BIOQUIMICA Y FARMACIA
TECNOLOGÍA FARMACÉUTICA
Geovanni López
DEFINICION Y CLASIFICACION:
mezclas homogéneas o heterogéneas de sustancias sólidas en líquidas ó
líquidos en líquidos.
CLASIFICACION: SOLUCIONESSUSPENSIONESEMULSIONES
VENTAJAS Mejorar la ingestión Mayor biodisponibilidad Apropiados para niños Permite ajustar la
dosificación DESVENTAJAS Menor estabilidad Enmascaramiento
de sabor y olor
PREFORMULACION DE FORMAS PREFORMULACION DE FORMAS FARMACÉUTICAS LIQUIDASFARMACÉUTICAS LIQUIDAS
NOMENCLATURA QUIMICA PUREZA SOLUBILIDAD ESTABILIDAD COMPATIBILIDAD CON EXCIPIENTES
NOMENCLATURA QUIMICANOMENCLATURA QUIMICADescripciónNombre químicoNombres registrados y
no registradosFórmula: Empírica /
EstructuralPeso molecularUsos y aplicacionesMétodo de preparaciónPropiedades físicasMorfología de la
partículaPropiedades
cristalográficasPolimorfismo
Actividad ópticaMétodos de análisis
Pruebas de compendioIdentificaciónAnálisis elementalAnálisis por titulaciónAnálisis electroquímicoMétodos analíticos
espectrofotométricosMétodos analíticos
fluorométricosMétodos analíticos
cromatográficosCromatografía en capa delgada
Cromatografía en fase gaseosa
Cromatografía líquida de alta eficiencia
PUREZAPUREZASe debe establecer su grado de pureza por lo
que se realiza un ajuste de potencia, humedad y de sales acompañadas en la formulación
IMPUREZAS:Pueden ser muy importantes problemas
toxicológicosDebe cumplir especificaciones de farmacopeas: El nivel de impurezas inorgánicas
procedentes de la síntesis del p.a. (Cl, SO4,PO4, metales pesados, etc.)
Residuos de disolventes utilizados en la síntesis, extracción, purificación del p.a.
Otras impurezas son productos relacionados al p.a. tales como productos intermedios, sustancias procedentes a una extracción no selectiva, productos de degradación, enantiómeros de baja o nula actividad presentes en mezclas racémicas.
En compuestos biotecnológicos obtenidos por DNAr, incluyen: proteínas, ácidos nucléicos, hidratos de carbono tanto de la célula huésped como del medio de cultivo, endotoxinas, productos de contaminación vírica o bacteriana.
SOLUBILIDADSOLUBILIDADConstituye un parámetro fisicoquímico fundamental con
implicaciones tecnológicas y biofarmacéuticas.
PERFIL PH-SOLUBILIDADPERFIL PH-SOLUBILIDAD La mayoría de fármacos son ácidos o bases débiles, en
disolución se encuentran disociados Para la interpretación de la solubilidad se relaciona con el
pH por medio de la ec. de Henderson-Hasselbach Para bases débiles: pH = pKa + log (BOH/B+) Para ácidos débiles: pH= pKa + log (A-/AH)
Aplicaciones: Determinación de pKa Predecir la solubilidad en función del pH cuando se conoce
la solubilidad intrínseca So y el pKa Para ácidos: S=So (1+Ka/H+) Para bases: S=So ( 1+H+/Ka)
Facilitar la selección de sales y predecir la solubilidad
SOLUBILIDADSOLUBILIDADMORFOLOGIA CRISTALINAMORFOLOGIA CRISTALINA
Los p.a. pueden presentarse en estado amorfo o cristalino
El estado Amorfo es cuando las moléculas de una sustancia al estado sólido presentan una disposición desordenada y aleatoria.
Los fármacos pueden cristalizar incluyendo en sus redes cristalinas moléculas de solvatos dando lugar a moléculas solvatadas o hidratadas, cuando el solvente es el agua.
Esta diferencia se traduce en modificaciones de la solubilidad, punto de fusión, densidad, comportamiento óptico, estabilidad, etc.
