCOCITOS I.- TRASTORNOS NO NEOPLÁSICOS 1.- NEUTROFILIA O LEUCOCITOSIS NEUTRÓFILA 2.- NEUTROPENIA 3.- EOSINOFILIA 4.- BASOFILIA 5.- LINFOCITOSIS * MONONUCLEOSIS INFECCIOSA 6.- LINFOPENIA 7.- MONOCITOSIS II.- TRASTORNOS NEOPLÁSICOS. HEMOPATIAS MALIGNAS 1.- LEUCEMIAS

- CONCEPTO - ETIOLOGÍA - CLASIFICACIÓN - CLÍNICA GENERAL - DIAGNÓSTICO LEUCEMIA MIELOIDE CRÓNICA (LMC) LEUCEMIA LINFOIDE CRÓNICA (LLC) LEUCEMIAS AGUDAS

- TRATAMIENTO DE LAS LEUCEMIAS

2.- LINFOMAS - CONCEPTO - CLASIFICACIÓN LINFOMA DE HODGKIN LINFOMAS NO HODGKIN 3.- MIELOMA

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TEMA 10

PATOLOGÍA DE LOS LEUCOCITOS I.- TRASTORNOS NO NEOPLÁSICOS Se incluyen alteraciones cuantitativas no tumorales de los leucocitos que se presentan con mayor frecuencia. 1.- NEUTROFILIA O LEUCOCITOSIS NEUTRÓFILA Es la elevación de los neutrófilos en sangre periférica, por encima de aprox 7000 neutrófilos/mm3. Podemos distinguir 2 tipos de neutrofilia: - Leucocitosis neutrófila fisiológica: producida por factores o situaciones que no implican una lesión en los tejidos. Suele ser moderada. - Causas - Ejercicio físico intenso - Estrés - Menstruación - Embarazo - Neutrofilia patológica: es la producida por una lesión en los tejidos o por una enfermedad. - Causas - Infección aguda bacteriana: ya sea localizada (apendicitis, faringitis, neumonias...) o ,bien, generalizadas, que es la que llamamos septicemia o sepsis. Es la causa más frecuente de neutrofilia. Como norma general podemos decir que: “Las infecciones bacterianas cursan con neutrofilia, a diferencia de la infecciones víricas que cursan con linfocitosis”. - Destrucción de tejidos (necrosis):por ejm, un infarto de miocardio, pancreatitis aguda, fracturas, quemaduras... - Inflamaciones agudas: es el caso de inflamaciones reumáticas (artritis), traumatismos, post-operatorio. - Hemorragias agudas - Enfermedades metabólicas: por ejm, gota, descompensación de la diabetes, uremia, intoxicaciones... - Por fármacos (corticoides) - Enfermedades hematológicas: por ejm, Policitemia Vera, Leucemia Mieloide Crónica (LMC)...

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2.- NEUTROPENIA Se considera que existe neutropenia cuando el número absoluto de neutrófilos en sangre periférica está por debajo de 1500 NEUT/mm3. Existen varios grados de neutropenia según la intensidad: - Neutropenia leve: cuando hay de 1500-1000 NEUT/mm3 - Neutropenia moderada: entre 1000-500 NEUT/mm3 - Neutropenia intensa: <500 NEUT/mm3. - Agranulocitosis: se refiere a una neutropenia intensa, en especial cuanto aparece en relación a medicamentos por mecanismo inmunológico. La neutropenia, en sí misma, representa una situación patológica porque constituye un estado de inmunodeficiencia que predispone a un riesgo de padecer infecciones. - Causas 1.- Enfermedades infecciosas: entre ellas vamos a distinguir dos casos: - Determinadas infecciones bacterianas, como Brucelosis (fiebre de Malta) y la Fiebre Tifoidea y Paratifoidea (la produce Salmonella Typhi y paratyphi). Esto supone una excepción, en la que en infecciones por bacterias producen neutropenia en vez de neutrofilia como es habitual. - Infecciones víricas (gripe, sarampión, rubeola, hepatitis..) 2.- Neutropenia por fármacos o tratamientos: - Radioterapia - Quimioterapia: situación frecuente en la actualidad por la gran incidencia del tratamiento antineoplásico (contra el cáncer) que tiene como uno de los principales efectos secundarios la aplasia medular y, en consecuencia, la anemia y la trombopenia acompañando a la neutropenia. - Otros fármacos: como antibióticos, como el cloramfenicol, antinflamatorios, antidiabéticos orales, analgésicos... 3.- Enfermedades hematológicas: se incluye: - La aplasia medular - En las leucemias agudas: hay neutropenia secundaria a la gran infiltración blástica medular, que produce insuficiencia medular y anula la producción de neutrófilos normales * Neutropenia cíclica: es una situación poco frecuente, de causa desconocida (posiblemente hereditaria) que afecta a la infancia.

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3.- EOSINOFILIA Consiste en la elevación de los eosinófilos en sangre periférica por encima de los 300 eos./mm3, aunque sólo tiene interés práctico en la clínica por encima de los 500 eos./mm3. - Causas 1.- Enfermedades alérgicas: (es la + frecuente) en las reacciones de hipersensibilidad de tipo I o anafilácticas, ya sean locales (ATOPIA: ejm; rinitis alérgicas, asma alérgico, alergia a medicamentos...) o generales (shock anafiláctico) 2.- Parasitosis: producen más eosinofilia los parásitos que invaden los tejidos. Por ejm: la triquinosis, quiste hidatídico... Los parásitos intestinales producen eosinofilias menores, por ejm, ascaris y oxiuros (lombrices) 3.- Otras causas: - Enfermedades dermatológicas: ciertos eccemas, psoriasis... - Enfermedades hematológicas: leucemias.. - Síndromes hipereosinofílicos: donde se incluyen diversas patologías que cursan con eosinofilia intensa y, a veces, infiltración. Ejm; enfermedades del colágeno, síndrome hipereosinofílico, leucemia eosinofílica... 4- BASOFILIA Es poco frecuente y de limitado interés diagnóstico. Se destacan como causas: - Reacciones alérgicas - Hemopatías malignas, por ej. Leucemia Mieloide Crónica ó Policitemia Vera(PV). Es por esto que se puede interpretar como un signo de alarma: Una basofilia intensa, >200-300 basof/mm3, obliga a revisar las otras series para descartar una hemopatía maligna. 5.- LINFOCITOSIS Es el aumento de los linfocitos en sangre periférica por encima de 3000-4000 linf/mm3

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Causas: - Linfocitosis fisiológica de la infancia: en los niños de entre 5 meses a 5 años, los porcentajes y valores absolutos de linfocitos son altos respecto al adulto, pero lo consideramos normal. La linfocitosis se consideraría a partir de 7000/mm3 - Infecciones: - Infecciones víricas: se considera como norma general que cursen con linfocitosis. - Determinadas infecciones bacterianas: tuberculosis, sífilis y la tosferina. - Síndromes mononucleósicos: son enfermedades infecciosas que cursan con presencia de linfocitos grandes, muy basófilos y un tanto atípicos, que se denominan células linfomonocitarias. Se incluyen. - *Mononucleosis infecciosa (Epstein Barr) - Infecciones por citomegalovirus (CMV) - Toxoplasmosis (protozoo Toxoplasma godii) El hemograma de estos síndromes plantea, por los linfocitos atípicos, diagnóstico diferencial con leucemias linfoides - Enfermedades hematológicas: sobre todo las leucemias linfoides * MONONUCLEOSIS INFECCIOSA (“enfermedad del beso”)

Concepto Es una enfermedad causada por el virus de Epstein Barr que cursa en forma de poliadenopatía febril. La enfermedad se caracteriza por: dolor de garganta, fiebre, linfadenopatía y una linfocitosis atípica. Etiología Es vírica, producida por un virus de la familia de los Herpes conocido como virus de Epstein-Barr. (VEB ó EBV) que actúa como un herpes virus linfotrópico (que tiene afinidad por el tejido linfoide) Epidemiología Presenta dos datos característicos: - La enfermedad afecta, sobre todo, a niños, adolescentes y adultos jóvenes. En los países desarrollados, por encima de los 30 años baja la incidencia y por encima de los 40-45 años prácticamente no se da. - Se transmite por vía oro-faringea (oral), principalmente a través de la saliva infectada y el contacto oral, a menudo a partir de adultos asintomáticos y suele ocurrir cuando se besan. También por la tos, los estornudos o cualquier otro contacto con la saliva de una persona infectada por el virus Con contactos menos íntimos, el contagio es menor. En algún caso de ha producido la transmisión del virus en casos de transfusiones y trasplantes de médula.

