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SSÍÍNTESIS DE HETEROCICLOSNTESIS DE HETEROCICLOS

SSííntesis de Heterociclosntesis de HeterociclosHexagonalesHexagonales

SSííntesis de Piridinasntesis de Piridinas

O O

HHH

:NH3

O

H

OHNH2

HH

NH

OH OH

HH H

NH

OH

HHH

NH

OH

HH

NH

HH

NH

H

N

..

..

..

+

+

∼H+ ∼H+ -OH-

-H+

-OH--H+[O]

-H2

DihidropiridinaDihidropiridinaPiridinaPiridina

1,51,5--DICARBONILO + NHDICARBONILO + NH33(o AMINA)(o AMINA)

O O

:NH3

N+


RetrosRetrosííntesisntesis de de PiridinasPiridinas

N NH

H

NH

HH

OH

HH

N OH H

HH

N O

HH

N OOH

HH

H

O

H

OH

HH

O

H

O

-NH2:NH3-

++

..- + ..

H2

..H2

..+

< > < >IGFIGF

IGFIGF

IGFIGF< > < >

< > < >

AmonAmonííacoaco

1,51,5--DicarboniloDicarbonilo

Se puede evitar el paso de la oxidaciSe puede evitar el paso de la oxidacióón usando n usando hidroxilaminahidroxilamina; as; asíí, por p, por péérdida de rdida de agua se obtiene la piridina. Ejemplo:agua se obtiene la piridina. Ejemplo:


HNOHNO33

60%60%

O

N

Me

MeMe

O

H

O

N

Me

Me HMe

-O O OMe

NH3

NMeH

O CH2

O-O

NH2-OH

NMeOH

H H

NMe

- H2O

+

+

+170ºC

+

80%80%

NHNH22OHOH

SSÍÍNTESIS DE HANTZSCHNTESIS DE HANTZSCH


•• Se obtienen piridinas simSe obtienen piridinas siméétricas por oxidacitricas por oxidacióón de las n de las dihidropiridinasdihidropiridinascorrespondientescorrespondientes

•• El mecanismo que conduce a la El mecanismo que conduce a la dihidropiridinadihidropiridina no se conoce conno se conoce conseguridad, parecen estar implicadas las siguientes etapas:seguridad, parecen estar implicadas las siguientes etapas:

-- condensacicondensacióón n aldaldóólicalica entre el 1,3entre el 1,3--dicarbonilodicarbonilo y el aldehy el aldehíídodo-- adiciadicióón de Michaeln de Michael-- ciclaciciclacióónn

•• Dos posibles variantes Dos posibles variantes mecanmecaníísticassticas

NR2 R2

R3

R1

OO

R1

NR2 R2

R1

OO

R1

H

H R3

R2

O

R1

O R2

R1

O

O

O

R3H

NH3

IGFIGF

AdiciAdicióón de Michael del n de Michael del enolatoenolato del 1,3del 1,3--dicarbonilodicarbonilo para dar lugarpara dar lugaral 1,5al 1,5--dicarbonilodicarbonilo que por reaccique por reaccióón con NHn con NH33 conduce a la conduce a la dihidropiridinadihidropiridina


NR2 R2

R1

OO

R1

H

H R3

R2

R1

O

-O

O

R3H

:NH3

R2

O

R1

O

H

H

R2

O

R1

O- R2

O

R1

O

OH

R3H

HR2

O

R1

O

H

R3

BH+

R2

O

R1

O

H

R3

O- O R2R2

O

R1 R1

OH R3

O O R2R2

O

R1 R1

OH R3

BH+

:B :B

N R

R'R''

R'

R N R

R'R'

RH

R'' H R'' HHR'

OR

HR'

RO

:NH3

R'' HHR'

RO

HR'

OR

R'

ORR

O

R'H

R''

RO

R'' HR'

HOH

RO

R'H

R'' H

OH

RO

R' O

HR''

-

-

+

+

-

+

-+..+-

. . . . .

< > < >

IGFIGF

IGFIGF < > < >

< >

< >

AmonAmonííacoaco




AldehAldehíídodo

Ejemplos:Ejemplos:


Dos Dos dihidropiridinasdihidropiridinas antagonistas del Caantagonistas del Ca2+2+::

N CH3CH3

H

Cl

Cl

CO2EtEtO2C

FelodipinoFelodipino

N CH3CH3

H

CO2EtEtO2CNO2

NifedipinoNifedipino

NCH3 CH3

CH3

OO

CH3

H

CH3

CH3

O

CH3

O O H

CH3 NH3

NCH3 CH3

CH3

OO

CH3

CH3

NaNO2

AcOH2 +4 días t.a.pH=8.5

t.a.

83%83%

AdiciAdicióón de Michael de la n de Michael de la enaminocetonaenaminocetona, generada por reacci, generada por reaccióónnentre el 1,3entre el 1,3--dicarbonilodicarbonilo y el NHy el NH3 3 , conduce a la , conduce a la dihidropiridinadihidropiridina

R2

R1

O

NH2R2

O

R1

O

H

R3

OH NH

R2R2

O

R1 R1

OH R3

O NH

R2R2

O

R1 R1

OH R3

H

NH

R2 R2

R1

OO

R1

H R3

H

OH

NH

R2 R2

R1

OO

R1

H R3R2

R1

O

O

NH3

..



N R

R'R''

R'

R N R

R'R'

RH

R'' H R'' HHR'

OR

HR'

RN

R'

NHR R

O

R'H

R''

N

R'

RH

R'' HR'

H

OHR

HH

R'' HHR'

OR

HR'

RNH2

R'' HHR'

OR

HR'

RNH

HR'

RNH

R'' HHR'

OR

R'

NH2R

R''

H O

R'

OR

R'

OHR

H

H2N

R'

OR

:NH3

- +..

+-

..

. . . .

< >

< >

< >

< >

IGFIGF IGFIGF

IGFIGF

1,31,3--DicarboniloDicarboniloAldehAldehíídodo

1,31,3--DicarboniloDicarbonilo AmonAmonííacoaco


Se pueden obtener Se pueden obtener dihidropiridinasdihidropiridinas asimasiméétricas generando por separado la tricas generando por separado la enaminaenaminay el sustrato de Michael. Ejemplo:y el sustrato de Michael. Ejemplo:

N(EtO)2HC CH3

O(CH2)2OEt

OO

H

NO2

EtO

O H

NO2

NH3

(EtO)2HC

O

O

EtO

CH3

O

O(CH2)2OEt

O

CH3

O

O(CH2)2OEt

O

H

NO2

(EtO)2HC

O

NH2

EtO + 110ºC

+

53%53%


1,31,3--DIELECTRDIELECTRÓÓFILO + 1,3FILO + 1,3--DINUCLEDINUCLEÓÓFILOFILO

Combinaciones de reactivos:Combinaciones de reactivos:

1,31,3--dicarbonilodicarbonilo + 3+ 3--aminoenonaaminoenona33--aminoacrilatoaminoacrilato

R1

R1

O

O NH2

R2(OR2)

O

ββ--cetonitrilocetonitrilo + 3+ 3--aminoenonaaminoenona33--aminoacrilatoaminoacrilato

C

R1

O

NNH2

R2(OR2)

O

1,31,3--dicarbonilodicarbonilo + + cianoacetamidacianoacetamida

R1

R1

O

O NH2

CN

O

N

R1

R1

R2

O R1

R1 N

R2

O

+

+ -+

-

N

R

O

N

R

OOH

HN

R

OOH

HN

O

RO

N

HO

RO

OHN

O

RO

OH

HO

O

H

NH

O

R

NH2

O

R-

-

+

+ -+

.. +

-

..


< > < >< >< >

IGFIGF

IGFIGF


33--Aminoenona Aminoenona óó 33--aminoacrilatoaminoacrilato


1,31,3--DICARBONILO + ENAMINA DICARBONILO + ENAMINA (3(3--aminoenonaaminoenona o 3o 3--aminoacrilatoaminoacrilato))

•• El mecanismo no se conoce con seguridad, una posibilidad es:El mecanismo no se conoce con seguridad, una posibilidad es:

O

O

H

NH2

O

R

O NH

OHH

O

RH

NH

OHH

OH

R

O

O NH2

OHH

O

R

H

OH

R

O

NH

NH

R

O

OHN

R

O

HN

R

O

:.. ..

+..