Tienen implicaciones en operaciones tecnológicas y biofarmacéuticas
TAMAÑO DE PARTICULATAMAÑO DE PARTICULARepercute en relación entre el área superficial de partículas sólidas y la velocidad de disolución.Ec. De Noyes – Witney:
dC/dt = K.A.(S-C)
Donde: K= cte de velocidad, A= área de superficie, C y S concentración en disolución y su solubilidad en el medio
SOLUBILIDADSOLUBILIDAD
METODOS PARA MODIFICAR LA SOLUBILIDADMETODOS PARA MODIFICAR LA SOLUBILIDAD Todos lo fármacos deben disolverse ya sea antes o
después de la administración.La solubilidad de fármacos puede modificarse ya
sea recurriendo a métodos fisicoquímicos o químicos
Los principales son:FORMACION DE SALESDebido a que la mayor parte de fármacos son
ácidos y bases débiles, el pH del medio constituye un factor determinante de su grado de disociación y la alcalinización y acidificación aumentará su solubilidad, respectivamente.
Por tanto, obteniendo las sales correspondientes con cationes o aniones podría mejorarse sus respectivas solubilidades.
SOLUBILIDADSOLUBILIDADMETODOS PARA MODIFICAR LA METODOS PARA MODIFICAR LA
SOLUBILIDADSOLUBILIDAD Para la selección de un determinado tipo de sal
es preciso conocer implicaciones, tales como: Variación de la Solubilidad: Las diferentes sales
varían su solubilidad y se debe seleccionar de acuerdo a objetivos planteados en el diseño de la forma de dosificación. Así una sal con baja solubilidad es adecuada para la preparación de una suspensión, mientras una sal más soluble es necesario para un inyectable.
Velocidad de disolución. La mayoría de fármacos presenta un mayor disolución que la del fármaco no salificado
SOLUBILIDADSOLUBILIDADMETODOS PARA MODIFICAR LA METODOS PARA MODIFICAR LA
SOLUBILIDADSOLUBILIDAD Coeficiente de reparto. Puede tener
implicaciones sobre sus características de absorción.
Estabilidad del fármaco. Estas sales tienen problemas de higroscopicidad y conducen a la alteración de la formulación. Fármacos de pH con valores extremos puede causar hidrólisis. En otros caso la formación de la sal puede estabilizar la molécula.
Compatibilidad fisiológica. Al condicionar el pH del medio donde se administra, puede tener implicaciones fisiológicas
SOLUBILIDADSOLUBILIDAD
METODOS PARA MODIFICAR LA SOLUBILIDADMETODOS PARA MODIFICAR LA SOLUBILIDAD COSOLVENCIA: Son disolventes no acuosos pero hidrosolubles
utilizados para p.a. que son insolubles en agua. La solubilidad depende de la polaridad del soluto
con respecto a la mezcla solventes. Esta puede ser cuantificada por la constante dieléctrica, la tensión superficial ó el balance hidrofílico-lipofílico. El mejor solvente será aquel cuya polaridad se iguale con la del soluto.
El problema de su uso es:Toxicidad y posible irritación tisular Precipitación por dilución en agua del organismo.
SOLUBILIDADSOLUBILIDAD METODOS PARA MODIFICAR LA SOLUBILIDADMETODOS PARA MODIFICAR LA SOLUBILIDAD
COMPLEJACION: La formación de complejos por interacción
intermolecular del fármaco con otra sustancia, presenta una estequiometría definida y cambios en la solubilidad
TENSOACTIVOS Incrementa la solubilidad mediante una
disminución de la tensión superficial provocada por la adición de agentes tensoactivos en proporción que permita alcanzar la concentración micelar crítica
SOLUBILIDADSOLUBILIDADUSP:
Cantidades aproximadas de disolventes en volumen por una parte de sustancia en masa:
Muy soluble Menos de una parte
Fácilmente soluble De 1 a 10 partes
Soluble de 10 a 30 partes
Poco soluble De 30 a 100 partes
Ligeramente soluble De 100 a 1000 partes
Muy ligeramente soluble De 1000 a 10000 partes
Casi insoluble Más de 10000 partes
USP: TABLAS DE REFERENCIA: DESCRIPCION Y SOLUBILIDAD , SOLUBILIDADES
ESTABILIDADESTABILIDAD Las formulaciones farmacéuticas deben
presentar un periodo de validez, donde su potencia no debe descender de 90%.