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Clínica Tras un periodo de incubación de 30 días después del contagio oral aparece un cuadro de:

- Fiebre (con astenia Algunos niños, especialmente los adolescentes, sienten debilidad y fatiga durante meses).

- Adenopatías (aumento de tamaño de los ganglios linfáticos), principalmente cervicales y occipitales. (Pueden ser en el cuello, las axilas y/o las ingles), En la mitad de los casos acompañada de esplenomegalia.

- Faringo-amigdalitis, con dolor faríngeo ó de “garganta” (odinofagia) - En un 20% de los casos hay un exantema cutáneo (lesión en la piel), aparecen maculo-pápulas rosadas * Posibles complicaciones: - Anemia hemolítica autoinmune AHAI - Púrpura trombopénica (púrpura petequial ó equimótica) Diagnóstico Se basa en 2 tipos de datos: - Diagnóstico (datos) hematológicos: - Hay una leucocitosis importante de 12000-25000 leuc/mm3 ó más - Linfocitosis absoluta. En la fórmula, de 60-90% son linfocitos. - Hay presencia de linfocitos atípicos (elementos “linfomonocitarios”) más de un 10% de linfocitos atípicos.Se trata de linfocitos más grandes, con abundante citoplasma, vacuolas e indentaciones de la membrana. Estos datos hematológicos plantean en ocasiones el diagnóstico diferencial con leucemias, linfomas, debido a la linfocitosis y a la atípia celular. A veces puede presentarse una anemia hemolítica auto inmune y una púrpura trombopénica que se manifiestan también analíticamente

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- Diagnóstico serológico: consiste en la demostración de anticuerpos de dos tipos. La infección aguda por VEB se establece en linfocitos B, desencadenando la estimulación y producción de una diversidad de anticuerpos dirigidos contra el propio VEB y otros antígenos no relacionados tales como eritrocitos de otras especies mamíferas (sin exposición previa), o ampicilina o plaquetas. Los anticuerpos que reaccionan con antígenos de otras especies se denominan anticuerpos heterófilos 1.- Reacción de Paul-Bunnell-Davidson: consiste en la demostración de anticuerpos heterófilos( es decir, que aglutinan hties de otra especie) existentes en el suero de los pacientes y pueden ser detectados mediante pruebas de aglutinación utilizando eritrocitos de cordero (reacción de Paul-Bunnell) o mediante una diversidad de sistemas comerciales que utilizan pruebas de aglutinación con eritrocitos o partículas de látex=Aglutinación rápida manual (monolatex) Con la modificación de Davidson se distinguen selectivamente la presencia de anticuerpos de tipo IgM, que son los característicos de la mononucleosis. Estos anticuerpos aparecen progresivamente durante la primera semana de enfermedad por lo que su positividad es mayor después de este período. Los falsos positivos son infrecuentes y explicados por casos de linfoma, hepatitis viral o enfermedades autoinmunes. 2.- Determinación de Ac específicos anti VEB: son de tipo IgM contra la cápside viral (IgM VCA-viral capside antigen) se hacen positivos en la 1ª semana. El título máximo de Ac se alcanza a la 3ª-4ª semana y, posteriormente, disminuye pero permanecen positivas de por vida, a diferencia de los Ac anteriores que son transitorios y desaparecen a los meses, al año. La infección antigua para VEB se establece por la detección de anticuerpos IgG-VCA. CONCLUSIÓN AL DIAGNÓSTICO: La presencia de linfocitosis ≥≥≥≥ 50%, linfocitosis atípica ≥≥≥≥ 10% y anticuerpos heterófilos positivos mediante cualquier técnica disponible, permiten reconocer acertadamente los casos de MI provocados por el VEB (Figura 1).

Los anticuerpos de tipo IgM contra la cápside viral (IgM VCA- viral capside antigen) se desarrollan durante el período de incubación y están presentes al inicio de la enfermedad. En casos de anticuerpos heterófilos negativos, la solicitud de IgM VCA permite detectar un porcentaje adicional de casos.

La función hepática es anormal en el 90% de los casos:

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Tratamiento La evolución es benigna. El tratamiento es sintomático. Figura 1: 6.- LINFOPENIA Es la disminución de los linfocitos < 1000-1500/mm3 Causas - Las enfermedades con inmunodeficiencias congénitas o adquiridas (en el SIDA disminuyen los linfocitos CD4 que constituyen un marcador inmunológico muy importante en el seguimiento y la evolución de la enfermedad) 7.- MONOCITOSIS Es el aumento de los monocitos por encima de 700/mm3. Causas - En las enfermedades inflamatorias y en las infecciones crónicas, por ejm, la tuberculosis, la brucelosis crónica, la sífilis, infecciones víricas crónicas, por hongos, por protozoos.. - La fase de recuperación de las infecciones agudas y de tratamiento con quimioterapia como signo favorable - Enfermedades hematológicas: leucemias monocíticas, linfomas...

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II.- TRASTORNOS NEOPLÁSICOS. HEMOPATIAS MALIGNAS Todas las hemopatías malignas tienen, en general, un rasgo común, la alteración de la hematopoyesis o dis-hematopoyesis, que produce la aparición de: - Trastornos cualitativos de las células por un déficit funcional -Trastornos cuantitativos de las células hematológicas, generalmente siempre hay citopenias. - Anomalías morfológicas (dismorfias). Las hemopatías malignas que afectan a la serie blanca son básicamente: - Leucemias - Linfomas - Mieloma 1.- LEUCEMIAS - CONCEPTO La Leucemia consiste en una proliferación neoplásica ó tumoral de algún tipo de leucocito que se origina y desarrolla en la MO. Las células leucémicas invaden la propia MO, donde condicionan una supresión del crecimiento y la diferenciación de las células hematopoyéticas normales, y en general también invaden la sangre periférica y otros órganos. Precisamente, a la invasión de la sangre periférica se le conoce como comportamiento leucémico o leucemización. En las leucemias hay un gran aumento de células blancas en MO y sangre, que además se caracterizan por su inmadurez o falta de diferenciación. A estas células las llamamos BLASTOS o leucoblastos y aparecen de forma mucho más acusada en las leucemias agudas que en las crónicas. La inmadurez de la célula que prolifera es lo que define a una leucemia como aguda y la distingue de las leucemias crónicas, que afectan a células más diferenciadas de la hematopoyesis. La presencia de células de la M.O. (leucoblastos ó eritroblastos) en S.P. también se denomina MIELEMIA. Sobre los blastos hay que tener en cuenta: - Son células totalmente indiferenciadas que no se pueden ni deben confundir con formas maduras. - Sus núcleos poseen una cromatina laxa (poco densa) y en ellos puede haber nucleolos.