+

∼H+ ∼H+ ∼H+

-OH-

-H+-H+ -OH-

iminaimina enaminaenamina

•• Esta es la sEsta es la sííntesis mntesis máás verss versáátil: permite el acceso a piridinas no simtil: permite el acceso a piridinas no siméétricas a tricas a partir de precursores relativamente sencillospartir de precursores relativamente sencillos

•• El 1,3El 1,3--dicarbonilodicarbonilo mmáás sencillo, el s sencillo, el propanodialpropanodial ((malonaldehmalonaldehíídodo) es demasiado ) es demasiado inestable pero se genera a partir de su inestable pero se genera a partir de su presursorpresursor, el , el dietilacetaldietilacetal--enolenolééterter::


OEt

OEtEtO C

CO

OH

H

MeNH2

CO2Et

N Me

CO2Et∆∆

30%30%

1,31,3--DICARBONILO + CIANOACETAMIDADICARBONILO + CIANOACETAMIDA


•• Se obtienen 3Se obtienen 3--CIANOCIANO--22--PIRIDONAS, es la sPIRIDONAS, es la sííntesis de ntesis de GuareschiGuareschi::

R

O

R O NH2 O

CN

O NH2

OR

R OHCN

NH2 O

CN

NH

O

OHR

OHR

HCN

NH

OOH

R

RCN

N O

RCN

R

H

HNH

O

RCN

R

R

O

R O

..

-

B -

HB B -..

H-B

+

B --

-OH-

-H+

-H2O

∼H+


H

H O

O

N

NH2 O

CN

NH

N

O

CNNHO

NH

N

O

CNH2

O

NH

N

O

NH2

(morfolina)

Br2, NaOH

+

H2SO4(90%)100ºC

AMRINONAAMRINONAcardiotcardiotóóniconico

60%60% 86%86%

70%70%

ββ--CETONITRILOCETONITRILO + ENAMINA+ ENAMINA(3(3--aminoenonaaminoenona o 3o 3--aminoacrilatoaminoacrilato))


•• Se obtienen 2Se obtienen 2--AMINOPIRIDINAS:AMINOPIRIDINAS:

C

R

O

N

H

NH2

R'

O

CNH

R OH O

R'H

N

HC

NH2

R OH O

R'H

N

NH

HR'

O

NH

R OH

NH

R'

O

NH2

R OH

N

R'

O

NH2

R

N

R'

O

NH2

R

H

.. ..

..+


enaminaenamina iminaimina

Cuando existen dos carbonilos con la suficiente diferencia de rCuando existen dos carbonilos con la suficiente diferencia de reactividadeactividadse obtiene mayoritariamente una de las dos posibles piridinas o se obtiene mayoritariamente una de las dos posibles piridinas o piridonaspiridonas, la que se, la que seforma por reacciforma por reaccióón entre el C=O mn entre el C=O máás reactivo y la s reactivo y la cianoacetamidacianoacetamida (o la 3(o la 3--aminoamino--enonaenona o el 3o el 3--aminoacrilatoaminoacrilato))


MeC

Me OH C

O

OEt

O-Na+

Me O

O

Me O

H

NH2 O

CNH

NH2 O

CN

CH3O- Na+ CH3OH

NH

Me O

CN

+

-

60%60%

AldehAldehíído mdo máás s reactivo que cetonareactivo que cetona

84%84%

MeC

Me O

O-Na+

Me O

CO2Et

O

Me O

CO2Et

NH2 O

CNH

NH2 O

CN

EtO- Na+EtOH

NH

Me O

CNCO2Et

O

O

OEt

EtO

K2CO3

Me2CO

+

-

∆∆


El C=O mEl C=O máás reactivos reactivoes el que se encuentraes el que se encuentra

junto al COjunto al CO22EtEt

Cuando existen dos carbonilos con la suficiente diferencia de rCuando existen dos carbonilos con la suficiente diferencia de reactividadeactividadse obtiene mayoritariamente una de las dos posibles piridinas o se obtiene mayoritariamente una de las dos posibles piridinas o piridonaspiridonas, la que se, la que seforma por reacciforma por reaccióón entre el C=O mn entre el C=O máás reactivo y la s reactivo y la cianoacetamidacianoacetamida (o la 3(o la 3--aminoamino--enonaenona o el 3o el 3--aminoacrilatoaminoacrilato))

NMe Cl

CH2OEtCNO2N

POCl3PCl5

NMe H

CH2OEt

NH2NH2

NH

Me O

CNCH2OEt

O2N

NMe

CH2OHOH

OH

HNO3Ac2O

NaNO2

150ºCH2

Pd / Pt AcOH

OºC

90ºCHCl

HBr(48%)

AgClH2O

32%32%40%40%

PIRIDOXINAPIRIDOXINAVitamina BVitamina B66

81%81%

CH2OEt

Me O

O

NH2 O

CNH

NH

Me O

CNCH2OEt

NH

EtOHEtOH,, ∆∆


Un mUn méétodo de preparacitodo de preparacióón de la PIRIDOXINA (vitamina Bn de la PIRIDOXINA (vitamina B66) construye el anillo de ) construye el anillo de piridonapiridonapor spor sííntesis de ntesis de GuareschiGuareschi: :

N

H

Me

O

CN

NMe

CN

H

OH

N

OH

MeN

O

Me

CN

AcOH(ac.) 95ºC

N

O

Me

Me

COOH

N

H

Me

O

COOH

Me

NMe

Me

OH

HOOC H

N

Me

Me

COOH


CICLOADICIONESCICLOADICIONESReacciones de adiciReacciones de adicióón n electrocelectrocííclicasclicas y eliminaciy eliminacióón de una moln de una molééculacula

pequepequeñña conducen a piridinas. a conducen a piridinas.

Ejemplos de adiciEjemplos de adicióón de n de diendienóófilosfilos al al oxazoloxazol::

--HCNHCN

--HH22OO

SSííntesis de ntesis de QuinolinasQuinolinas


1,31,3--DINUCLEDINUCLEÓÓFILO + 1,3FILO + 1,3--DIELECTRDIELECTRÓÓFILOFILO

N

R4

R3

R2N

R4

R3

R2

-

-+

++

1,41,4-- + 1,2+ 1,2-- ELECTRELECTRÓÓFILOFILO--NUCLENUCLEÓÓFILOFILO

N

R4

R3

R2 N

R4

R3

R2-

++

-+

•• CombesCombes•• ConradConrad--LimpachLimpach--KnorrKnorr•• SkraupSkraup

•• FriedlFriedläändernder

N N

OHH

N

HOH

N

OH

N

OH

H

OHNH

OH

OH

-NH2

O

O

H-

+

+

..

..-+

+

-

< >< >

< > < >< >< >

•• CombesCombes•• ConradConrad--LimpachLimpach--KnorrKnorr ((QuinolonasQuinolonas))

AnilinaAnilina1,31,3--DicarboniloDicarbonilo

IGFIGF

IGFIGF

RetrosRetrosííntesisntesis de de QuinolinasQuinolinas


La condensaciLa condensacióón de un 1,3n de un 1,3--DICARBONILO con una ARILAMINADICARBONILO con una ARILAMINAconduce a una conduce a una ββ--AMINOENONA que posteriormente cicla en medioAMINOENONA que posteriormente cicla en medio

áácido concentrado a la correspondiente QUINOLINAcido concentrado a la correspondiente QUINOLINA

SSÍÍNTESIS DE COMBESNTESIS DE COMBES

NH

MeO

MeO

Me

HO

Me

MeO

NMeO

Me OH

MeH

- H+

- H2O

+

..

NH2

MeO

MeO

Me

O

O Me NH

MeO

MeO

Me

O

Me

MeO

NMeO

Me

Me

H2SO4 c.c.95ºC..

ArilaminaArilamina1,31,3--DicarboniloDicarbonilo

∆∆

ββ--AminoenonaAminoenona

El paso de El paso de ciclaciciclacióónn es una Ses una SEE aromaromáática seguido de una ptica seguido de una péérdida de aguardida de agua


Utiliza un Utiliza un ββ--CETOCETOÉÉSTER como 1,3STER como 1,3--dicarbonilodicarbonilo y como 1,3y como 1,3--dinucledinucleóófilofilouna ARILAMINA y origina QUINOLONASuna ARILAMINA y origina QUINOLONAS

A A altas temperaturasaltas temperaturas, se forma, el producto de , se forma, el producto de control termodincontrol termodináámicomico,,la la amidaamida (m(máás estable) que por calefaccis estable) que por calefaccióón conduce a la n conduce a la 22--quinolonaquinolona::

A A bajas temperaturasbajas temperaturas, se obtiene el producto de , se obtiene el producto de control cincontrol cinééticotico, el , el ββ--aminoacrilatoaminoacrilato, por reacci, por reaccióón entre el n entre el --NHNH22 y el carbonilo y el carbonilo cetcetóóniconico (el (el mmáás reactivo). Su s reactivo). Su ciclaciciclacióónn a alta temperatura conduce a la a alta temperatura conduce a la 44--quinolonaquinolona::