Los estudios de preformulación deben encaminarse a la caracterización de la estabilidad del producto.
Las causas pueden ser químicas, físicas y biológicas. Las químicas son de mayor frecuencia: hidrólisis, oxidación, reducción, racemización, fotólisis, descarboxilación, polimerización, etc.
Los procesos de inestabilidad química se ajustan a leyes de Cinética Química.
Los productos de degradación, aunque carecen de actividad farmacológica pueden ser tóxicos.
ESTABILIDADESTABILIDAD
Para retrasar este tipo de reacciones se puede realizar: Ajuste de pH: Al rango óptimo de pH para el
cual la degradación del p.a. es mínimo.
Con soluciones tampón de ácido cítrico, fosfatos. (Capacidad amortiguadora)
Control de la temperatura: En condiciones de almacanamiento.
Control de la polaridad del medio: La polaridad del disolvente (constante dieléctrica) influye en la velocidad de reacción. Se estabiliza con solventes de menor polaridad que el agua (alcohol, polioles).
ESTABILIDADESTABILIDAD Protección frente a la luz: Especialmente
las radiaciones de onda corta (UV>VIS>IR).
previenen con envases de protección.
Restricción de oxígeno: Oxidación en presencia de oxígeno atmosférico. Se evita acondicionándolo en atmosfera con gas inerte: N ó H2CO3
Evitar la presencia de metales pesados: trazas de Cu++, Fe++, Fe+++ y Mn++. Se previene con agentes quelantes EDTA.
Adición de antioxidantes: en p.a. suceptibles a oxidarse. Deben presentar un potencial redox inferior a la del fármaco
ESTABILIDADESTABILIDAD Los fármacos pueden experimentar alteraciones físicas,
como pueden ser: Alteración de la estructura cristalina. Polimorfos Alteraciones en la homogeneidad de distribución. Se
presentan en sistemas multifásicos (suspensiones, emulsiones) tal como ruptura de la emulsión, sedimentación. Esto trae incorrecta dosificación.
Alteraciones en la consistencia o estado de agregación. Especialmente en formas plásticas (pomadas y pastas) que se pueden endurecer con el tiempo. Dificulta la aplicación y liberación
Precipitación de fármacos en disolución. Los factores que afectan la solubilidad pueden causar precipitación. Tal como cambio de temperatura, pérdida de disolvente.
Alteraciones en el estado de hidratación. Por florescencia o higroscopicidad que puede perder o ganar agua dependiendo de la humedad ambiental
ESTABILIDADESTABILIDAD
La inestabilidad biológica surge por contaminación con microorganismos de distinta procedencia (materias primas, utillaje, personal, etc.)
INCOMPATIBILIDAD CON EXCIPIENTESINCOMPATIBILIDAD CON EXCIPIENTES
La adecuada formulación depende de una cuidadosa selección de excipientes. Esta selección debe confirmar la ausencia de interacción, por medio de las estructuras químicas y propiedades físico-químicas del p.a. y excipientes.
Estas incompatibilidades están resumidas en Handbook
Los excipientes que plantean problemas de compatibilidad son: conservantes, antioxidantes, suspensores y colorantes.
El método más utilizado: cromatografia de capa fina
SOLUCIONES ORALESSOLUCIONES ORALES
DEFINICIONDEFINICION
Según la USP 26:Son preparaciones líquidas para administración oral
que contienen una o varias sustancias, con o sin aromatizantes, endulzantes, o colorantes, disueltas en agua o en mezcla de agua y cosolventes.
Las soluciones orales que contienen concentraciones altas de sacarosa u otros azúcares se denominan JARABE. Este también se refiere a otras ffl preparadas en un vehículo dulce y viscoso.