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- El citoplasma suele ser escaso, con o sin gránulos y a veces con vacuolas. - Su hallazgo obliga a la revisión de la preparación por el hematólogo/a. En el caso de los contadores celulares, el término blasto que emplean no es siempre indicativo de malignidad y puede referirse a células no bien identificadas.

CROMATINA LAXA CROMATINA DENSA SP: BLAST O CON UN GRAN NUCLÉOLO

(LMA) RELACION N/C ≅≅≅≅1 BLASTO LINFOCITO

- ETIOLOGÍA La transformación neoplásica o tumoral ocurre cuando una Stem-cell (cél madre) deja de responder a los mecanismos normales que regulan la proliferación celular y pasa a tener una proliferación o crecimiento de tipo autónomo e incontrolado. El mecanismo de transformación neoplásica no es del todo conocido, pero si se sabe que existen una serie de factores que pueden producirlo, en general, alterando el ADN. A estos factores se les conoce como leucemógenos. - Factores físicos: Radiaciones ionizantes: lesionan la MO, alterando el ADN y produciendo leucemias y otras neoplasias hematológicas. - Factores químicos: Diversas sustancias tienen efecto leucemógeno demostrado, entre ellas: benceno, fármacos, insecticidas, productos cancerígenos del tabaco...

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- Virus: Está demostrado que existen virus productores de leucemias animales (felinas, aviares...) y también leucemias humanas. En este último caso, los virus son RNA que pertenecen, sobre todo, a la familia de los retrovirus. Poseen una enzima, la transcriptasa inversa, capaz de producir una copia del RNA vírico en ADN. El ADN viral puede incorporarse al genoma de una célula normal, induciendo la transformación maligna de ésta de dos formas: - El ADN vírico actúa como oncogen, codificando para proteínas anómalas y maligniza a la célula. - El ADN viral, al introducirse en el genoma, activa a oncogenes que estaban en forma inactiva, de manera que se produce el paso de protooncogen a oncogen. Algunos ejemplos de virus que actúan en humanos son: los virus linfotrópicos humanos de células T, como el HTLV 1, HTLV 2, HTLV 5... - Factores genéticos: En algunos tipos de leucemias, como en la leucemia aguda infantil o leucemia aguda linfoblástica, está identificado el gen responsable. En general, se detectan alteraciones cromosómicas y genéticas en más de un 50% de los cariotipos de las leucemias (hay muchas alteraciones genéticas en las células cancerígenas). En algún caso, estas alteraciones se utilizan para el diagnóstico y seguimiento del paciente. El caso más importante es en la leucemia mieloide crónica (LMC) en la que la existencia del cromosoma Philadelphia tiene valor diagnóstico. Numerosos estudios epidemiológicos relacionan las alteraciones cromosómicas con la mayor incidencia de leucemias, por ejemplo: en las cromosomopatías (enfermedad de los cromosomas). - Factores inmunológicos: En personas con defectos del sistema inmunológico hay una mayor incidencia de leucemias linfoides y linfomas. Esto se debe a que disminuye la vigilancia inmunológica que realiza normalmente el sistema inmunitario sobre la aparición de células malignas. Por tanto, si hay mejor vigilancia pueden sobrevivir y proliferar células malignas que escapan a ese control.

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- CLASIFICACIÓN La clasificación y la terminología usada para las leucemias está basada en diferentes criterios: - Cronológico - Citológico - Morfológico - Citoquímico - Inmunológicos La clasificación básica y la terminología que determina la nomenclatura de los tipos de leucemias se hace principalmente por los dos primeros criterios, y las subclasificaciones o subtipos vienen dados por los demás criterios. - Criterio - Cronológico: se basa en la evolución de la leucemia y en el tipo de proliferación celular: inmadura ó madura. En base a este criterio tenemos: - Leucemias agudas: son las que presentan una evolución natural agresiva (sin tratamiento la supervivencia sería de 3-12 meses) El tipo de proliferación celular es muy poco diferenciada, con una elevada inmadurez. Esto equivale a elevada presencia de blastos. - Leucemias crónicas: la evolución natural de estas leucemias es más lenta y menos agresiva que en las agudas (la supervivencia sin tto es más de un año) El tipo de proliferación es madura, más diferenciada, por lo que hay menos blastos. Hay que tener en cuenta que, actualmente, el concepto de leucemia aguda y crónica basado en la supervivencia ha cambiado porque con la introducción de los tratamientos se logra alargar de forma importante la supervivencia e incluso la curación. Por ejemplo: las leucemias agudas linfoblásticas (leucemia infantil) tiene un gran éxito de supervivencia e incluso de curación. Por tanto, los términos leucemias aguda y crónica se siguen aplicando, pero como sinónimo de la inmadurez de la célula que

prolifera que es lo que define a una leucemia como aguda y la distingue de las leucemias crónicas, que afectan a células más diferenciadas de la hematopoyesis.

- Citológico: está basado en el tipo de leucocitos que proliferan predominantemente. En base a este criterio se establecen dos grandes grupos:

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- Leucemias mieloides: porque las células que proliferan son de la línea mieloide (granulocitos, monocitos, eritroblastos y megacarioblastos) - Leucemias linfoides: las células que proliferan son de la línea linfoide (linfocitos) Vamos a considerar los dos criterios a la vez (cronológico y citológico), para obtener la clasificación básica de los tipos de leucemias - Leucemias crónicas - Leucemia mieloide crónica (LMC) - Leucemia linfoide crónica (LLC) - Leucemias agudas - Leucemias agudas linfoblásticas )LAL) - Leucemias agudas mieloblásticas (LAM) ó Leucemias agudas no linfoblásticas

(LANL) En las leucemias agudas existe una subclasificación en la que se establecen distintos tipos en función de diversos criterios, como: el morfológico, citoquímico (tinción de peroxidasa, tinción de PAS...) e inmunológico (marcadores de células B, de células T, de antígeno común de leucemias, marcaje con Ac monoclonales específicos de estirpe celular) La subclasificación quedaría así: - LAL: - L1 (Leucemia linfoblástica homogénea) - L2 (Leucemia linfoblástica heterogénea) - L3 (Leucemia linfoblástica tipo Burkitt)

- LAM: - M0 (Leucemia mieloblástica mínimamente diferenciada)

- M1 (Leucemia mieloblástica sin maduración) - M2 (Leucemia mieloblástica con maduración) - M3 (Leucemia promielocítica) - M4 (Leucemia mielomonocítica) - M5 (Leucemia monoblástica) - M6 (Eritroleucemia) - M7 (Leucemia megacarioblástica) La FAB es una clasificación que sigue vigente, establecida por un comité de investigación en hematología formado por expertos Franceses, Americanos y Británicos. ( Ver tablas posteriormente)

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- CLÍNICA GENERAL De forma general, las leucemias se manifiestan por síntomas que responden a algunos de los siguientes grupos: - Alteración del estado general: se refiere a aparición de astenia, anorexia, adelgazamiento, febrícula... - Síntomas por infiltración leucémica de la MO: la gran proliferación de células leucémicas en la MO desplaza e inhibe a las líneas celulares normales (las “asfixia”). En consecuencia hay un descenso en la formación de hties, granulocitos y plaquetas normales, es decir, citopenias. De esto se deriva: - Síndrome anémico (palidez, taquicardia...) (por la disminución de hties) - Síndrome hemorrágico (por la disminución de plaquetas) (en la piel, encías, mucosas de diversos tipos).

- Síndrome infeccioso. En la evolución de las leucemias se producen también infecciones no sólo por la infiltración medular sino también por la aplasia debida a los tratamientos que el paciente recibe (quimioterapia…). En definitiva se puede considerar a las infecciones como la primera causa de mortalidad. Las hemorragias son la segunda causa de mortalidad, teniendo en cuenta que se controlan mejor con concentrado de plaquetas.