NH2 O Me

O

OEt

NH

O

Me

OEt

NH

Me

O

- H2O - EtOH

t. amb.5 días 250ºC

.. ..70%70%

ββ--AminoacrilatoAminoacrilato

NH2 O

O

Me

OEt NH

O

O

Me

NH

O

Me

- H2O- EtOH250ºC140ºC

.. ..50%50%

AmidaAmida

SSÍÍNTESIS DE CONRADNTESIS DE CONRAD--LIMPACHLIMPACH--KNORRKNORR

NH H

NH

OHH

H NH

HOH

H NH

OH

H

NH

OH

H

NH2

O

H

--

+

+

N

.. +

-

- +

•• SkraupSkraup

< >< >

< >< >

AnilinaAnilinaCarboniloCarbonilo

α,βα,β--no saturadono saturado

< >< >IGFIGF

IGFIGF


IGFIGF


Por calefacciPor calefaccióón de anilina, glicerina, n de anilina, glicerina, áácido sulfcido sulfúúrico concentrado y un rico concentrado y un oxidante suave como el nitrobenceno se obtiene la QUINOLINAoxidante suave como el nitrobenceno se obtiene la QUINOLINA

•• La glicerina se deshidrata y genera La glicerina se deshidrata y genera ““in situin situ”” ACROLEINAACROLEINA (1,3(1,3--dielectrdielectróófilofilo):):

HO-CH2-CH-CH2-OHOH

HO-CH2-CH-CH2-OH

OH2

HO-CH2-CH-C-OH

H

H

H+

HO-CH2-CH=CH-OHHO-CH2-CH2-CHOH2O-CH2-CH2-CHO

-H+

- H2O

- H2O

CH2-C-CHOH

H

H+

- H+

CH2=CH-CHO

+

+

+

+

SSÍÍNTESIS DE SKRAUPNTESIS DE SKRAUP


•• Entre la anilina y la Entre la anilina y la acroleinaacroleina se produce una adicise produce una adicióón de Michael, catalizada por el n de Michael, catalizada por el áácido, que conduce la cido, que conduce la 1,21,2--DIHIDROQUINOLINADIHIDROQUINOLINA::

NH2

HO

H

NH2

OH

H

- H2ONH2

O

H

NH

HO

H

NH

H H OH

- H+

NH

H OH

H+

+

++

+

+

t. amb.5 días

..

..

NH

H OH2

NH

HH

- H+

NH

+

+

..


•• Finalmente, la 1,2Finalmente, la 1,2--dihidroisoquinolinadihidroisoquinolina se oxida ase oxida a QUINOLINA QUINOLINA con el nitrobencenocon el nitrobenceno::

NH

Ph-NO2

N85%85%

→→ El uso de compuestos El uso de compuestos carboncarboníílicoslicos sustituidos pone de manifiesto que la reaccisustituidos pone de manifiesto que la reaccióón n transcurre por el mecanismo anterior (adicitranscurre por el mecanismo anterior (adicióón de la anilina al Cn de la anilina al Cββ de la de la acroleinaacroleina)) yyno por adicino por adicióón al carbonilo:n al carbonilo:

NH2

MeO

Me

NH

O

MeMe

N

MeMeZnCl2 /FeCl3

EtOH /[O]

65%65%

→→ La reacciLa reaccióón de n de SkraupSkraup es, a veces, muy vigorosa por lo que hay que controlar es, a veces, muy vigorosa por lo que hay que controlar cuidadosamente la temperatura. Se logran mejores rendimiecuidadosamente la temperatura. Se logran mejores rendimientos y un mayorntos y un mayorcontrol de la reaccicontrol de la reaccióón preparando en primer lugar el n preparando en primer lugar el aductoaducto de Michael y/o de Michael y/o utilizando otros oxidantes. utilizando otros oxidantes.


NH2

MeO

NO2

N

MeO

NO2

H2SO4 c.c.

Glicerina

100-120ºC

AsAs22OO33**

*Oxidante suave*Oxidante suave

76%76%

Este procedimiento no se puede utilizar cuando existan Este procedimiento no se puede utilizar cuando existan sustituyentessustituyentessensibles a los medios sensibles a los medios áácidos, pero dejando aparte esta limitacicidos, pero dejando aparte esta limitacióón, n,

es el mejor mes el mejor méétodo para preparar todo para preparar quinolinasquinolinas no sustituidasno sustituidasen el anillo en el anillo heteroaromheteroaromááticotico

♦♦ Las anilinas sustituidas en metaLas anilinas sustituidas en meta--, pueden dar lugar a , pueden dar lugar a quinolinasquinolinas sustituidas ensustituidas en 55-- yyenen 77--::

NH2R NR R N+

Los Los sustituyentessustituyentes electrodonadoreselectrodonadores dirigen la dirigen la ciclaciciclacióónn mayoritariamente a lamayoritariamente a laposiciposicióón n parapara-- dando lugardando lugar alal isisóómero sustituido en la posicimero sustituido en la posicióón 7n 7-- y losy los que sonque sonelectroatractoreselectroatractores conducen mayoritariamente a laconducen mayoritariamente a la quinolinaquinolina 55--sustituidasustituida..

N N

OHH

N

H

H

OH

OH

OH

NH2

O

O

H

N

HOH

NH

O

NH

O

-

+-+

..

..

+

-

+-

•• FriedlFriedläändernder

ortoorto--AcilanilinaAcilanilina Carbonilo Carbonilo enolizableenolizable

< >< > < >

< >

< > < >IGFIGF

IGFIGF



Se utiliza una Se utiliza una ortoorto--ACILANILINA como 1,4ACILANILINA como 1,4--electrelectróófilofilo--nuclenucleóófilofilo y un y un CARBONILO ENOLIZABLE como 1,2CARBONILO ENOLIZABLE como 1,2--electrelectróófilofilo--nuclenucleóófilofilo

→→ En En medio bmedio báásicosico a bajas temperaturas (control cina bajas temperaturas (control cinéético) la reaccitico) la reaccióón transcurren transcurremmáás rs ráápidamente pidamente por el por el enolatoenolato menos impedidomenos impedido estestééricamentericamente: :

NH2

O

Ph CH3

O CH2-CH3 N Et

Ph

+ KOH ac.EtOH / 0ºC

71%71%

H mH máás s áácidoscidos

ENOLATO MENOS IMPEDIDOENOLATO MENOS IMPEDIDO

SSÍÍNTESIS DE FRIEDLNTESIS DE FRIEDLÄÄNDERNDER

La orientaciLa orientacióón en la condensacin en la condensacióón y por tanto en el cierre del anillo dependen y por tanto en el cierre del anillo dependede las condiciones utilizadasde las condiciones utilizadas

CH3

O CH-CH3

CH3

O CH-CH3

B -

- -

CH2

O CH2-CH3

CH2

O CH2-CH3

B -

-

-CH3

O CH2-CH3


NH2

O

Ph

NH

OH

OHEt

Ph

CH2

O EtNH2

EtO

OPh

NH2

EtO

OHPh

HB

N

OHPhHH

EtH

B -

NH

OHPh

Et

N

Ph

EtH

B -

N

Ph

Et

-

-

+

+

..

.. ..

NH2

O

Ph

N

OH

OHEt

Ph

H

CH2

O EtNH2

EtO

OPh

NH2

EtO

OHPh

HB

N

OHPh

Et

H

B -

B -

N

Ph

Et

-

-

..



→→ En En medio medio áácidocido a altas temperaturas (control termodina altas temperaturas (control termodináámico) la reaccimico) la reaccióón tiene n tiene lugar a travlugar a travéés del s del enolenol mmáás estables estable::

NH2

O

Ph CH3

O CH2-CH3 N Me

PhMeH2SO4 c.c. (cat.)

+ AcOH / calorbase

88%88%

O CH3

CH3H+ H+

OH CH2

CH3

OH CH3

CH3

ENOL MENOL MÁÁS SUSTITUIDOS SUSTITUIDO(m(máás estable)s estable)

NH2

MeO

Ph OHMe

NH2

OH

Ph

N

OH

OHMe

PhMe

OH CH3

CH3

H

+

+ +

N

OHPhMeH

MeH

NH

OHPh

Me

Me

N

Ph

Me

Me

H

base

N

Ph

Me

Me

NH

OH

OH2

Me

PhMe

H+

NH

OH2Ph

Me

Me

-H2O -H+

-H2O

+

+

+

+

H2....

..

.. ..

..