Las soluciones orales que contienen alcohol, como cosolvente, se denomina ELIXIRES, sin embargo, muchas otras, llamadas soluciones orales, también contienen cantidades importantes de alcohol
PROCESO GENERAL DE FABRICACIÓN DE SOLUCIONESPROCESO GENERAL DE FABRICACIÓN DE SOLUCIONES
PROCESO DE FABRICACIÓN
PRINCIPIO ACTIVOEXCIPIENTESMATERIAL DE ENVASE
RR.HH.EQUIPOSAREA
BPMPROTOCOLO DE ELABORACIONCONTROLES PROCESO
FORMASFARMACÉUTICASLIQUIDAS
INDICADORES:CONTROL DE CALIDADDE PRODUCTOTERMINADO
EXCIPIENTESEXCIPIENTES
1. PRINCIPIO ACTIVO2. VEHICULO PRIMARIO3. VEHICULO SECUNDARIO4. CONSERVANTES: ANTIMICROBIANOS
– ANTIOXIDANTES5. REGULADORES DE PH6. MODIFICADORES DE CARÁCTER
ORGANOLEPTICO
VEHICULOSVEHICULOS VEHICULO PRINCIPAL
AGUA PARA USO FARMACÉUTICO Se usa como materia prima, ingrediente y
disolvente en el procesamiento, formulación y fabricación de productos farmacéuticos, ingredientes farmacéuticos activos (API) y productos intermedios, artículos farmacopéicos y reactivos analíticos.
TIPOS DE AGUA:Se pueden dividir en 2 tipos generales:AGUAS A GRANEL: que se producen en el lugar
que se usanAGUAS ENVASADAS: que se producen, envasan y
esterilizan para preservar la calidad microbiana a lo largo de su vida útil.
Se emplea como excipiente en la producción de preparaciones no parenterales y otras aplicaciones farmacéuticas.
Se debe usar para todas las pruebas y valoraciones
Debe cumplir con todos los requisitos de pureza química orgánica e iónica y se debe proteger de la contaminación microbiana
La calidad mínima de la fuente de alimentación de agua purificada es el agua potable
Puede purificarse mediante la desionización o intercambio iónico, destilación, ósmosis inversa, filtración u otros.
Estos sistemas de agua se deben validar
CONTAMINANTES Materia inorgánica disuelta: Las sales inorgánicas
y los gases se disocian espontáneamente en el agua, formando iones positivos y negativos, como el Ca y Mg, que se hallan principalmente en aguas “duras”
Materia orgánica disuelta: Son productos vertidos en el ambiente por el hombre, como Taninos, pesticidas, ácidos húmicos y cloraminas.
Partículas en suspensión: Incluyen los lodos, depósitos formados en conducciones, polvo, fragmentos de materiales de válvulas y materia orgánica y sales no disueltas
Microorganismos: Estos presentan el problema de su rápida multiplicación y formación del biofilm en que las bacterias se adhieren a las superficies
METODOS DE PURIFICACION DE AGUAMETODOS DE PURIFICACION DE AGUA
Destilación Desionización convensional Adsorción
por carbón Microfiltración Ultrafiltraciñon Osmosis inversa Electrodeionización Foto-oxidación UV
SISTEMA DE TRATAMIENTO
DE AGUA PURIFICADA
AGUA PURIFICADAAGUA PURIFICADA ESPECIFICACIONESESPECIFICACIONES
Deberá cumplir los siguientes requisitos:
Conductividad: Sección USP <645> No mayor que 2.1 uS/cm a 25 °C.
Etapa 1, Etapa 2, Etapa 3 PH: 5 – 7 Sección USP <791> TOC: Max. 500 ppb Sección USP
<643>
VEHICULO SECUNDARIO O AUXILIARES
COSOLVENTES:ALCOHOL POTABLE. (ETANOL)Uso limitado a nivel infantilGLICERINA-PROPILENGLICOLMejora la solubilidad de ciertos p.a.Conservante antimicrobiano Aumenta la viscosidad
