Download - Respuesta adaptativa

Respuesta Respuesta Adaptativa: Adaptativa:

Coordinación y Coordinación y ArquitecturaArquitectura

Dr. José Antonio Ortega MartellDr. José Antonio Ortega Martell

Colegio Mexicano de Pediatras Especialistas Colegio Mexicano de Pediatras Especialistas en Inmunología Clínica y Alergiaen Inmunología Clínica y Alergia

Universidad Autónoma de Hidalgo, MéxicoUniversidad Autónoma de Hidalgo, México

ObjetivosObjetivos El inicioEl inicio Las barrerasLas barreras La La

presentaciónpresentación La regulaciónLa regulación Los Los

protagonistasprotagonistas La respuestaLa respuesta

ObjetivosObjetivos El inicioEl inicio Las barreras La presentación

La regulación Los protagonistas

La respuesta

Inmunidad AdaptativaInmunidad Adaptativa

C. C. dendríticadendrítica

Linfocitos TLinfocitos T

Linfocitos BLinfocitos B

MHC II, TCR, BCR, IgM, IgG, IgA, IgE, etc…MHC II, TCR, BCR, IgM, IgG, IgA, IgE, etc…

Memoria:Memoria:más rápidamás rápida

más fuerte más fuerte

AgAg

CPCPAA

Linfocito Linfocito ThTh

LinfocitLinfocito Bo B

IgIg

AgAg

CPCPAA


Citocinas



AgAg

Citocinas

InmunoglobulinasInmunoglobulinas

IgDIgD

IgMIgM

IgGIgG

IgAIgA

IgEIgE

ReceptorReceptor

PrimariaPrimaria

SecundariaSecundaria

MucosasMucosas

ParásitosParásitos Respuesta HumoralRespuesta Humoral

El Sistema El Sistema InmunológicInmunológic

oo

Mecanismo muy finoMecanismo muy fino

Interacción ½ ambInteracción ½ amb

Genética + Genética + desarrollodesarrollo

Programación Programación

Bach, JF. N Engl J Med 2002; 347: 911-Bach, JF. N Engl J Med 2002; 347: 911-931931

Hipótesis de la HigieneHipótesis de la Higiene

¿Por qué han ¿Por qué han aumentado las aumentado las

enfermedades por enfermedades por hipersensibilidad?hipersensibilidad?

Han disminuido las Han disminuido las enfermedades enfermedades

relacionadas con relacionadas con infeccionesinfecciones

Thomas A.E. Platts Mills, M.D.Thomas A.E. Platts Mills, M.D.Chem Immunol Allergy. Basel, Karger, Chem Immunol Allergy. Basel, Karger, 2012;96:1–62012;96:1–6

• Proteínas “extrañas” • Muy distantes en la evolución

• Mamíferos, artrópodos, plantas

• Cambios en IgE• Pre higiene = IgE específica

• Post higiene = IgE

específica

GenotipoGenotipo

FenotipoFenotipo

Genes de Respuesta Th2Genes de Respuesta Th2

• Afectan síntesis de Afectan síntesis de IgE:IgE:

• 5q31 – 33 5q31 – 33

• 16q1216q12

• Atracción de Atracción de eosinófilos:eosinófilos:

• 17q1117q11

IL-4 IL-4 IL-13IL-13IL-12IL-12

IL-4RIL-4R

IL-5 IL-5 (5q31 – 33)(5q31 – 33)

RANTESRANTES

IgE

Tipo ITipo I

Tipo IITipo II

Tipo ITipo I

Tipo IITipo II

IndividuosIndividuos

11

22

33

44

55

66

77

88

99

1010

GenesGenes

½ Ambiente ½ Ambiente externoexterno

DesarrolloDesarrollo

InmunológicInmunológic

oo

EmbarazoEmbarazo

LactanciaLactancia

½ Ambiente ½ Ambiente

internointerno

InteraccioneInteraccioness

++

Enzimas Enzimas antioxidanteantioxidante

ss

- - organismosorganismos

EndotoxinaEndotoxinass

EpigenéticaEpigenética

PartPartoo

CesáreCesáreaa

Lactancia Lactancia maternamaterna AntibióticAntibiótic

osos

Hipótesis de Hipótesis de la Higienela Higiene

Hipótesis de Hipótesis de la la

ProgramaciónProgramación

GenéticaGenética EmbarazoEmbarazo

RN – 6mRN – 6m

++

- - organismosorganismos

Fenotipo inmunológicoFenotipo inmunológico

Hipótesis de Hipótesis de los “viejos los “viejos amigos”amigos”