SSííntesis de ntesis de IsoquinolinasIsoquinolinas


•• PomeranzPomeranz--FritschFritsch

•• BischlerBischler--NapieralskiNapieralski•• PictetPictet--GamsGams

•• PictetPictet--SpenglerSpengler

+

N

R

N

R

NH

R

NH R-IGF IGF +

-δδ

N

R

N

R

N

R

H

O+

< >-

δδδδ

R

N

H

O +++-

-

δδδδ

R N

H

O+

++

-

-

RetrosRetrosííntesisntesis de de IsoquinolinasIsoquinolinas

•• PomeranzPomeranz--FritschFritsch

N

OHH

R

N

HOH

R

-

+-

+

N

R

N

HO

R

NH

HO

H OH

H

OH

NH

HO

H

O

NH2

HO

H

.. +

-

+

-

..< >< >

< > < >

IGFIGF

IGFIGF

< >< >

R=HR=H

AldehAldehíído aromdo aromááticotico

αα--AminoaldehAminoaldehíídodo

La sLa sííntesis de la ISOQUINOLINA por este procedimientontesis de la ISOQUINOLINA por este procedimientotiene lugar en dos pasostiene lugar en dos pasos

•• En primer lugar, se condensa el En primer lugar, se condensa el BENZALDEHBENZALDEHÍÍDODO (1,3(1,3--electrelectróófilofilo--nuclenucleóófilofilo) con) conel el DIETILACETAL DEL AMINOACETALDEHDIETILACETAL DEL AMINOACETALDEHÍÍDODO (1,3(1,3--electrelectróófilofilo--nuclenucleóófilofilo, , comercial) para formar una comercial) para formar una ALDIMINAALDIMINA aislable:aislable:


SSÍÍNTESIS DE POMERANZNTESIS DE POMERANZ--FRITSHFRITSH

Los rendimientos de este primer paso son altos en condiciones suLos rendimientos de este primer paso son altos en condiciones suavesaves

O

HNH2

OEtEtO

N

OEt

EtO

H OHH

N

OEt

EtO- H2O100ºC..

AldiminaAldimina

•• A continuaciA continuacióón, la n, la aldiminaaldimina cicla con cicla con áácido fuerte a una cido fuerte a una IMINAIMINA que por eliminacique por eliminacióónnde etanol conduce a de etanol conduce a ISOQUINOLINAISOQUINOLINA

Un proceso competitivo que reduce el rendimiento del proceso es Un proceso competitivo que reduce el rendimiento del proceso es la hidrla hidróólisis de la lisis de la iminaimina


N

OEtEtO

H2SO4 c.c.

N

OEtEtO

N

OEt

H+

N

OEtHH

H

- H+ -EtOHN

H

+

+

- EtOH100ºC

45%45%

IminaImina

→→ Este segundo paso es una Este segundo paso es una SSEEArAr y esto explica el hecho de que la reacciy esto explica el hecho de que la reaccióón vaya n vaya mejor con mejor con sustituyentessustituyentes electrodonadoreselectrodonadores y peor con y peor con electroatractoreselectroatractores, a pesar de, a pesar deello es el mejor procedimiento para obtener ello es el mejor procedimiento para obtener isoquinolinasisoquinolinas con R con R electroatractoreselectroatractores enenel anillo el anillo carboaromcarboaromááticotico::


O

HBrNH2

OEtEtO

Br

NH2SO4 c.c.

P2O5 /N

Br

OEtEtO

95ºC 160ºC

89%89%

30%30%

♦♦ Los Los grupos grupos electrodonadoreselectrodonadores enen posiciposicióón n mm-- respecto al grupo respecto al grupo formiloformilo son los son los que mque máás s aceleran la reacciaceleran la reaccióónn (deslocalizan carga en las dos posiciones orto(deslocalizan carga en las dos posiciones orto-- al al ––CHOCHO) ) dirigiendo la dirigiendo la ciclaciciclacióónn a la posicia la posicióón n pp-- con respecto a ellos dando lugar a con respecto a ellos dando lugar a isoquinolinasisoquinolinas77--sustituidassustituidas::

PosiciPosicióón n reactivareactivaPosiciPosicióónn

impedidaimpedida O

HR R

N

R = R = electrodonadorelectrodonador

Este mEste méétodo de stodo de sííntesis no permite acceder fntesis no permite acceder fáácilmente a cilmente a isoquinolinasisoquinolinassustituidas en Csustituidas en C--1 pues el primer paso implicar1 pues el primer paso implicaríía formar una a formar una ceteniminacetenimina a a

partir del partir del dietilacetaldietilacetal del del aminoacetaldehaminoacetaldehíídodo y una cetona, y este proceso noy una cetona, y este proceso noestestáá favorecido (el C=O favorecido (el C=O cetcetóóniconico es menos Ees menos E++ y esty estáá mmáás impedido) s impedido)


•• PomeranzPomeranz--FritschFritsch (variante para R (variante para R ≠≠ H en CH en C--1)1)

N

OHH

R

N

HOH

R

-

+-

+

N

R

N

HO

R

N

O

H R

N

O

R HH

OH

N

R HH

OOHNH2

R H

OO

HH

.. +

-

+-

..

< > < >

IGFIGF IGFIGFRR≠≠HH

BencilaminaBencilamina GlioxalGlioxal

< > < >


Ni el mNi el méétodo de todo de PomeranzPomeranz--FritschFritsch ni su variante, permiten preparar ni su variante, permiten preparar isoquinolinasisoquinolinassustituidas en Csustituidas en C--3 ni en C3 ni en C--4, es decir, que estos no son m4, es decir, que estos no son méétodos todos úútiles paratiles para

sintetizar sintetizar isoquinolinasisoquinolinas con con sustituyentessustituyentes en el anillo en el anillo heteroaromheteroaromááticotico

H2SO4

NH2

MeMeO O H

EtO OEt

MeOMe

NH

OHEtO

H

OEt

- H2O

MeOMe

N

EtO OEt

- H+

MeOMe

N

OEt

MeOMe

N

EtO OEt

H+

MeON

OEt

H Me

H

- H+

MeON

Me

+ +

- EtOH- EtOH

(72%)140ºC10ºC

H

..

75%75%IminaImina

50%50%

→→ Se pueden preparar Se pueden preparar isoquinolinasisoquinolinas sustituidas en Csustituidas en C--1 con una variante que 1 con una variante que utiliza unautiliza una BENCILAMINA adecuadamente sustituida BENCILAMINA adecuadamente sustituida como 1,4como 1,4--dinucledinucleóófilofiloy el DIETILACETAL DEL GLIOXAL y el DIETILACETAL DEL GLIOXAL como 1,2como 1,2--dielectrdielectróófilofilo::


•• BischlerBischler--NapieralskiNapieralski

N

R

--+

N

R

NH

R OH

NH

R OH

NH

R O

NHO

R

NH2O

R

Cl

.. +

-

+

-< > < >

IGFIGF IGFIGF

FenetilaminaFenetilaminaCloruro de Cloruro de áácidocido

< >

< >

< >

< >

IGFIGF


Este procedimiento implica la reacciEste procedimiento implica la reaccióón de una FENETILAMINAn de una FENETILAMINA(1,5(1,5--dinucledinucleóófilofilo) con un CLORURO O UN ANHIDRIDO DE ) con un CLORURO O UN ANHIDRIDO DE ÁÁCIDO CIDO

((electrelectróófilofilo) para formar una AMIDA cuya ) para formar una AMIDA cuya ciclaciciclacióónn conconppéérdida de agua conduce a una 3,4rdida de agua conduce a una 3,4--DIHIDROISOQUINOLINADIHIDROISOQUINOLINAque se puede deshidrogenar (oxidarse) a la ISOQUINOLINAque se puede deshidrogenar (oxidarse) a la ISOQUINOLINAcorrespondiente con paladio, azufre o correspondiente con paladio, azufre o disulfurodisulfuro de de difenilodifenilo

SSÍÍNTESIS DE BISCHLERNTESIS DE BISCHLER--NAPIERALSKINAPIERALSKI

NH2

CH3COClN

HO

CH3

P4O10

N

CH3

N

CH3

TetralinaPd / C190ºC

95%95% 83%83% 93%93%

Los agentes de Los agentes de ciclaciciclacióónn mmáás coms comúúnmente utilizados son:nmente utilizados son:PP22OO55 ((pentpentóóxidoxido de fde fóósforo)sforo)POClPOCl33 ((oxiclorurooxicloruro de fde fóósforo) y sforo) y SOClSOCl22 (cloruro de (cloruro de tionilotionilo))


El paso de El paso de ciclaciciclacióónn es una es una SSEEArAr y por tanto se very por tanto se veráá favorecido por favorecido por sustituyentessustituyenteselectrodonadoreselectrodonadores en el anillo aromen el anillo aromáático de la tico de la fenetilaminafenetilamina. Las . Las fenetilaminasfenetilaminas mm-- sustituidassustituidasconducen exclusivamente a conducen exclusivamente a isoquinolinasisoquinolinas sustituidas en Csustituidas en C--66 pues la pues la ciclaciciclacióónn ocurre en ocurre en pp--del grupo del grupo activanteactivante: : PosiciPosicióón mn mááss

impedidaimpedida

NH

O

MeO

Ph

POCl3MeO

N

Ph

100ºC

88%88%

Es una modificaciEs una modificacióón de la sn de la sííntesis de ntesis de BischlerBischler--NapieralskiNapieralski, se utilizan, se utilizanFENETILAMINAS potencialmente insaturadas obteniFENETILAMINAS potencialmente insaturadas obteniééndose asndose asíí el HETEROCICLOel HETEROCICLOtotalmente AROMtotalmente AROMÁÁTICO y siendo, por tanto, innecesario el paso de oxidaciTICO y siendo, por tanto, innecesario el paso de oxidacióón:n:

SSÍÍNTESIS DE PICTETNTESIS DE PICTET--GAMSGAMS

NH2

OHCH3CH3O

CH3ON

HO

CH3O

CH3

OHCH3

CH3O

POCl3CH3O

N

CH3

CH3

CH3OCHCl3

CH3COCl

77%77%


•• PictetPictet--SpenglerSpengler

-- +

NH

R H

NH

R H

N

R H

NHR OHH

NH OHR

HNH2

OR

H

+-

+

-

..