CONSERVANTESCONSERVANTES
1. CONSERVANTES ANTIMICROBIANSActúan como bacteriostáticos y bactericidas.
Para su utilización se debe tener en cuenta la naturaleza química, toxicidad, concentración adecuada, pH óptimo, su solubilidad, y también sus caracteres organoléptico
CARACTERISTICAS:Efectivos contra todos los microorganismosEstables y mantener su acción antimicrobiana y anti
fúngica durante la vida útil del productoInodoros e insípidosCompatibles con los componentes de la formulaciónSolubles en el vehículoNo deben ser tóxicos
ANTIMICROBIANOS ACIDOS O DEBILMENTE ACIDOS
Fenol (0.2 – 0.5 %) Clorocresol (0.05 – 0.1%) Parabenos (Hasta 0.2
%) Acido benzóico y su sal
(0.1 – 0.3 %) Acido Bórico y su sal (0.5 –
1.0 %) Ac. Sórbico y su sal
potásica (0.05 – 0.2)
ALCOHOLES Etanol (15 – 17%) Clorobutanol (0.5%) Alcohol bencílico
(Hasta 1.0 %) Glicerina (hasta 15 %)
DERIVADOS MERCURIALES
Timerosal (0.001 – 0.1%)
Acetato y nitrato de fenilmercurio (0.002 – 0.005 %)
Nitromersol ( Hasta 0.1 %)
DERIVADOS CUATERNARIOS DE AMONIO
Cloruro de benzalconio (Hasta 0.02 %)
Cloruro de benzetonio (0.01 – 0.02 %)
CONSERVANTES ANTIOXIDANTES
Inhiben el proceso oxidativo por acción de:
agentes internos: O2 disuelto,
agentes extrenos: luz, temperatura, O2 atmósférico.
El oxígeno se puede reducir trabajando en atmósfera inerte o un burbugeo de nitrógeno
Se añade una vez eliminado una gran parte de O2, si bién no impide por completo su oxidación disminuye su inicio.
1. REDUCTORES
Ac. Ascórbico (hasta 0.15%)
Bisulfito de sodio (hasta 0.15 %)
Metasulfito de sodio (hasta 0.15 %)
Tioúrea (0.1 %)
2. ANTIOXIDANTES PROPIAMENTE DICHOS
Butilhidroxianisol
Butilhidroxitolueno
Tocoferoles
Esteres de ác. Ascórbico
Hidroquinona
Esteres del ác. Gálico
Concentración: hasta 0.1 %
3. ANTIOXIDANTES SINERGISTAS. Son sustancias que potencializan la acción de los antioxidantes
Ac. Cítrico (hasta 0.1%)
Ac. Tartárico (hasta 0.02%)
Ac. Fosfórico 0.01%
Ac. Láctico (0.02%)
Sorbitol (hasta 20%)
4. ANTIOXIDANTES QUELANTES. Actúan formando complejos solubles con iones metálicos.
EDTA y sus sales (hasta 0.075%)
Dihidroxietilenglicina (hasta 0.05%)
MODIFICADORES DE CARÁCTER ORGANOLEPTICOMODIFICADORES DE CARÁCTER ORGANOLEPTICO
1. EDULCORANTESEDULCORANTESEDULCORANTES NATURALES: JARABESSACAROSA SORBITOL 70 %FRUCTOSAGLUCOSAEDULCORANTES SINTÉTICOS:Sacarina sódica. Es 500 veces más dulce que el
azúcarCiclamato. Es 200 vecesAspartame. Es 180-200 vecesSucralosa. Es 300-1000 veces
2. SABORIZANTES Para enmascarar un p.a. Da sabor al medio acuoso Se determina la concentración
óptima mediante un ANALISIS SENSORIAL realizado en personas.
3. COLORANTES3. COLORANTES
Son utilizados para impartir una apariencia distintiva a la solución. El uso de diferentes concentraciones de la misma droga puede eliminar errores.
Se puede utilizar en relación con el sabor o aroma de la formulación.
Algunos colorantes proveen una opacidad que protege al medicamento de la acción de la luz, para aquellos lábiles a la luz.
Entre estos son: TiO2, óxidos de hierro, lacas alumínicas
3. COLORANTES3. COLORANTES
Se debe utilizar colorantes certificados (FD&C) por el Código de Regulaciones Federales: 21 CFR.
Se exige las siguientes características: Estabilidad a cambios de pH Estabilidad a la acción de la luz y agentes
reductores Alto poder colorante (reducción de
concentración) Debe ser compatible con los demás
componentes de la formulación Se debe evaluar su toxicidad
CFR: FD& C COLORANTES
JARABES
JARABESJARABES FF líquida de consistencia viscosa constituidos
por soluciones acuosas concentradas casi a saturación por un azúcar, generalmente la SACAROSA
Características:aspecto transparente, de sabor dulce.Características principal: el azúcar a saturación
no se utiliza agente antimicrobiano (Solución hiperosmótica)
CLASIFICACION: Jarabe simple Jarabe medicamentoso Jarabe aromatizante y saborizante
JARABE SIMPLE:Es el jarabe oficial de las farmacopeas.Composición: Azúcar 850 g aforar a 1 L con Agua purificada En volumen: A 850 g de azúcar añadir 463 ml
de agua. Desplaza un volumen de 537 ml.JARABE AROMATIZANTE Y/O SABORIZANTEContiene además un sabor y/o aromaNo contienen sacarosa sinó otro tipo de azúcar, tal
como el sorbitol. Se utliza para pacientes diabéticos
JARABE MEDICAMENTOSOPuede contenen el jarabe simple o aromatizante con
el p.a. y demás excipientes de una solución.