ObjetivosObjetivos El inicio Las barrerasLas barreras La presentación


La respuesta

Diferencias en BarrerasDiferencias en Barreras

Rebecca Dearman MD. AAAAI Rebecca Dearman MD. AAAAI Orlando 2012Orlando 2012

SALT MALT

““Dual-allergen-exposure hypothesis”Dual-allergen-exposure hypothesis”Lack G. J Allergy Clin Immunol Lack G. J Allergy Clin Immunol

2008;121:1331-6.2008;121:1331-6.

Exposición Exposición cutáneacutánea

Huevo, cacahuate, Huevo, cacahuate, lecheleche

Células de LangerhansCélulas de Langerhans

Interacción con Th Interacción con Th

Desviación hacia ThDesviación hacia Th22

Sensibilización Sensibilización

AlergiaAlergiaLack G. J Allergy Clin Immunol Lack G. J Allergy Clin Immunol

2008;121:1331-6.2008;121:1331-6.

dose

IgEIgE

Barreras en la Barreras en la PielPiel

• Estrato córneo

• Estrato granuloso

• Filagrina, queratina

• Uniones estrechas (Claudina, Ocludina)

Benedetto A, Kubo A, Beck L. Journal of Investigative Benedetto A, Kubo A, Beck L. Journal of Investigative Dermatology 2012Dermatology 2012

• Estrato espinoso

• Uniones fisiológicas (TLR2, TLR4, PAR-2)

Mutaciones del gen de Mutaciones del gen de FilagrinaFilagrina

N Engl J Med 2011; 365:1315-1327N Engl J Med 2011; 365:1315-1327

Staph aureus

Alergenos

Malassezia

CitocinasEpiteliale

s y de céls.

Dendríticas

CPA

T

Th17

Th2

IL-1, IL-6IL-23TGF-

IL-33TSLPIL-25

Células epiteliales y Células epiteliales y LinfocitosLinfocitos

IL-33IL-33: : Células epiteliales, MCélulas epiteliales, M, NK, F, NK, F, m. liso, m. liso TSLPTSLP: : Células epiteliales, Basófilos, FCélulas epiteliales, Basófilos, F IL-25IL-25: : Células epiteliales, Basófilos, MCélulas epiteliales, Basófilos, M

IL-33, TSLP, IL-25IL-33, TSLP, IL-25

STAT-6STAT-6 GATA-3GATA-3

ThTh22

ThTh00

Fases de la Inflamación Fases de la Inflamación ThTh22

IL-33IL-33 Inicia inflamaciónInicia inflamación

TSLPTSLP Mantiene inflamaciónMantiene inflamación

IL-25IL-25 Evita reparaciónEvita reparación

Journal of Investigative Dermatology Journal of Investigative Dermatology 20122012

Desviación a respuesta ThDesviación a respuesta Th22

IL-33 IL-33

• Producida por células epitelialesProducida por células epiteliales

• Activación por PAMP / TLRActivación por PAMP / TLR

• Activación de células cebadasActivación de células cebadas

• Inicia inflamación ThInicia inflamación Th22

IL-IL-3333


TSLP TSLP ((LLinfoinfoppoyetina derivada del eoyetina derivada del esstroma del troma del ttimo)imo)


• Activación por proteasasActivación por proteasas


• Mantiene inflamación ThMantiene inflamación Th22


Activación por proteasas:Activación por proteasas:

• Dermatophagoides, Cucaracha, Dermatophagoides, Cucaracha,

Hongos, Staphylococcus aureusHongos, Staphylococcus aureus

• Receptores (Receptores (PAR-2PAR-2))

• Destruyen uniones estrechasDestruyen uniones estrechasJournal of Investigative Dermatology Journal of Investigative Dermatology

20122012


Activación por PAMP / TLR:Activación por PAMP / TLR:

• PAMP PAMP ((PPatrón atrón mmolecular olecular aasociado a sociado a ppatógenos)atógenos)