< > < > IGFIGF

FenetilaminaFenetilamina AldehAldehíídodo

< > < >


SSÍÍNTESIS DE PICTETNTESIS DE PICTET--SPENGLERSPENGLERLas FENETILAMINAS tambiLas FENETILAMINAS tambiéén pueden reaccionar con ALDEHn pueden reaccionar con ALDEHÍÍDOS DOS ffáácilmente y con buenos rendimientos dando ALDIMINAS que puedencilmente y con buenos rendimientos dando ALDIMINAS que pueden

ciclar en medio ciclar en medio áácido a 1,2,3,4cido a 1,2,3,4--TETRAHIDROISOQUINOLINASTETRAHIDROISOQUINOLINAS

NH2

CH3O CH3O

N

OHH

CH3O

NH

H CH

O OH2- H2O

CH3O

N

H

CH3O

NH

H

CH3O

NH

HH

HCl (20%)+

+

..

..

..

80%80%

→→ De nuevo la De nuevo la ciclaciciclacióónn es una es una SSEEArAr y se very se veráá favorecida por favorecida por sustituyentessustituyenteselectrodonadoreselectrodonadores


♦♦ La La ciclaciciclacióónn precisa de precisa de sustituyentessustituyentes activantesactivantes colocados adecuadamente, escolocados adecuadamente, esdecir, activando las posiciones decir, activando las posiciones ortoorto-- al grupo al grupo aminoetiloaminoetilo

♦♦ Cuando el anillo aromCuando el anillo aromáático esttico estáá muy activado con muy activado con sustituyentessustituyentes hidroxhidroxíílicoslicos, el, elcierre del anillo se produce en condiciones muy suaves (cierre del anillo se produce en condiciones muy suaves (““fisiolfisiolóógicasgicas””):):

NH2

OH

OH

OO

CHO

OO

NH

OH

OHpH 6-7

+ t. amb.

84%84%

♦♦ El cierre del anillo siempre sucede en El cierre del anillo siempre sucede en parapara-- respecto al grupo respecto al grupo activanteactivante

SSííntesis de ntesis de DiazinasDiazinas

SSííntesis de ntesis de DiazinasDiazinas: : PiridazinasPiridazinas

El mEl méétodo mtodo máás coms comúún de sn de sííntesis de PIRIDAZINAS consiste en la ntesis de PIRIDAZINAS consiste en la reaccireaccióón de un 1,4n de un 1,4--DICARBONILO con HIDRAZINA y elDICARBONILO con HIDRAZINA y el

tratamiento con un oxidante para completar la aromatizacitratamiento con un oxidante para completar la aromatizacióónn

OO

R

R

H2N-NH2

ON

R

R

NH2N

NR

R

NN

R

R+

[O]..

:

La reacciLa reaccióón se lleva a cabo en un disolvente n se lleva a cabo en un disolvente prpróóticotico con la catcon la catáálisis blisis báásica de la sica de la hidrazinahidrazina

NN N

N OO NH2NH2

+

-+

- < >

RetrosRetrosííntesisntesis de de PiridazinasPiridazinas

--+

NN

R

R NN

R

R NNH

R

OHR

NNH

R

OHR

NNH2R

OR

NH

NH2R

OR

OHOOH

R

R' HNNH2O

O

R

R' NH2

NH2+

.. +

-

+

- ..

< > < >

< > < >

IGFIGF IGFIGF

IGFIGF

1,41,4--DicarboniloDicarbonilo HidrazinaHidrazina


♦♦ Este procedimiento es muy Este procedimiento es muy úútil para preparar 3til para preparar 3--piridazinonaspiridazinonas a partira partirde 4de 4--cetocetoéésteressteres::

H3C OO

OEtCH3

H3C O

OBr

OEt

H2N-NH2

NNH

H3C

OBase

+

90%90%

♦♦ Por reacciPor reaccióón del anhn del anhíídrido drido malmalééicoico, como 1,4, como 1,4--dicarbonilodicarbonilo, con , con hidrazinahidrazina se obtiene se obtiene directamente la directamente la hidroxipiridazinonahidroxipiridazinona que se transforma que se transforma facilmentefacilmente en en piridazinapiridazina::

O

O

O

H2N-NH2

NHN

OH

O

POCl3NN

Cl

Cl

H2 / Pd-CNH3 ac.CH3OH

NN

85%85% 87%87% 67%67%

∆∆

Br2 / AcOH

NNH

H3C

OH

Br Br

N

NHH3C

OBr

Et3N:Ag2O/H2O

NNH

H3C

ONEt3

HH

HO-

NNH

H3C

O

+


•• SustituyentesSustituyentes electroatractoreselectroatractores en la en la tetrazinatetrazina favorecen el proceso y el alquinofavorecen el proceso y el alquinopuede tener puede tener sustituyentessustituyentes muy diversos:muy diversos:

Las Las piridazinaspiridazinas tambitambiéén se pueden obtener por CILCLOADICIn se pueden obtener por CILCLOADICIÓÓN deN deuna 1,2,4,5una 1,2,4,5--TETRAZINA CON UN ALQUINO (o su equivalente)TETRAZINA CON UN ALQUINO (o su equivalente)

El producto de El producto de cicloadicicicloadicióónn pierde Npierde N22 y conduce a la correspondiente y conduce a la correspondiente piridazinapiridazina

•• La adiciLa adicióón de n de enolatosenolatos de cetonas o de aldehde cetonas o de aldehíídos a las 1,2,4,5dos a las 1,2,4,5--tetrazinastetrazinas, aunque, aunqueno es un proceso concertado, transcurre por un intermedio similano es un proceso concertado, transcurre por un intermedio similarr::

NN

N

N Ph

Ph

MeO

H

NN

N NOH

Ph

PhMe H

NN

N

N Ph

Ph

CH

OMeC

H

OMe

- N2

- H2O NN

MePh

Ph-

KOH

THF t.a.

-

81%81%

NN

N

N C

NN

C

N NN

N

--NN22

SSííntesis de ntesis de DiazinasDiazinas: Pirimidinas: Pirimidinas

Las sLas sííntesis mntesis máás generales de SISTEMAS CON UN ANILLO DE s generales de SISTEMAS CON UN ANILLO DE PIRIMIDINA suponen la combinaciPIRIMIDINA suponen la combinacióón de un 1,3n de un 1,3--DICARBONILODICARBONILO

con un FRAGMENTO Ncon un FRAGMENTO N--CC--NN

N

N

R'ROH

RH

NH

N

R OH

R'ROH

R

R O

O NH

NH2 R'

N

O R NH

R'

OHRH

H

N

N

R'ROH

R

HN

N

R'

R

RH

N

N

R'

R

R+

.. ..+

..

N

N

N

N O

O NH2

NH

+

-+

-< >

RetrosRetrosííntesisntesis de Pirimidinasde Pirimidinas

-

-

+

N

N

+

NH

N

OH

N

O NH H

N

O NH2

N

O NH2

H

OH

O

H

OH

N

NH2

O

H O NH

NH2

..

+

-

+

-..