PREPARACION DEL JARABE:1. Adición del azúcar en frío. Es un proceso muy lento y
para ayudar a disolver el azúcar se recomienda calentar a 50°C y luego filtrar.
2. Adición del azúcar en caliente. Se lleva a ebullición máximo por 2 minutos evitando que el azúcar se invierta. Esto es se produce ruptura de la molécula de sacarosa en glucosa y fructosa.
3. Para clarificación del azúcar se filtra utilizando filtros con carbón activado.
Problemas de inversión del azúcar: Alteración de la dulzura del azúcar Oscurecimiento de la solución Suceptibilidad a la fermentación y crecimiento
microbiano. Reactividad con p.a y otros componentes
PROCEDIMIENTO PARA FORMULACION DE FFL
1. Preformulación:
Puntos importantes:
Estabilidad en medio acuoso
Solubilidad en agua o cosolvente
Rango de pH de mayor estabilidad
Caraterísticas de oxidación
Compatibilidad con excipientes
2. Determinar la fórmula de composición
3. Cálculo de % p/v del p.a.
4. Adiciono excipientes que evitan la cristalización
5. Determinar rango de pH
6. Adiciono jarabe de azúcar
7. Adicionar agentes modificadores
8. Aforo con agua purificada
PROCESO DE
PROCESO DE
FABRICACIÓN
FABRICACIÓN
PROTOCOLO DE
MANUFACTURA
PESAJE
DISOLUCION DEL P.A
DISOLUCION DE CONSERVANTES
ADICION DE VEHICULOS
ADICION DE COLORANTES
ADICION DE EDULCORANTES
AFORO
VISUALIZACION DE UN PROTOCOLO DE MANUFACTURA
JARABE de PARACETAMOLSOLUCION de PARACETAMOL (GOTAS)SOLUCION ORAL de VITAMINA C (GOTAS)
EJERCICIOS PARA FORMULAR
VAMOS A FORMULAR
PROBLEMA 1:Formular una solución que contiene cada 5 ml 100 mg
guaIfenesina. La presentación es en frasco por 120 ml. Preformulación: el p.a. es muy soluble en agua, cuya
solubilidad es 1g/ml de agua, el rango de pH de mayor estabilidad está entre 4.5 y 6. El p.a. se oxida con facilidad al medio ambiente. Se requiere inscribir en registro sanitario y posteriormente lanzamiento con una siembra de 20000 cajas x 1 frasco y mantenimiento mensual de 10000 cajas con un stock de 2 meses. Para promocionar el producto se realiza muestras médicas con una presentación de 30 ml. La cantidad mensual es de 12000 por visita hasta 3 meses.Se requiere determinar la fórmula de composición, fórmula unitaria y fórmula de manufactura para 500 L. Además se requiere enviar las cantidades de materia prima a adquisiciones de manera trimestral.
VAMOS A FORMULARPROBLEMA 2Se requiere diseñar un jarabe sin alcohol de
paracetamol en que cada 5 ml contiene 160 mg de p.a. La presentación es en frasco por 120 ml.
Datos de preformulación:Insoluble en agua, soluble en propilenglicol, pH de
estabilidad 4.5 – 6.0. Se cristaliza fácilmente una vez soluble en agua caliente. El producto es determinado para niños, y pruebas de análisis sensorial determinan sabor a uva como el de mayor gusto.
Para el lanzamiento se requiere de 50000 frascos para la siembra y 20000 frascos para mantenimiento mensual además de una gira de visita médica por 3 meses con 12000 frascos mensuales. Determinar fórmula para registro sanitario y lote de 500 litros. Determinar las cantidades de materia prima en su totalidad por trimestre.
Top Related