• Unión a TLR2, TLR3, TLR4, TLR5Unión a TLR2, TLR3, TLR4, TLR5

• Amb a 1 / TLR4Amb a 1 / TLR4 TSLPTSLP


J Allergy Clin Immunol 2011;127:806-14J Allergy Clin Immunol 2011;127:806-14


IL-25 IL-25



• Aumenta patrón ThAumenta patrón Th22

• Disminuye expresión de FilagrinaDisminuye expresión de Filagrina


Recuperación barrera Recuperación barrera epitelialepitelial

• Ruptura de pielRuptura de piel

• Paso de StaphylococcusPaso de Staphylococcus

• Activación de TLR2Activación de TLR2

• Proteínas uniones estrechasProteínas uniones estrechas

• Eccema atópico:Eccema atópico: TLR2TLR2Journal of Investigative Dermatology Journal of Investigative Dermatology

20122012

Estrato córneo / Filagrina

Uniones Estrechas / Claudina

Menor expresión de TLR2

Sensibilización / Inflamación

Th17 Inflamación local

Th2 Inflamación sistémica

Mala reparación epitelial

Mayor presentación de

Ag

Patrón de Respuesta Th2

ObjetivosObjetivos El inicio Las barreras La La

presentaciónpresentación La regulación Los protagonistas

La respuesta

Nature Rev Immunol 2008; 8 (3): Nature Rev Immunol 2008; 8 (3): 193-204193-204

Células dendríticas y células Células dendríticas y células epitelialesepiteliales

Nature Rev Immunol 2008; 8 (3): Nature Rev Immunol 2008; 8 (3): 193-204193-204

Benedetto A, Kubo A, Beck L. Journal of Investigative Dermatology Benedetto A, Kubo A, Beck L. Journal of Investigative Dermatology 20122012

Cel. de Langerhans y uniones Cel. de Langerhans y uniones estrechasestrechas

• Reposo:Reposo:

Dendritas de las Dendritas de las células de células de Langerhans no Langerhans no rebasan las rebasan las uniones uniones estrechas en el estrechas en el estrato estrato granulosogranuloso



• Activación:Activación:

Dendritas de las Dendritas de las células de células de Langerhans sí Langerhans sí rebasan las rebasan las uniones uniones estrechas en el estrechas en el estrato granuloso estrato granuloso y atrapan Agy atrapan Ag





Uniones Uniones estrechaestrecha

ss

• AgAg

• DendritaDendrita

ActivaciónActivación

ObjetivosObjetivos El inicio Las barreras La presentación

La regulaciónLa regulación Los protagonistas

La respuesta

Linfocitos T Linfocitos T regulatoriosregulatorios

MucosasMucosas

TGF-TGF-, IL-10, CTLA-4, , IL-10, CTLA-4, Perforinas / Perforinas / GranzimasGranzimas