1,31,3--DicarboniloDicarbonilo NN--CC--NN

< > < >IGFIGF IGFIGF

AMIDINAAMIDINAUREAUREATIOUREATIOUREAGUANIDINAGUANIDINA

segsegúún la sustitucin la sustitucióón que se quiera en el Cn que se quiera en el C--22El fragmento NEl fragmento N--CC--NN

puede ser puede ser

AmidinaAmidina PirimidinaPirimidina

R

R O

O NH

NH2 R'

N

N

R

R R'

+

UreaUrea 22--PirimidonaPirimidona

R

R O

O NH2

NH2 O

NH

N

R

R O

+

TioureaTiourea 22--PirimidotionaPirimidotiona

R

R O

O NH2

NH2 S

NH

N

R

R S+

GuanidinaGuanidina 22--AminopiridinaAminopiridina

R

R O

O NH2

NH2 NH

N

N

R

R NH2

+



•• El 1,3El 1,3--dicarbonilodicarbonilo puede obtenerse por condensacipuede obtenerse por condensacióón de n de ClaisenClaisen, tambi, tambiéén puede sern puede sergenerado generado ““in situin situ”” como por ejemplo el como por ejemplo el áácido cido formilacformilacééticotico calentando el calentando el áácido mcido máálico:lico:

Las Las amidinasamidinas se obtienen por tratamiento de los nitrilos con se obtienen por tratamiento de los nitrilos con amonamoníícoco en presencia en presencia de un catalizador de un catalizador áácido:cido:

OH

H O

O

NH2

NH2 O NH

NH

O

O

- H2O, - COH2SO4c.c.

OH

OH

O

OH

OÁÁcido mcido máálicolico 55%55%

ÁÁcido cido formilacformilacééticotico

•• Otro ejemplo:Otro ejemplo:

C NR C NHR:NH3H +

R CNH3

NH :NH3 R CNH2

NH+

+

NH2

NH2 S

NH

N S

CHO

CHO

CH(OMe)2

CH(OMe)2EtOHHCl+ 66%66%∆∆

•• Un nitrilo tambiUn nitrilo tambiéén puede servir como equivalente de un carbonilo:n puede servir como equivalente de un carbonilo:

•• Otro ejemplo:Otro ejemplo:

Las pirimidinas tambiLas pirimidinas tambiéén se pueden obtener por CICLOADICIn se pueden obtener por CICLOADICIÓÓN entre N entre una 1,3,5una 1,3,5--TRIAZINA y un ALQUINOTRIAZINA y un ALQUINO

N N

N

N

NN

N

N

--HCNHCN

CO

N

OEt

NH

NH2 CH3

N

N

O

NH2 CH3

MeONa / MeOH+∆∆

87%87%

O

OEt

OEtO

NH2 Cl -

NH2 H

N

NH

OH

O

+EtONa / EtOH

t.a.+ 80%80%


SSííntesis de ntesis de DiazinasDiazinas: : PirazinasPirazinas

N

N

N

N

NH2

O

X

ONH3

+ -< >

+-+22

Las PIRAZINAS SIMLas PIRAZINAS SIMÉÉTRICAS se pueden obtener por condensaciTRICAS se pueden obtener por condensacióón den dedos equivalentes de dos equivalentes de αα--AMINOCARBONILO y posterior oxidaciAMINOCARBONILO y posterior oxidacióónn

Las Las dihidropirazinasdihidropirazinas se aromatizan fse aromatizan fáácilmente, a veces simplemente porcilmente, a veces simplemente porla accila accióón del calor al ser destiladasn del calor al ser destiladas

R

ONH2

R

ONH2 N

N

R

R

NN

R

R

base....

DihidropirazinaDihidropirazina

-

-+

N

N

+

H

N

N H

H N

NH H

H

OH

N

NOH H

HN

NH2O H

H

N

NH2O H

OHHH

N

O

HH

NH2 H

OHNH2

O

H

NH2 H

O ..

+-

..

+

-

αα--AminocarboniloAminocarbonilo

< > < >IGFIGF

IGFIGF

RetrosRetrosííntesisntesis de de PirazinasPirazinas

< > < >IGFIGF


♦♦ Los Los αα--aminoaminoéésteressteres son mson máás estables que las s estables que las αα--aminocetonasaminocetonas y condensan dandoy condensan dandolugar a 2,5lugar a 2,5--dicetopiperazinasdicetopiperazinas que son resistentes a la oxidacique son resistentes a la oxidacióón pero que permitenn pero que permitenobtener obtener pirazinaspirazinas transformtransformáándolas previamente en ndolas previamente en diclorodicloro-- óó dialcoxidialcoxi--dihidrodihidro--pirazinaspirazinas::

O

NH2

EtO

PhO

NH2

OEt

Ph

NH

NH

Ph

PhO

O

Et3O+BF4

- N

NPh

PhEtO

OEt

N

NPh

PhEtO

OEt

MeOH / NH3 DDQbenceno

+

..

.. ∆∆

45%45% 66%66%

♦♦ Los compuestos Los compuestos αα--aminocarbonilosaminocarbonilos solo son estables en forma de sales y a vecessolo son estables en forma de sales y a vecesse preparan se preparan ““in situin situ”” por reduccipor reduccióón de otros compuestos, por ejemplo de n de otros compuestos, por ejemplo de diazodiazo--cetonas:cetonas:

Cl

OPh

CH2N2

CH=N=N

OPh

OPh

NH2 OPh

NH2

N

NPh

Ph

t.a.H2

+ -


N

N N

N O

O NH2

NH2

+ -< >

+ -+

Los compuestos 1,2Los compuestos 1,2--DICARBONDICARBONÍÍLICOS condensan con 1,4LICOS condensan con 1,4--DIAMINASDIAMINASpara dar lugar a DIHIDROPIRAZINAS cuya para dar lugar a DIHIDROPIRAZINAS cuya oxidacioxidacióónconducenconduce a PIRAZINASa PIRAZINAS

Es un mEs un méétodo adecuado para obtener todo adecuado para obtener pirazinaspirazinas simsiméétricastricasCuando la Cuando la dicetonadicetona y/o la diamina no son simy/o la diamina no son siméétricas se forman dos tricas se forman dos pirazinaspirazinas

OMe

Et O

NH2

NH2

Et2ON

NMe

Et N

NMe

Et

300ºC0ºC+ cromito de cobre 90%90%

60%60%

•• Se pueden usar otros componentes nitrogenados para preparar Se pueden usar otros componentes nitrogenados para preparar pirazinaspirazinas::O

O

Ph

Ph NH2

NH2 CN

CN

N

N CN

CNPh

PhEtOH

HCl c.c.+ 65%65%

-

-

+

N

N

+

N

N H

H

N

NH2O H

H

N

N H

H

OH

N

N H

H

OH

N

NH2O H

HH

OH

O

OH

NH2

HN H

H

O

O

NH2

NH2 H

H

.

+ -..

+ - ..

RetrosRetrosííntesisntesis de de PirazinasPirazinas

IGFIGF IGFIGF

IGFIGF

< >

< >

< >

< >

< >

< >

1,21,2--DicarboniloDicarbonilo 1,41,4--DiaminaDiamina

SSííntesis de Heterociclosntesis de HeterociclosPentagonalesPentagonales

PIRROLESPIRROLES

RetrosRetrosííntesisntesis de de PirrolesPirroles

NR

N

H

OH

R

N OH

H

R

H

ONHR

NH

HH

OHO

R

HH

OH O

NHR

HH

OO

NH2

R-

+ +

..

+

-

-+

..

IGFIGF


IGFIGF

AminaAmina 11ariaaria óó NHNH33

< > < >

< > < >

SSííntesis de Pirrolesntesis de Pirroles

NR

O O

NH2

R-

+ ++

SSÍÍNTESIS DE PAALNTESIS DE PAAL--KNORRKNORR

Por reacciPor reaccióón entre un 1,4n entre un 1,4--DICARBONILO y una AMINA 1DICARBONILO y una AMINA 1ariaaria o NHo NH33

CH3

O O

CH3 CH3

O NH2

CH3

OH N CH3CH3

OHOH

H

NCH3

OHCH3

H

NCH3

OHCH3

HN CH3CH3

H

NH

CH3CH3

:NH3

: ..

.. ..

BencenoBenceno

90%90%

∆∆

--HH22OO

--HH22OO ∼∼ HH++∼∼ HH++

♦♦ El El dialdehdialdehíídodo succinicosuccinico es inestable, como precursores se utilizan:es inestable, como precursores se utilizan:2,52,5--dimetoxitetrahidrofuranodimetoxitetrahidrofurano1,41,4--diclorodicloro--1,41,4--dimetoxibutanodimetoxibutano

O OMeMeONH2Ph

N

Ph

+ Piridina / HPiridina / H22OOAcOHAcOH, , ∆ ∆

100%100%

AsAsíí se obtienen pirroles sin sustituir en los carbonos del anillose obtienen pirroles sin sustituir en los carbonos del anillo


N

R G*

RN

R GH

OH

R

N OH

R GH

R

R GH

ONHR

NH

GH

HOR

HO

RNH

H

R

OHR G

H

O

NHH

R

OR G

O

-+ +

-

..

+ -

-+

..