Todos estos síntomas son más acusados en las leucemias agudas. - Dolores óseos: principalmente en las leucemias agudas, la infiltración y la expansión de la MO en el interior del hueso puede producir dolor espontáneo o a la presión, por ejemplo: en el esternón. - Síntomas por infiltración de células leucémicas en diferentes órganos: hay un acumulo de células leucémicas que aumentan de tamaño y alteras los órganos que se infiltran. Principalmente, se afectan órganos relacionados con la hematopoyesis :Hígado, hepatomegalia, bazo, esplenomegalia, ganglios linfáticos, adenopatías. También es posible la infiltración de otros órganos y tejidos (la piel, el sistema nervioso, genitales…) - Síndrome de aumento en la renovación celular: en la leucemia hay un aumento en la producción y destrucción de células. Esto da lugar a una alteración bioquímica que es el aumento de ácido úrico en sangre y en el organismo ó hiperuricemia, debido a que este compuesto es un producto del metabolismo de los ácidos nucleicos, concretamente de las purinas, y este catabolismo está acelerado. El paciente puede presentar un cuadro clínico de gota por depósito de ácido úrico en forma de urato en las articulaciones.

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- DIAGNÓSTICO Para el diagnóstico de la leucemia vamos a considerar en cada tipo los siguientes 4 aspectos: - Clínica específica - Hemograma - Mielograma - Datos específicos LEUCEMIA MIELOIDE CRÓNICA (LMC) Se considera un Síndrome Mieloproliferativo SMP ó SMPC(Crónico). Es un crecimiento neoplásico de las células granulocíticas de la MO, con aumento excesivo de esta serie en sangre periférica. - CLÍNICA - Predomina en personas adultas jóvenes. Se diagnostica preferentemente a partir de los 25-30 años y la máxima incidencia puede estar entre los 40-50 años. - Destaca como síntoma la esplenomegalia. - Presenta una evolución clínica característica en dos etapas (curso bifásico): 1ª Fase crónica: presenta una duración de 3-5 años y se caracteriza porque es bien tolerada, es decir, que hay pocos síntomas y es controlable con tratamiento (quimioterapia). 2ª Fase aguda: que se denomina de transformación aguda o crisis blástica. La leucemia se vuelve más agresiva. Aumentan mucho los mieloblastos y se hace resistente al tratamiento. El paciente presenta síntomas iguales a una leucemia aguda (fiebre, hemorragia, anemia, dolores óseos…). Esta fase tiene mal pronóstico (podría suponer la hemopatía maligna de peor pronóstico). Esta fase podría plantear una difícil situación clínica para el paciente que consiste en la posibilidad de realizar un trasplante de MO en la fase crónica, cuando todavía se encuentra clínicamente bien, haciéndole pasar por un tratamiento agresivo a fin de evitar que se produzca la fase aguda. - HEMOGRAMA - Destaca una leucocitosis intensa. Es típico entre 30.000-300.000 leuc/mm3. - Predominan los neutrófilos maduros, con neutrofilia y desviación izquierda, pero hay presencia de blastos, de manera que se ven los granulocitos neutrófilos en todas sus fases de diferenciación: mieloblasto, promielocito, mielocito, metamielocito y cayados; Mielemia. (“muestrario”) - Es frecuente la basofilia y la eosinofilia. - Es frecuente la trombocitosis.

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SP TÍPICA DE UNA LEUCEMIA MIELOIDE CRÓNICA LEUCOCITOSIS NEUTROFILIA DESVIACIÓN I. > BASÓFILOS TROMBOCITOSIS

CHRONIC MYELOID LEUKEMIA - MIELOGRAMA Presenta un gran predominio de elementos de la línea granulocítica. - DATOS ESPECÍFICOS Hay dos datos importantes: - Hay presencia en el 90% de los pacientes de una alteración cromosómica muy característica, que consiste en la existencia del cromosoma Philadelfia en las células mieloides. Es un cromosoma 22 alterado(más corto) por una translocación de material genético entre el cromosoma 9 y el 22 :translocación 9:22 ó T(9+ 22-) = Cromosoma Philadelfia

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Se ha demostrado la presencia de dos oncogenes en los fragmentos de cromosoma translocados. Este cromosoma se utiliza para el diagnóstico y seguimiento de los pacientes (por ej, cuando la leucemia con tratamiento remite, la presencia del cromosoma disminuye) - La fosfatasa alcalina granulocitaria (FAG) alcanza niveles muy bajos, lo que tiene interés para el diagnóstico diferencial con otros procesos como, reacciones leucemoides( leucocitosis con neutrofilia y desv. Izquierda pero de tipo reactivo), policitemia vera y otros síndromes proliferativos donde esta enzima está elevada. LEUCEMIA LINFOIDE CRÓNICA (LLC) Es una proliferación neoplásica de linfocitos B. Se considera como un síndrome linfoproliferativo maligno de adultos en edades avanzadas. - CLÍNICA Se presenta en adultos de edad avanzada, aproximadamente, a partir de 60 años. El curso clínico suele ser lento, de años, y pueden estar mucho tiempo sin dar síntomas. Cuando los síntomas se presentan, destaca: - Las adenopatías, frecuentemente laterocervicales, supraclaviculares y también axilares, inguinales, etc. - Infecciones frecuentes. En general, se podría considerar la leucemia más benigna y de mayor duración. En un 20% de los casos el diagnóstico es ocasional. Sin embargo, podemos distinguir dos Formas Clínicas de diferente pronóstico:

• Formas agresivas de LLC: Se presentan en aproximadamente el 30% de pacientes y tienen peor pronóstico, pueden evolucionar de forma muy grave si no son tratados.

• Formas benignas de LLC: se presentan en la gran mayoría de pacientes y tienen buen pronóstico y evolución, incluso no precisan tratamiento.

- HEMOGRAMA Destaca una leucocitosis intensa (50.000-100.000 leuc/mm3) con un predominio de linfocitos maduros. Esto significa que hay una linfocitosis (hasta el 90% de la fórmula pueden ser linfocitos). Hay que tener en cuenta que los linfocitos que predominan son maduros a diferencia de leucemias linfoblásticas agudas, donde hay más linfoblastos. Por tanto:

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Su expresión morfológica más típica es una linfocitosis a expensas de elementos pequeños de aspecto maduro

Con frecuencia suponen un hallazgo ocasional con motivo de un estudio analítico por alguna otra patología

Suelen cursar con lentitud durante años, aunque ocasionalmente su evolución puede ser mas agresiva, y se acompañan gradualmente de anemia, plaquetopenia y neutropenia

A veces se asocian a una anemia hemolítica autoinmune, lo que no supone peor pronóstico

En torno al 90% expresan marcadores de linfocitos B: CD19 y CD20

Se considera que esta leucemia tiene dos variantes:

- Variante clásica: los linfocitos son pequeños y frágiles. Se forman con frecuencia sombras de Gumprecht.

RESTO NUCLEAR (“SOMBRA DE GUMPRECHT”)

SP: LEUCEMIA LINFOIDE CRÓNICA B (forma clásica); lo s elementos linfoides proliferantes son frágiles, y se rompen a menudo al realizar las extensiones

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- Variante de células estimuladas: los linfocitos son grandes y muy basófilos.