TGF-TGF-, CTLA-4, CTLA-4

TGF-TGF-

IL-10IL-10

Alergenos ½ ambiente Alergenos ½ ambiente

Fenotipo No AtópicoFenotipo No Atópico

ToleranciaTolerancia

T regT reg ThTh11= Th= Th22=Th=Th1717=Th=Th99=Th=Th2222

TGF-TGF-

IL-10IL-10

Alergenos ½ ambiente Alergenos ½ ambiente

Fenotipo Sí AtópicoFenotipo Sí Atópico

Sensibilización / InflamaciónSensibilización / Inflamación

T regT reg ThTh22= Th= Th99=Th=Th1717=Th=Th2222=Th=Th11

TGF-TGF-

IL-10IL-10

EosinófiloEosinófiloss

BasófilosBasófilos Células cebadasCélulas cebadas

TTregreg

Supresión de células Supresión de células efectorasefectoras

IL-10IL-10 TGF-TGF-

TTregreg

TTregreg Célula Célula dendríticadendrítica

IL-10IL-10TGF-TGF-

ExpresióExpresió

n FoxP3n FoxP3

Función Función

supresorsupresor

aa

DCDCregregThTh

ProduccióProducció

n IL-10n IL-10

Función Función

supresorasupresora

TTregreg

ThTh ThTh22

Célula Célula plasmáticaplasmática

IL-IL-1010

TGF-TGF-

IL-IL-1010

TGF-TGF-

Supresión de Th1, Th2, Th17

Bloqueo de CD2, CD28,iCOS

IgEIgE IgGIgG44, IgA, IgA

Linfocito Linfocito ThTh22


Linfocito Linfocito TTregreg


IgIgEE

IgGIgG44

IL-4IL-4

IL-10IL-10

Células regulatoriasCélulas regulatorias

TTregreg

TTreg natreg nat

TTr1r1TTh3h3

DCDCregreg

BBregreg NKNKregreg

IL-10IL-10

iiTTregreg

Interacción Células Cebadas y Interacción Células Cebadas y LinfocitosLinfocitos

Paul Bryce, PhDPaul Bryce, PhDAssistant Professor Medicine Assistant Professor Medicine

Division of Allergy-Division of Allergy-ImmunologyImmunology

Northwestern UniversityNorthwestern University

ThTh22

ThTh22 Reg Reg IL-10IL-10

ThTh22 IL-4 IL-4-- IL-5, IL-13IL-5, IL-13

ThTh22 IL-5 IL-5-- IL-4, IL-13IL-4, IL-13

ThTh99 IL-9IL-9

Interacción Células Cebadas y Interacción Células Cebadas y LinfocitosLinfocitos

TTregreg suprimen a células cebadas sensibilizadas suprimen a células cebadas sensibilizadas

Célula Célula CebadaCebada

ThTh22

IL-4IL-4

IL-4IL-4MQMQ

AnafilaxiAnafilaxiaa

TTregreg

TGF-TGF-/ CTLA-4/ CTLA-4MQMQ

TGF-TGF-IL-6IL-6

ThTh1717

HomeostasisHomeostasis

Exposición vía oralExposición vía oral

Huevo, cacahuate, lecheHuevo, cacahuate, leche

Células dendríticasCélulas dendríticas

Interacción con Th Interacción con Th

Desviación hacia ThDesviación hacia Th11 / / TTregreg

ToleranciaTolerancia

No AlergiaNo AlergiaLack G. J Allergy Clin Immunol Lack G. J Allergy Clin Immunol

2008;121:1331-6.2008;121:1331-6.

dose

dose

IgGIgG44

Ruta inicial para Ruta inicial para toleranciatolerancia

Ag Vía oralAg Vía oral ToleranciaTolerancia

• ¿Localización de T¿Localización de Tregreg??

• ¿Amígdalas y adenoides?¿Amígdalas y adenoides?

Células TCélulas Tregreg Ag específicas Ag específicasKari Nadeau PhD. AAAAI Kari Nadeau PhD. AAAAI

Orlando 2012Orlando 2012

Palomares O, et al. J Allergy Clin Immunol Palomares O, et al. J Allergy Clin Immunol 2012;129:510-202012;129:510-20

Histopatología de amígdalas palatinas y lingualHistopatología de amígdalas palatinas y lingual Células Treg Ag específicas, pDC y mDCCélulas Treg Ag específicas, pDC y mDC

pDCpDC

pDCpDC

TTregreg

TTregreg

TTregreg

pDCpDC

Tolerancia:Tolerancia: AeroalergenosAeroalergenos AlimentosAlimentos

J Allergy Clin Immunol J Allergy Clin Immunol 2012;129:510-202012;129:510-20

Correlación entre TCorrelación entre Tregreg y y pDCpDC

Amígdalas de no atópicos tienen mayor Amígdalas de no atópicos tienen mayor cantidad de Tcantidad de Tregreg y pDC que en atópicos y pDC que en atópicos

Dr. Oscar PalomaresDr. Oscar Palomares Dpto. Bioquímica y Biología Molecular Dpto. Bioquímica y Biología Molecular Facultad de Ciencias Químicas. Facultad de Ciencias Químicas. Universidad Complutense de Madrid. Universidad Complutense de Madrid.