IGFIGF

αα--AminocarboniloAminocarbonilo

IGFIGF

Cetona Cetona activadaactivadacon G con G electroatractorelectroatractor

< > < ><

><

>

G* G* electroatractorelectroatractor


SSÍÍNTESIS DE KNORRNTESIS DE KNORR

Por reacciPor reaccióón entre: n entre: αα--AMINOCARBONILO, AMINOCARBONILO, mejor mejor αα--aminocetonasaminocetonas(R (R ≠≠ H)H) para evitar para evitar autocondensaciautocondensacióónn

CETONA ACTIVADA (con G = CETONA ACTIVADA (con G = electroatractorelectroatractor))

•• Ejemplo y mecanismo mEjemplo y mecanismo máás probables probable

11ºº..-- FormaciFormacióón del enlace Nn del enlace N--C2 por ataque C2 por ataque nuclenucleóófilofilo del N al C=O mdel N al C=O máás s electrofelectrofíílicolico del otro componentedel otro componente

O Me

CO2Et

NH2

Me

H

O

N

OMe

MeOH

CO2Et

H

+..

..KOHKOH


NH

R G-

NH2

RO

O

G

-

++

+

22ºº..-- FormaciFormacióón del enlace C3n del enlace C3--C4 por ataque de la C4 por ataque de la enaminaenamina como como nuclenucleóófilofilosobre el C=O msobre el C=O máás s electrofelectrofíílicolico


AsAsíí se obtienen pirroles con grupos se obtienen pirroles con grupos electroatractoreselectroatractores en Cen C--3 3 y sustituidos en los carbonos Cy sustituidos en los carbonos C--2 y C2 y C--44

N

OMe CO2Et

Me

H

N

OMe CO2Et

MeH

N Me

HMe

OHCO2Et

N Me

MeOH CO2Et

HN Me

CO2EtMe

H NH

Me

CO2EtMe

..

..--HH22OO ∼∼ HH++∼∼ HH++



♦♦ Para evitar las dificultades en el manejo de los Para evitar las dificultades en el manejo de los αα--aminocarbonilosaminocarbonilos se suelense suelenutilizar como precursores de los mismos:utilizar como precursores de los mismos:

→→ Fenilhidrazonas Fenilhidrazonas

→→ OximasOximas

O Me

CO2Et

N

Me

H

O

OHO Me

CO2Et

NH2

Me

H

O

NH

Me

Me

CO2Et

+NaNa22SS22OO44 acac..**

**DitionitoDitionito ssóódico (reductor)dico (reductor)

t.a.t.a.

75%75%

N

Me

BnO2C

O

NPh

NH

BnO2C

NHMe

Me CO2Bn

O

O

+ ZnZn//AcOHAcOH--AcOAcO--NaNa++

115115ººCC

35%35%

22


NH

G*

RR' NH

R'

GHROH N OH

RR'

GH

H

RR'

GH

ONH2

NH2

R

GH

OHR'

O

H

R

GH

OR'

OH

H

R

GH

OR'

O

R'O

R

GH

OR'

O

X R

G

O

NH2

NH3

-

+-++

..

+

-

-+

..

+- -

IGFIGF

αα--HalocarboniloHalocarbonilo

IGFIGF

Cetona Cetona activadaactivadacon G con G electroatractorelectroatractor

< > < >

G* G* electroatractorelectroatractor

< >

< >

NHNH3 3 óó AminaAmina 11ariaaria

< > < >< > < >

SSÍÍNTESIS DE HANTZSCHNTESIS DE HANTZSCH

NH

R'

G

R

-

OR'

X

O

G

R- :NH3

++

+++

Por reacciPor reaccióón entre: n entre: αα--HALOCARBONILOHALOCARBONILOCETONA ACTIVADA (con G = CETONA ACTIVADA (con G = electroatractorelectroatractor,,

generalmente un generalmente un ββ--cetocetoéésterster))AMONIACO (o amina primaria)AMONIACO (o amina primaria)

•• Ejemplo y mecanismo mEjemplo y mecanismo máás probables probable11ºº..-- InteracciInteraccióón del NHn del NH33 (o de la amina 1(o de la amina 1ariaaria) con el ) con el ββ--cetocetoéésterster para darpara dar

un un ββ--aminocrotonatoaminocrotonato


O Me

CO2Et

MeOHNH2

HCO2Et

:NH3

CO2Et

NH2Me

+--HH22OO

22ºº..-- Ataque nucleAtaque nucleóófilo del filo del ββ--aminocrotonatoaminocrotonato al centro mal centro máás s electrofelectrofíílicolicode la de la αα--halocetonahalocetona (o del (o del αα--haloaldehhaloaldehíídodo) )

AsAsíí se obtienen pirroles no sustituidos en el carbono Cse obtienen pirroles no sustituidos en el carbono C--44


N Me

CO2Et

OH

Me

HN Me

CO2Et

Me

H

NH

Me

CO2Et

Me

CO2Et

NH2Me

MeO

ClMe

O NH

MeH

CO2Et

Me

O

CO2Et

:NH2

Me..

..

41%41%

--HH22OO

∼∼ HH++

∼∼ HH++

--HClHCl


NH

CO2R NH

CO2R

H

OH NOHCO2R

H

CO2R

H

O NH2H

CO2R

H

O NH2

OH

H

H

O

OH

CO2RNH2

H

OO

NH2 CO2R-+

+ -

..

+

-

-+

..

IGFIGF


IGFIGF

ÉÉster de Glicinaster de Glicina

< > < >

< >

< >


SSÍÍNTESIS DE 2NTESIS DE 2--PIRROL PIRROL ÉÉSTERESSTERES

Por reacciPor reaccióón entre: n entre: ÉÉSTER DE GLICINA ySTER DE GLICINA y1,31,3--DIDICARBONILOCARBONILO

•• Ejemplo y mecanismo mEjemplo y mecanismo máás probables probableParece transcurrir a travParece transcurrir a travéés de una ENAMINOCETONA intermedia y s de una ENAMINOCETONA intermedia y que en un segundo paso se produce la que en un segundo paso se produce la ciclaciciclacióónn

Menos reactivoMenos reactivo

OHO

H3N CO2Et

OHO

NH2 CO2EtCl

+ ..

-

EtEt33N:N:

EtOHEtOH, t.a., t.a.

MMáás reactivos reactivo

NH

CO2R-

OO

NH2 CO2R-

+

+ +


CONDENSACICONDENSACIÓÓNNALDALDÓÓLICALICA

AsAsíí se obtienen pirroles con grupos se obtienen pirroles con grupos electroatractoreselectroatractores en el carbono Cen el carbono C--22

ENAMINOCETONAENAMINOCETONA

ON

H

OH

CO2EtH

ON

CO2Et

HO

NCO2EtH

ON

CO2EtHNa

NH

O

CO2EtNH

OH

CO2EtHN

HCO2Et

Na

+-- +

85%85%

EtOEtO--NaNa++//EtOHEtOH

∆ ∆

--HH22OO ∼∼ HH++

--HH22OO


TIOFENOSTIOFENOS

< > < >S S

H

OH S OH

H H

OSH

SH

HH

OHO

HH

OH O

HH

OO

+ +

SH

..

+

-

-+

..

IGFIGF


IGFIGF

Fuente de AzufreFuente de Azufre

< > < >

RetrosRetrosííntesisntesis de de TiofenosTiofenos

SSííntesis de ntesis de TiofenosTiofenos

S O O

-S+ ++

2

Por reacciPor reaccióón entre: 1,4n entre: 1,4--DICARBONILODICARBONILOFUENTE DE AZUFREFUENTE DE AZUFRE •• Sulfuros de fSulfuros de fóósforo Psforo P22SS1010

•• Reactivo Reactivo LawessonLawesson’’ss (LR)(LR)

PS

PS S

SOMeMeO

•• Ejemplo y mecanismo mEjemplo y mecanismo máás probables probableParece transcurrir a travParece transcurrir a travéés de una s de una bisbis--TIOCETONATIOCETONA

O O

MePh

SH S

MePh

S

H

Me

SHPh

S S

MePh

S MePh

..LRLR

ToluenoTolueno∆ ∆

80%80%

--HH22SS


SR

O O

R

+

SR

O O

R

OH

H

SR

O O

R

HO

SR

O O

R

O

SR

O O

R

O OH

H

SR

O O

R

O O

+

SR

O O

R

OOH

--

..

+

-

-

+

..