SP: LEUCEMIA LINFOIDE CRÓNICA B ATÍPICA; los linfoc itos son más grandes, y pueden tener hendiduras, algún nucléolo, finos gránulos azurófilos, etc

- MIELOGRAMA Confirma el predominio de elementos linfoides, que es más del 40% del total celular. - DATOS ESPECÍFICOS Se están valorando dos formas de estudio y seguimiento de la enfermedad:

- Predicción de la evolución desde la Fase inicial: la forma más agresiva de LLC presenta unos niveles muy bajos de un determinado receptor denominado CXCR3, presente en la membrana de los linfocitos B, mientras que en las formas benignas esos niveles son mucho más altos. Esta técnica de detección del marcador serviría para predecir la evolución del paciente cuando está en su primera fase de desarrollo y permitiría separar los casos que han de ser tratados desde el principio de aquellos otros en los que no es necesario tratar y es posible esperar.

- Predicción de Recidiva tras Trasplante Autólogo: se trata de detectar cantidades muy pequeñas de células tumorales que reaparecen en la sangre del paciente lo que se llama “enfermedad residual mínima”, previamente a la recidiva clínica, mediante técnicas muy sensibles como la PCR ( Reacción en cadena de la Polimerasa) ó la Citometría de Flujo. Esto permite identificar a los pacientes con más riesgo de Recaída.( no sirve en T. Alogénico porque los mecanismos implicados son diferentes)

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Existen otros trastornos linfoproliferativos que se relacionan, aunque son diferentes, con la leucemia linfoide crónica, como:

- Leucemia de células peludas o tricoleucemia

SP: TRICOLEUCEMIA. Enfermedad rara; los linfocitos circulantes muestran emisiones del citoplasma en forma de pelos. Pancitopenia severa y esplenomegalia son comunes

- Leucemia linfática de tipo prolinfocítico: variedad de LLC en la

que en sangre periférica predominan los prolinfocitos. SP: LEUCEMIA PROLINFOCÍTICA, con sus grandes elementos nucleolados de amplios citoplasmas. Es muy común que la linfocitosis sea muy importante: 100.000-300.000 /mm3

- LLC de células T o tipo T ( LLC-T)

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LEUCEMIAS AGUDAS La Leucemia aguda es una proliferación neoplásica inmadura y agresiva de los leucocitos. Según las características de las células proliferantes, se agrupan en la clasificación FAB que distingue las de tipo linfoide y mieloide, denominándolas: - LEUCEMIAS AGUDAS LINFOBLÁSTICAS (LAL ó LLA): L1, L2 y L3. L1: L. Linfoblástica homogénea ó “típica”. L2: L. Linfoblástica heterogénea ó “atípica”. L3: L. Linfoblástica tipo Burkitt. Desde el punto de vista fenotípico pueden ser de célula B precursora o de célulaT.

UNIFORMIDAD EN LOS BLASTOS, QUE SON DE TAMAÑO PEQUE ÑO: 10-12 µµµµm SP: LEUCEMIA LINFOBLASTICA AGUDA (L1) Edad 6 a Varón Hb 8,7gr/.. VCM 84 fl HCM 27 pg Leuc 68x... =Neut 1,2x =Bl 64x... Plaq 127x..

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LEUCEMIAS AGUDAS NO LINFOBLÁSTICAS (LANL) O LEUCEMIAS AGUDAS MIELOBLÁSTICAS Ó MIELOIDES (LAM ó LMA): M0….. M7 La clasificación más reciente es la de la Organización Mundial de la Salud (OMS)1 aunque la más ampliamente utilizada es la del Grupo Cooperativo Franco- Americano- Británico (FAB).La clasificación FAB se basa en características morfológicas y citoquímicas, teniendo en cuenta el nivel de maduración en el que se encuentran los blastos y la participación de las diferentes líneas celulares. La descripción inicial en 19762 definía seis grupos de leucemias mieloblásticas (M1, M2, M3, M4, M5, M6), posteriormente en 19853 se le añadieron la M7 o leucemia megacarioblástica y la M0 o mínimamente diferenciada4 en 1991

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LEUCEMIA MIELOBLÁSTICA AGUDA (LMA) Varón 81 a BLASTOS Astenia y palidez Hb 7,1 gr/dl VCM 85 fl HCM 25 pg Leuc 16,2x.. =Neutr 16% =Linfo 56 % =Bl 7 % Plaq 66x...

ESFEROCITO TAMAÑO 18-20 µµµµm LINFOCITO

SP: LEUCEMIA MIELOBLÁSTICA AGUDA (M2)

LAL Leucemia aguda linfoblástica LAM Leucemia aguda Mieloblástica

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- CLÍNICA Las leucemias agudas pueden suponer el 60% de la leucemias y aproximadamente el 10% de todos los cánceres. Son una de las primeras causas de mortalidad infantil. Edad de presentación Las LAL se presentan predominantemente en la infancia (más de la mitad de todos los casos de Leucema infantil) y en el adulto joven. La de mayor incidencia en niños es la de tipo L1 ó Leucemia linfoblástica homogénea, se caracteriza por presentar positividad al PAS un % elevado (en forma de granos densos) y por tener la mejor respuesta al tratamiento de todas las leucemias agudas. Debido a ésta incidencia por edad a la LAL-1 se le conoce coloquialmente como “Leucemia infantil” Las LAM se presentan en niños y adultos pero con más frecuencia en el adulto y persona mayor. La tabla siguiente muestra los cuatro tipos principales de leucemia, así como la distribución de los mismos entre niños y adultos. Leucemia linfocítica aguda

• Afecta a niños y adultos • Más frecuente en niños • Representa más del 50% de todos

los casos de leucemia infantil

Leucemia mielógena aguda (también llamada leucemia no linfocítica aguda)

• Afecta a niños y adultos • Representa menos del 50% de

los casos de leucemia infantil

Leucemia linfocítica crónica

• Afecta a adultos • Casi dos veces más frecuente que la

leucemia mielógena crónica

Leucemia mielógena crónica

• Afecta principalmente a adultos; muy poco frecuente en niños

• Casi un 50% de la frecuencia de la leucemia linfocítica crónica

El cuadro clínico predominante es el síndrome que deriva de la infiltración leucémica medular, sobre todo, como cuadro de presentación: - Síndrome anémico - Síndrome infeccioso - Síndrome hemorrágico A esto hay que añadir los dolores óseos y, a lo largo de la evolución del proceso, la infiltración de otros órganos.

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- HEMOGRAMA Hay dos tipos de datos: - Datos de proliferación: se refiere a la presencia de leucocitosis más o menos intensa, con predominio de blastos, mieloblastos o linfoblastos según el tipo FAB. Hay que tener en cuenta que en un 50% de pacientes puede que no se presente una leucocitosis clara, a diferencia de las leucemias crónicas que siempre presentan leucocitosis. - Datos de insuficiencia de la MO: esto corresponde con las citopenias que se presentan. La gran proliferación de células neoplásicas invade la MO e impide la producción de las líneas normales. En consecuencia, aparecen las citopenias (pocas células) que son: 1.- Anemia normocítica y arregenerativa 2.- Trombopenia moderada o severa 3.- Neutropenia moderada o severa Veamos éstos datos en un ejemplo de hemograma:

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- MIELOGRAMA Es imprescindible para el diagnóstico de una leucemia aguda. Hay dos datos importantes: 1.- Para establecer el diagnóstico de leucemia aguda debe haber una infiltración blástica medular, como mínimo del 30%.,Generalmente, la invasión por blastos que se produce es masiva, puede ser el 90% de la celularidad. 2.- La presencia de hiato leucémico. Consiste en la falta o ausencia de formas intermedias entre los blastos y los elementos maduros. - OTROS DATOS:

• El dato morfológico de los *Bastones de Auer es característico de L. Agudas Mieloblásticas, L. Promielocíticas y L. Monocíticas ( ver imagen abajo)

*Son cuerpos de inclusión en forma de bastoncillos de punta afilada. Resultan de la fusión de diversos gránulos primarios ó azurófilos. Aquí se muestra una cantidad considerable de bastones de Auer, los cuales se encuentran sólo en las leucemias mieloides agudas, ya sean mieloblásticas o monoblásticas. Estos bastones consisten de aglomeraciones de gránulos azurofílicos

• Las Tinciones citoquímicas son otro dato de interés para la identificación. (ver cuadro anexo). Por ej.: . La reacción de peroxidasa ó mieloperoxidasa,MPO, es positiva

(con distinta intensidad) en L. Mieloblásticas y negativa en L. Linfoblásticas

. La tinción de PAS es + en granos densos en L1.