Células dendríticas diferentesCélulas dendríticas diferentes mDC / pDCmDC / pDC

Interacción con TInteracción con Tregreg

pDCpDC mDCmDC

TLR-7TLR-7 TLR-9TLR-9 TLR-4TLR-4 TLR-8TLR-8

++

IL-10IL-10 IL-1IL-1IL-6IL-6

Tolerancia

Tolerancia

TTregreg


La regulación Los Los

protagonistasprotagonistas La respuesta

Nature. 2010 April 29; 464(7293): 1367–Nature. 2010 April 29; 464(7293): 1367–13701370

• Nuocitos: Nuocitos: nu = 13ª letra del alfabeto griego (nu = 13ª letra del alfabeto griego () (Ni)) (Ni)

Células innatas indiferenciadasCélulas innatas indiferenciadas

Tienen IL-33R e IL-25RTienen IL-33R e IL-25R

Producen IL-4, IL-5, Producen IL-4, IL-5, IL-13IL-13 Favorecen patrón ThFavorecen patrón Th22

IL-25, IL-IL-25, IL-3333

Nippostrongylus Nippostrongylus brasiliensisbrasiliensis

STAT-6STAT-6 GATA-3GATA-3

ThTh22

ThTh00

IL-4IL-4IL-5IL-5IL-13IL-13

NuocitosNuocitos

IL-4IL-4IL-5IL-5IL-13IL-13

NuocitoNuocitoss

IgEIgEEosinofiliaEosinofiliaProduccióProducción de mocon de moco

DCDC22

ThTh22

Célula Célula plasmáticplasmátic

aa

Célula Célula cebadacebada

EosinófiloEosinófilo

IgEIgE

Respuesta normal a Respuesta normal a VirusVirus

RinoviruRinoviruss

Linfocitos NKLinfocitos NK

IFN - IFN -

Respuesta anormal en Respuesta anormal en AsmaAsma

RinoviruRinoviruss

Linfocitos NKLinfocitos NK

IFN - IFN -

IL-25, IL-IL-25, IL-3333

NuocitosNuocitos

IL-4, IL-5, IL-4, IL-5, IL-13IL-13

Linfocitos Linfocitos ThTh22


ThTh11ThTh22

TTregreg

natnatTTregreg

TTr1r1

ThTh33

ThTh99

ThTh1717

ThTh2222TTFHFH

Célula Célula DendríticDendrític

aa

Célula Célula PlasmáticPlasmátic

aa

Célula CebadaCélula Cebada

NuocitosNuocitos

Linfocitos Linfocitos NKNK

EosinófiloEosinófiloss

Subpoblaciones de Subpoblaciones de Linfocitos ThLinfocitos Th


Subpoblaciones de Subpoblaciones de Linfocitos ThLinfocitos Th


IFN-IFN- IL-4, IL-5, IL-4, IL-5, IL-9, IL-13, IL-9, IL-13, IL-25, IL-IL-25, IL-

3333

IL-9, IL-10IL-9, IL-10 IL-6, IL-8, IL-6, IL-8, IL-17A, IL-IL-17A, IL-17F, IL-22, 17F, IL-22,

IL-26IL-26

IL-22IL-22 IL-21IL-21

Respuesta Respuesta

a a

Patógenos Patógenos

intracelulareintracelulare

ss

Respuesta Respuesta a a

HelmintosHelmintos

IgEIgE

EosinofiliaEosinofilia

Activación Activación cel. cel.

cebadascebadas

Producción Producción de mocode moco

Respuesta Respuesta

a a

Patógenos Patógenos

extracelularextracelular

eses

InflamacióInflamació

n tisular y n tisular y

reparaciónreparación

Síntesis de Síntesis de

AnticuerpoAnticuerpo

ss

Plasticidad de Linfocitos Plasticidad de Linfocitos ThTh1717

Funciones de células Funciones de células ThTh1717

Defensa contra:

Bacterias extracelulares

Hongos

Inflamación neutrofílica crónica

Asma

Autoinmunidad

IL-8

EquilibrioEquilibrio

Polarización ThPolarización Th1717 / Th / Th2222

Reparación tisular:

Queratinocitos

IL-25 Th2

Inflamación tisular:

IFN-

Apoptosis



La respuestaLa respuesta

¿Por qué ha ¿Por qué ha aumentado la aumentado la Alergia ?Alergia ?

PinturaPinturaHumanizaciónHumanización

GlaciaciónGlaciaciónMigracionesMigraciones

AgriculturaAgriculturaCivilizaciónCivilización

EscrituraEscrituraComunicaciónComunicación

Urbanización Urbanización HipersensibilidadHipersensibilidad

J Allergy Clin Immunol 2012;129:1200-1.J Allergy Clin Immunol 2012;129:1200-1.