. La muramidasa es diagnóstica de L. Monocítica ó con participación monocítica(M4,M5).

· Las tinciones de esterasas (cloroacetato esterasa CAE y alfa naftil esterasa ANAE) identifican tipos de LAM.

• Marcadores Fenotípicos. Se detectan antígenos característicos de un tipo ó estirpe celular con anticuerpos monoclonales muy específicos mediante citometría de flujo El estudio fenotípico permite en más del 90% de los casos asignar línea a las células blásticas. En este sentido, los antígenos más específicos son la mieloperoxidasa (MPO) para línea mieloide, el CD79 a citoplásmico para la línea B, y el CD3 citoplásmico para la línea T.

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(www.citometriadeflujo.com) - TRATAMIENTO DE LAS LEUCEMIAS

Se incluyen varios procedimientos: a) Tto de soporte b) Quimioterapia c) Trasplante de Médula Osea (TMO) d) Alternativas

a) TTO DE SOPORTE Consiste en aplicar varias medidas para mantener el estado general del paciente y evitar complicaciones. Las medidas que destacan son: - Administración de antibióticos para prevenir o tratar infecciones. - Realizar transfusiones sustitutivas, de concentrado de hties para el síndrome anémico con Hb = ó <9-10 g/dl y concentrado de plaquetas para las hemorragias. Esta última medida es sobre todo importante para evitar hemorragias cerebrales que son causa de mortalidad en el tratamiento de quimioterapia. b) QUIMIOTERAPIA Es un tratamiento básico porque las leucemias son procesos que presentan ya una diseminación (extensión) en el organismo desde el momento del diagnóstico, de manera que hay que utilizar fármacos quimioterápicos que administrados por vía general (principalmente intravenosa) actúan a nivel sistémico. Los fármacos quimioterápicos o citostáticos actúan inhibiendo el crecimiento y la proliferación de las células por el mecanismo de interferir en las distintas fases del ciclo celular :G1, S, G2, M. Los citostáticos no son fármacos totalmente específicos. Esto significa que actúan, principalmente, sobre las células neoplásicas que son las que presentan una cinética muy activa, es decir, se multiplican a un ritmo muy elevado. Pero administrados por vía general también tienen acción sobre otras células del organismo que tienen una alta cinética celular. Esto explica algunos efectos indeseables o adversos de la quimioterapia, por ejemplo, la alopecia, hipoplasia medular, las alteraciones en las mucosas como estomatitis, ulceraciones bucales, esofagitis, etc. Aparte de estos efectos, cada fármaco posee otros de tipo más específico, por ejemplo, algunos citostáticos son cardiotóxicos, otros nefrotóxicos, neurotóxicos, casi todos emetizantes (producen vómitos)

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Vamos a considerar dos aspectos en relación con el tratamiento: � Conceptos sobre leucemias en tratamiento � Resultados y pronóstico.

� Conceptos sobre leucemias en tto

En referencia a las leucemias, sobre todo L. Agudas, se utilizan una serie de conceptos: Leucemia en Fase perceptiva: Situación clínica con proliferación expandida. Infiltración blástica en M.O., a menudo prácticamente total, >90%. Con blastos ó sin ellos en S.P. y con cuadro de insuficiencia medular. Remisión parcial: Remisión en la sintomatología clínica. Habitualmente sin blastos en S.P. M.O. con persistencia de infiltración, aunque en menor grado. Remisión completa: Ausencia de sintomatología. S.P. con datos normales ó casi normales, con ausencia de anemia, granulopenia y trombopenia ó ambas muy discretas. M.O. con aspecto normal, aunque se admite que puede existir cierta cantidad(hasta un 5%) de leucoblastos residuales. Recaída: Es la situación clínica en la que tras un periodo de remisión completa aparece de nuevo sintomatología ó alteraciones analíticas ó ambas. Esta puede ser: Medular_ Reaparición de la infiltración leucémica en la M.O. con presencia ó sin ella de leucoblastos en S.P. Extramedular_ En ésta caso la MO y la SP están normales. Hay infiltración leucémica en algún órgano ó tejido. Corresponde a localizaciones anatómicas( SNC, ovarios, testículos...) de difícil acceso a la medicación (“santuarios”)

� Resultados y pronóstico con quimioterapia: las leucemias agudas son las neoplasias que más se han beneficiado de los avances en quimioterapia. Se ha aumentado la supervivencia y se consigue remisiones completas en gran parte de los casos. Hay que distinguir 2 situaciones: - Los mejores resultados y curaciones se dan en la leucemia aguda linfoblástica, sobre todo en L1. En gran parte se debe a que se dispone de fármacos bastantes selectivos y con los protocolos de tto se logra: remisión completa

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continuada en gran parte de los pacientes (+60%) a los 5 años. De ellos, una parte importante no presentarán recaídas y pueden considerarse potencialmente “curados” (no obstante, hay descritas recaídas tras 10 años de remisión completa). Las remisiones son mayores en los niños (90%) que en los adultos (75%). Los avances más notables se han realizado en el tratamiento de la LAL del niño, en donde ha sido posible la curación de la enfermedad, entendida como la remisión completa sostenida por más de cinco años, aproximadamente en 90% de los casos. Si se produce una recaída sería equivalente a leucemia en fase perceptiva. No todos los pacientes responden igual, ya que existen pacientes de alto riesgo porque presentan factores de mal pronóstico y en ellos la supervivencia baja (x ejm, del 10-50% en 3 años. Por ejemplo: edad: menos de 1 año y más de 10). La masa tumoral muy grande, como leucocitosis >100.000 mm3, recaida durante el tto, etc. - Las situación de leucemias agudas no linfoblásticas es de peor pronóstico. Los ttos son menos específicos y más agresivos con una marcada aplasia medular para poder obtener remisión y, por tanto, con riesgo de infección, etc. La supervivencia media es más escasa (aprox 30% a los 2 años) Finalmente, a esto hay que añadir la posibilidad de la opción terapeútica del TMO que se trata a continuación. c) TRASPLANTE DE MO Consiste en erradicar mediante tratamiento citostático ó irradiación ó ambos la hemopoyesis de un paciente y de infundirle posteriormente células de médula ósea de un donante, capaces de implantarse y regenerar la hemopoyesis salvándolo ó rescatándolo de una aplasia medular irreversible. - Tipos Se pueden distinguir 3 tipos: - T. Singénico: es el que se realiza cuando el donante es un gemelo univitelino, con identidad total del sistema de antígenos HLA con el receptor. - T. Alogénico: es el que se realiza en la mayoría de los casos. El donante es una persona histocompatible con el receptor. Es necesaria la compatibilidad de 3 de los 4 genes del sistema HLA y un Cultivo linfocitario mixto (CLM) negativo Se puede tratar de una persona familiar cercano, o bien, un donante de la población general. En este caso, la posibilidad de compatibilidad de forma general es de 1 entre 40.000 personas y, para salvar esta dificultad, existen los bancos de MO, que son bancos informáticos en los que los posibles donantes tienen almacenados sus datos de tipaje HLA realizado a

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partir de sus leucocitos. Este es el trasplante que mayor identidad antigénica requiere por el

problema del EICH. - T. Autólogo ó Autotrasplante: se realiza cuando el

donante y el receptor son la misma persona en diferentes momentos evolutivos de la enfermedad. En el caso de las enfermedades hematológicas, se suele obtener la médula en fase de remisión y se infunde en las recaídas. En el caso de otras neoplasias no hematológicas, la obtención de la médula se realiza antes de la quimioterapia intensiva y se infunde para rescatar de la aplasia al paciente. En la actualidad el TMO, ya sea autólogo ó alogénico, ocupa un lugar importante en el tratamiento de las leucemias agudas. El protocolo terapéutico global contempla la posibilidad de tratamiento quimioterápico aislado ó de usar éste asociado con autotrasplante ó alotrasplante - Obtención de la médula: Se obtiene por punciones aspirativas óseas múltiples a nivel de crestas ilíacas. El material obtenido se filtra y se somete a un tto para eliminar las células (linfocitos T) responsables del EICH. Posteriormente, esta lista para infundir por vía intravenosa. - Fases del trasplante: - Tto del acondicionamiento: consiste en utilizar quimioterapia + radioterapia para erradicar la celularidad hematopoyética (sana y neoplásica) del receptor. - Infusión de la MO: por vía intravenosa, en una vía central (x ej. en subclavia) - Periodo de aplasia: es un periodo de tiempo variable de 15-45 días necesario para que la nueva hemopoyesis se implante. El paciente está en aislamiento y con tratamiento de soporte. - Regeneración de la hemopoyesis: la MO tiene tropismo y se implanta en la cavidad medular e inicia la producción de los distintos elementos periféricos. - Problemas del trasplante - Infecciones: suponen un riesgo hasta el año en que se produce la recuperación inmunológica.

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- Enfermedad del Injerto contra el Huésped EICH ó Graft Versus Host Disease GVHD: es un problema característico de este tipo de trasplante. Se debe a que el órgano o injerto trasplantado posee memoria inmunológica porque es un tejido que tiene células del sistema inmune (células linfoides). Estas células linfoides, con capacidad inmunológica, pueden considerar como extraño el organismo del huésped receptor y desarrollar una respuesta sobre él que causa lesiones en diversos órganos, entre ellos, la piel, el ap digestivo, el hígado, pulmón…, aparte de la alteración del estado general. Hay dos formas de esta enfermedad: - Aguda: es la que se presenta antes de los 100 días - Crónica: es la que se presenta después de los 100 días Lo mejor para esta reacción es la prevención, respetando la compatibilidad. Cuando se presenta requiere tto farmacológico con inmunosupresores.

- Fallo del implante: el injerto no prende (no se implanta) en la cavidad medular y, en consecuencia, no hay regeneración de la hematopoyesis.

- Rechazo: consiste en una respuesta inmune contra la MO implantada por parte del huésped receptor. Es menos frecuente que en otros trasplantes porque el huésped se encuentra bastante inmunodeprimido.

- Recaída: es la reaparición del cuadro leucémico después de realizar un TMO. La situación es equivalente a la situación de leucemia en fase perceptiva

( Ver esquema de fases y problemas al final del Tratamiento) d) ALTERNATIVAS de TTO Se incluyen una serie de medidas que ya se están aplicando o que se consideran de aplicación futura. Entre ellas: - Administración de interferón por sus propiedades antiproliferativas. - Infusión de sangre de cordón para aportar Stem-Cell como alternativa al trasplante convencional. Ya existen Bancos de cordón. - Infusión de Stem-cells obtenidas por aféresis como alternativa al trasplante de MO. Es un “Trasplante de células” que aporta células madre, equivalente al Trasplante de médula.

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- Terapia genética: Basadas en el conocimiento de los genes responsables de la leucemia x ej, diseñando y administrando sustancias que bloquean la producción de la proteína codificada por el gen de la enfermedad. - Terapia inmunológica: como el empleo de Ac monoclonales (altamente específicos) contra células blásticas. Esquema TMO

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2.- LINFOMAS - CONCEPTO El linfoma es una enfermedad neoplásica hematológica de células linfoides, que se inicia y se desarrolla en órganos linfoides secundarios, principalmente en ganglios linfáticos. En los linfomas, en principio, no hay paso de células neoplásicas a la sangre periférica, es decir, que carecen de comportamiento leucémico, aunque en algunos casos puede haber leucemización (sobre todo en los linfomas no Hodgkin). - CLASIFICACIÓN Se dividen en diferentes grupos: - Linfoma de Hodgkin - Linfomas no Hodgkin - Formas especiales (x ej. el linfoma de Burkitt) LINFOMA DE HODGKIN ó ENFERMEDAD DE HODGKIN Descrita en 1832 por Sir Thomas Hodgkin, la enfermedad que lleva su nombre es una entidad neoplásica de las células que normalmente existen en el tejido linfoide y que afectan los órganos del llamado sistema inmunológico. No se conoce el agente causal. Algunos estudios epidemiológicos de brotes en comunidades, áreas escolares y familias, sugieren una respuesta excesiva a un agente infeccioso que puede ser viral. - CLÍNICA Se presenta con una incidencia de edad distribuida en 2 picos de frecuencia: - Uno a los 20-25 años - Otro a los 50 años

Síntomas • Se presenta en la mayoría de los casos con adenopatía indolora,

única o múltiple. Estos crecimientos ganglionares son de consistencia aumentada, móviles, indoloros, que tienen más de seis semanas de evolución y miden más de 3 cm debido a que un ganglio o varios han confluido. El sitio más frecuente en 70% de los casos es el cuello, laterocervical ó supraclavicular y en 90% de los pacientes las lesiones son superficiales. Se disemina por vía linfática.

• Los síntomas generales pueden estar o no presentes (fiebre, pérdida de peso, sudoración nocturna, prurito (picor). Esto influye en la clasificación del paciente.

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Estadios evolutivos de la En fermedad de Hodgkin

I. Afección de una región ganglionar única o de un sitio u órgano extralinfático

II. Afección de dos o más regiones ganglionares sobre el mismo lado del diafragma (IIo) o afección localizada de un órgano extralinfático o de un sitio y de una o más regiones ganglionares sobre el mismo lado del diafragma (II)

III. Afección de ganglios en ambos lados del diafragma (III), acompañada o no de alteración localizada en un órgano o sitio extralinfático (IIIE) o afección del bazo (IIIS)

IV. Afección diseminada o difusa de uno o más órganos o tejidos extralinfáticos con o sin crecimiento ganglionar asociado La invasión de la médula ósea es suficiente para establecer el estadio IV

Adicionalmente, cada estadio se divide en "A" si no hay síntomas generales o "B" si existe pérdida ponderal mayor de 10% del peso los seis meses previos, fiebre inexplicable mayor de 38 grados centígrados, ambas cosas, o sudores nocturnos profusos.

- DIAGNÓSTICO Vamos a considerar 2 aspectos: 1.- Diagnóstico histológico: en un linfoma es el fundamental. Se realiza mediante la biopsia de los ganglios afectados. El diagnóstico se establece con la presencia de una célula típica del linfoma de Hodgkin que se denomina célula de Reed-Sternberg. Una célula grande de 15-40 micras, citoplasma amplio, con núcleo bilobulado y nucleolo grande. Existe una clasificación bien establecida en 4 tipos histológicos, dependiendo de la celularidad y aspecto del ganglio: 1.- De predominio linfocítico: predominan los linfocitos sobre las células Reed-Sternberg. 2.- Esclerosis nodular: es más frecuente. Hay extensa fibrosis en el ganglio. 3.- Celularidad mixta: es más frecuente. Hay células de Reed-Sternberg y otras. 4.- Deplección linfocítica: hay pocos linfocitos y muchas células de Reed-Sternberg El pronóstico empeora del 1º al 4º. 2.- Datos de laboratorio: no se observan, generalmente, alteraciones en sangre periférica debido a la localización ganglionar y linfática del LH. Puede haber: - Elevación de la VSG - Anemia - En fases avanzadas, linfopenia - La leucemización es rara.