SensibilizacióSensibilizaciónn

InflamacióInflamaciónn

Daño Daño epitelialepitelial

SensibilizacióSensibilizaciónn

InflamacióInflamaciónn

Daño Daño epitelialepitelial

??

Curr Opin Allergy Clin Immunol 2007; 7 : 556 – 560.

• Itx específica con alergenos:

Único Tx que interfiere fisiopatología

1ª Linea Tx enfermedades alérgicas

Tx Preventivo secundario enfermedades

alérgicas

IncrementIncrementoo

MantenimientMantenimientooDesensibilizacióDesensibilizació

nnToleranciToleranci

aa

No No alérgicoalérgico

¿Desensibilización o ¿Desensibilización o Tolerancia?Tolerancia?

AlergiaAlergia

AlérgicAlérgicoo

IncrementIncrementoo

MantenimientMantenimientoo ToleranciToleranci

aa

No No alérgicoalérgico

AlérgicAlérgicoo

¿Desensibilización o ¿Desensibilización o Tolerancia?Tolerancia?

IgEIgE

IgGIgG44

Células Células sensibilizadassensibilizadas

Células Células RegulatoriasRegulatorias

ThTh

22

DesensibilizacióDesensibilizaciónn

AlergiaAlergia

Inmunoterapia e Inmunoterapia e InmunomodulaciónInmunomodulación


MAMPs:MAMPs: PPatrones atrones MMoleculares oleculares AAsociados a sociados a MMicrobiosicrobios

• MicrobiotaMicrobiota TTregreg HomeostasisHomeostasis

• ¿Cuál es la microbiota normal?¿Cuál es la microbiota normal?

• ¿Aislados o en combinación?¿Aislados o en combinación?

• ¿Qué moléculas y qué ¿Qué moléculas y qué mecanismos?mecanismos?

• Diferentes MAMPs:Diferentes MAMPs:

Endotoxinas Endotoxinas ((Bacterias Gram negativasBacterias Gram negativas))

Ac. Murámico Ac. Murámico ((Bacterias Gram positivasBacterias Gram positivas))

-Glucanos -Glucanos ((HongosHongos))

Mayor DiversidadMayor Diversidad Mayor ProtecciónMayor Protección

J Allergy Clin Immunol 2012;130:44-50J Allergy Clin Immunol 2012;130:44-50

MAMPs y Sistema MAMPs y Sistema InmunológicoInmunológico

ComunidadeComunidades s

bacterianas bacterianas en casaen casa

MicrobiomMicrobioma en a en

mucosasmucosas

Respuesta Respuesta InnataInnata

Respuesta Respuesta AdaptativaAdaptativa

MemoriMemoriaa

Razi CH, et al. J Allergy Clin Immunol 2010;126:763-9Razi CH, et al. J Allergy Clin Immunol 2010;126:763-9

Inmunoestimulantes Inmunoestimulantes oralesorales

OM-85BVOM-85BV

Sibilancias en niñosSibilancias en niños

Estudios en ratones:Estudios en ratones:

HRVA, Eosinófilos, ThHRVA, Eosinófilos, Th22, IL-4, IL-5, , IL-4, IL-5, EotaxinasEotaxinas

T CD4T CD4++ FoxP3 FoxP3++ (T (Tregreg) en tráquea) en tráqueaNavarro S, et al. Mucosal Immunol 2011;4(1):53-65Navarro S, et al. Mucosal Immunol 2011;4(1):53-65

Inmunoestimulantes Inmunoestimulantes oralesorales

Mucosa Mucosa intestinalintestinal

Mucosa Mucosa respiratoriarespiratoria

OM-85 BVOM-85 BV

Célula Célula Dendrítica Dendrítica

CD103CD103++

ThTh00 TTregreg

TrTr11 CCR9 CCR9++

CCR9CCR9CCR9CCR9

CCL25CCL25

TrTr11

IL-10IL-10InflamaciónInflamación

Algo para Algo para reflexionarreflexionarLa La

MedicinaMedicina es el arte es el arte de aplicar de aplicar la la CienciaCiencia a nuestra a nuestra ExperiencExperienc

iaia

[email protected]@prodigy.net.mx