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- TRATAMIENTO Y PRONÓSTICO El pronóstico es más favorable que el de los LNH (no Hodgkin), ya que están bien clasificados y bien establecido el protocolo de diagnóstico y tratamiento. El pronóstico dependerá: del tipo histológico y del grado de extensión según el cuadro de la evolución y por tanto el estadío evolutivo del paciente.. El tto se basa en radioterapia (muy importante) + quimioterapia. la quimioterapia se emplea en los estadios avanzados y la radioterapia puede elegirse en

estadios iniciales (I y II), En casos favorables pueden producirse curaciones de esta enfermedad.

La enfermedad de Hodgkin es una de las neoplasias hematológicas en donde los avances en su manejo pueden catalogarse como notables dado el alto porcentaje de respuestas y la cifra elevada de curaciones definitivas

En los pacientes con enfermedad de Hodgkin refractaria a quimioterapia y radioterapia, se utilizan cada día con mayor frecuencia regímenes compuestos de dosis altas de antitumorales, algunos asociados con radioterapia en combinación con trasplante de Médula ósea. Una de las complicaciones tardías más serias del tratamiento de la enfermedad de Hodgkin es el desarrollo de neoplasias secundarias. Las más frecuentes son la leucemia aguda no linfoide y los linfomas no Hodgkin, que son muy agresivos clínica e histológicamente. LINFOMAS NO HODGKIN En la clasificación histológica más empleada en la actualidad de los linfomas, la llamada New Working Formulation (NWF), destacan tres grupos: los linfomas denominados de grado bajo y un conjunto de grado intermedio y alto de malignidad, con cursos clínicos, respuesta a tratamientos y evolución biológica bien definidos. A diferencia de la enfermedad de Hodgkin, la mayoría de los linfomas se presentan en formas muy diseminadas cuando se establece el diagnóstico y es frecuente la invasión de la médula ósea, sobre todo en linfomas de grado "bajo". - CLÍNICA Es frecuente que sean procesos diseminados en el momento del diagnóstico.

Síntomas - Adenopatias - Alteraciones extraganglionares frecuentes, más frecuentes que en el linfoma de Hodgking. Se puede afectar: tubo digestivo, sistema nervioso central, pulmón, hueso, piel, el área ORL y pueden afectar a la MO. - DIAGNÓSTICO

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1.- Diagnóstico histológico: se realiza mediante biopsia de ganglios afectados. La clasificación de estos linfomas es más compleja que en el linfoma de Hodgking. Existen varias, y una de las más utilizadas es la mencionada anteriormente NWF que establece 3 tipos: - Linfomas de bajo grado de malignidad (hemopatía crónica) - Linfomas de grado intermedio (hemopatía crónica) - Linfomas de alto grado de malignidad (hemopatía aguda) 2.- Datos de laboratorio Los LNH son síndromes linfoproliferativos malignos que afectan principalmente a territorios ganglionares pero, ocasionalmente, los de grado bajo o intermedio tienen expresión en la circulación. Esto significa que en sangre periférica hay leucemización. Esto da lugar a la aparición en sangre periférica de un hallazgo muy característico que es la presencia de linfocitos “hendidos”, son linfocitos de aspecto maduro con hendiduras nucleares. Se llaman también “formas de Rieder”. Cuando se encuentran en número elevado, dan lugar a la clásicamente llamada leucemia linfosarcomatosa.

FORMAS DE RIEDER - TRATAMIENTO Y PRONÓSTICO A diferencia del linfoma de Hodgking suelen hallarse diseminados y no están tan bien sistematizados en los protocolos de diagnóstico y tratamiento. Por lo tanto, tienen peor pronóstico. El pronóstico dependerá no sólo de la extensión, sino también del tipo histológico (la supervivencia global puede estar en el 50% a los 2 años y al 25 % a los 5 años). El tto se basa en quimioterapia + radioterapia. En algunos casos, sobre todo los de alto grado, se pueden realizar protocolos de tto más intenso, con posterior trasplante de MO, autotrasplante o alotrasplante.

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3.- MIELOMA Es una proliferación maligna de células plasmáticas que son el estadio final de la diferenciación de los linfocitos B. Se considera dentro de las enfermedades conocidas como gammapatías monoclonales enfermedades con producción excesiva de gammaglobulinas de carácter monoclonal, es decir, la producción se limita a un clon de células plasmáticas con secreción de una sola clase de inmunoglobulinas. Ejm: IgGó IgA. Cuando la producción excesiva es de IgM (pentámero de unidad básica de inmunoglobulina) la enfermedad tiene características especiales y se denomina Macroglobulinemia de Waldestrom. Las gammapatías monoclonales incluyen todas las enfermedades que se originan a partir del linfocito B, caracterizadas por la producción de moléculas o fragmentos de inmunoglobulinas, absolutamente idénticos entre sí y que se identifican en suero u orina en forma de una banda proteica llamada componente monoclonal. Se les conoce también como "discrasias" de células plasmáticas, inmunoglobulinopatías, paraproteinemias, disproteinemias y disglobulinemias,(verfigura).

Proteinogramas y gammapatías monoclonales

El proteinograma superior esquematiza un incremento policlonal en la región gamma, de base ancha, densidad difusa y altura mediana, que refleja el aumento de diversas clonas de células plasmáticas, cada una de las cuales sintetiza un tipo distinto de inmunoglobulina. El proteinograma inferior corresponde al estudio electroforético de una gammapatía monoclonal que se traduce por la formación de una banda homogénea, generalmente alta, de base angosta, producida por la expansión maligna de una clona B, productora de inmunoglobulinas idénticas, que se identifican en el proteinograma por tener carga eléctrica igual. Este componente se designa como componente monoclonal o componente "M".

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- CARACTERÍSTICAS Las manifestaciones clínicas derivan de la proliferación incontrolable de las células plasmáticas; 1.- La edad de presentación es alta, es raro por debajo de los 40 años. 2.- Es frecuente la insuficiencia renal. 3.- Son típicas las lesiones osteolíticas (destrucción de hueso) porque la enfermedad se localiza, preferentemente, a nivel medular (ej.: cráneo, costillas) con hipercalcemia. ; los enfermos presentan dolor óseo de intensidad variable (lo que a menudo se confunde con "reumatismo"), deformidades de los huesos y fracturas patológicas. - DIAGNÓSTICO de LABORATORIO - En sangre: 1.- La VSG muy elevada (+100) 2.- Formación de Rouleaux ó hematíes en pilas de monedas 3.- Células plasmáticas en sangre periférica 4.- Anemia multifactorial CÉLULAS PLASMÁTICAS

El aumento de plasmocitos en circulación, junto con VSG elevada y fenómeno de rouleaux, obliga a descartar un Mieloma

- En MO: imprescindible para el diagnóstico. Vemos infiltración de células plasmáticas +10% de las células, con atipia. - En bioquímica (datos bioquímicos)

1.- Aumento de inmunoglobulinas en el proteinograma, de tipo monoclonal ó componente monoclonal,de una sola clase. Lo más frecuente es el mieloma de IgG, el de IgA o el de cadenas ligeras.

2.- Proteinuria de Bence-Jones :eliminación de cadenas ligeras de Ig en orina.