IGFIGF


IGFIGF

TiodiacetatosTiodiacetatos (R=OR(R=OR’’) ) óóTiobisTiobis((metilmetilééncetonasncetonas))

< >

< >

< >

< >


Por reacciPor reaccióón entre:n entre: 1,21,2--DICARBONILODICARBONILOTIODIACETATOS (RTIODIACETATOS (R’’ = OR= OR’’’’) o) oTIOBIS(METILTIOBIS(METILÉÉNCETONASNCETONAS))

SSÍÍNTESIS DE HINSBERGNTESIS DE HINSBERG

•• Ejemplo y mecanismo mEjemplo y mecanismo máás probables probable

El proceso implica dos condensaciones El proceso implica dos condensaciones aldaldóólicaslicas consecutivas y se lleva a consecutivas y se lleva a cabo con cabo con ttBuOBuO--KK++ como base:como base:

S CO2EtEtO2C S CO2EtEtO2C

O

RR

O O

RR

S CO2EtEtO2C

OH-KK++ ttBuOBuO--

ttBuOHBuOH

SR'OC

R

COR'

R- -

SR'OC COR'

RR

O O++ +


S

RR

OHOHCO2EtEtO2C

H

O

RR

S CO2EtEtO2C

OH

S

R

OHCO2Et

R

EtO2C H S

R

EtO2C

R

CO2Et

O

RR

S CO2EtEtO2C

OH-

AsAsíí se obtienen se obtienen tiofenostiofenos con grupos con grupos electroatractoreselectroatractores en los carbono Cen los carbono C--2 y C2 y C--55

KK++ ttBuOBuO--

ttBuOHBuOH

--HH22OO

--HH22OO


S CO2R

++

--

S CO2R

H

OH SCO2R

H

HO

SHCO2R

H

OSHCO2R

H

O

OH

H

SHCO2RH

H

O

OH

OO

SH CO2R

..

+

-

+

..

-

IGFIGF


IGFIGF

TioglicolatoTioglicolato

< >

< >

< >

< >


Por reacciPor reaccióón entre:n entre: 1,31,3--DICARBONILODICARBONILOTIOGLICOLATOTIOGLICOLATO

•• Ejemplo y mecanismo mEjemplo y mecanismo máás probable en medio bs probable en medio báásico:sico:

SR

R

COR'

R''

--

S COR'R

RR''

OO

++ +

SH CO2Et S CO2Et

O

Me Me

O

Me Me

S O

CO2Et

OHMe Me

S O

CO2Et

OH

- -NaNa++ EtOEtO--

EtOHEtOH

NaNa++ EtOEtO--

EtOHEtOH

S

Me

OHCO2EtOH

Me HSOHMe

Me

CO2Et

H

S

Me

CO2EtMe ..80%80%--HH22OO --HH22OO

HO

O

SO

CO2Me

S CO2Me

SH CO2Me

H2SO4 (cat.)

Na+ CH3O-

CH3OH

H+

SO

CO2Me

HOH

H+ SO

CO2Me

H

t.a.

t.a.

.... +

.. 30%30%

♦♦ Estos procesos tambiEstos procesos tambiéén transcurren en medio n transcurren en medio áácido y se puede utilizar comocido y se puede utilizar comocompuestos compuestos dicarbondicarboníílicoslicos cetoaldehcetoaldehíídosdos; la reacci; la reaccióón se completa con unn se completa con untratamiento final en medio btratamiento final en medio báásico:sico:



FURANOSFURANOS

O O

H

OH O OH

H H

OOH

-

+

H

OO

H

.. -+

IGFIGF


< > < >

RetrosRetrosííntesisntesis de de FuranosFuranos

SSííntesis de ntesis de FuranosFuranos

O O OH - O O+

SSÍÍNTESIS DE PAALNTESIS DE PAAL--KNORRKNORR

A partir de compuestos 1,4A partir de compuestos 1,4--DICARBONDICARBONÍÍLICOSLICOS•• Es un proceso de Es un proceso de ciclaciciclacióónn con deshidratacicon deshidratacióón catalizado por n catalizado por áácidos cidos

en condiciones no acuosas para facilitar la pen condiciones no acuosas para facilitar la péérdida de agua.rdida de agua.•• El proceso implica la adiciEl proceso implica la adicióón del oxn del oxíígeno del geno del enolenol de un grupo C=O alde un grupo C=O al

otro grupo carbonilo y una posterior eliminaciotro grupo carbonilo y una posterior eliminacióón de aguan de agua

OtBu

OHtBu

H

tBu

O O

tBu tBu

OH O

tBu

O

H

tButBu OtButBu

H

+....

+

..

..

+80%80%

TsOH(catTsOH(cat.).)

BencenoBenceno∆ ∆

∼∼ HH++--HH22OO

RetrosRetrosííntesisntesis de de FuranosFuranos

O

RO

H

OOH

RO

+-

O OH

HR

O

O

HR

O

OH

H

OO

RO

O

H

O

RO

O

X

O

RO

++

+

-

+ -

- +..

IGFIGF



< > < >

< >

< >


O

RO

-

X

O

O

RO

+

+++

Por reacciPor reaccióón entre:n entre: 1,31,3--DICARBONILODICARBONILOαα--HALOCARBONILOHALOCARBONILO

•• Cuando el proceso se lleva a cabo Cuando el proceso se lleva a cabo con un con un αα--haloaldehhaloaldehíídodo se produce una se produce una condensacicondensacióón n aldaldóólicalica entre el entre el dicarbonilodicarbonilo y el C=O aldehy el C=O aldehíídicodico y una posteriory una posteriorciclaciciclacióónn con desplazamiento de haluro (Scon desplazamiento de haluro (Sííntesis de ntesis de FeistFeist--BenaryBenary) )

22ºº

11ºº

Cl

HO

O CH3

CO2Et

Cl

HO

O CH3

CO2EtH

OH

O

CH3Cl

CO2EtH

HOH

O

CH3Cl

CO2Et

O CH3

HOH CO2Et

HO CH3

CO2Et

-

-

NaNa++ EtOEtO--

EtOHEtOH

--OEtOEt

--HH22OO

aislableaislable


•• Cuando el 1,3Cuando el 1,3--dicarbonilodicarbonilo reacciona reacciona con una con una αα--halocetonahalocetona se obtiene unse obtiene un1,41,4--dicarbonilodicarbonilo por por alquilacialquilacióónn con desplazamiento de haluro,con desplazamiento de haluro, que por calefaccique por calefaccióónnen medio en medio áácido puede conducir a un cido puede conducir a un furanofurano::

22ºº

11ºº

CH3

Cl

O O CH3

CO2EtNa

O

CH3CH3

O

CO2Et

O CH3CH3

CO2Et+- HOOCHOOC--COOHCOOHKI (KI (CatCat.).)

AcetonaAcetona∆ ∆

∆ ∆

La diferencia entre estos dos procesos radica en la mayor reactiLa diferencia entre estos dos procesos radica en la mayor reactividadvidadde los aldehde los aldehíídos en relacidos en relacióón con las cetonasn con las cetonas


INDOLESINDOLES

SSííntesis de Indoles ntesis de Indoles

♦♦ Generalmente se preparan por reacciones de Generalmente se preparan por reacciones de ciclaciciclacióónn sobre compuestossobre compuestosbencbencéénicos adecuadamente sustituidosnicos adecuadamente sustituidos

♦♦ TambiTambiéén se pueden preparar:n se pueden preparar:a partir de pirroles construyendo el anillo a partir de pirroles construyendo el anillo homochomocííclicoclico aromaromáático ytico ypor por deshidrogenacideshidrogenacióónn de de indolinasindolinas

Debido al interDebido al interéés de los s de los indolesindoles en la sen la sííntesis de productos naturales y enntesis de productos naturales y enQuQuíímica Farmacmica Farmacééutica, se han desarrollado un granutica, se han desarrollado un gran

nnúúmero de mmero de méétodos de preparacitodos de preparacióón para estos compuestosn para estos compuestos


SSÍÍNTESIS DE FISCHERNTESIS DE FISCHER

NH

R'

RNH

N

R'H

RNH

NH2 O

R'

R+

♦♦ Se utilizSe utilizóó por primera vez en 1883 y sigue siendo muy empleada por primera vez en 1883 y sigue siendo muy empleada

Las Las fenilhidrazonasfenilhidrazonas se preparan con se preparan con fenilhidrazinafenilhidrazina yycompuestos compuestos carboncarboníílicoslicos

Consiste en:Consiste en:Una TRANSPOSICIUna TRANSPOSICIÓÓN, catalizada por N, catalizada por áácidos, de una cidos, de una FENILHIDRAZONA con eliminaciFENILHIDRAZONA con eliminacióón de aguan de agua

TT


♦♦ En muchos casos la sEn muchos casos la sííntesis se lleva a cabo calentando juntos: el compuestontesis se lleva a cabo calentando juntos: el compuestocarboncarboníílicolico y la y la fenilhidrazinafenilhidrazina sin aislar la sin aislar la hidrazonahidrazona intermediaintermedia

♦♦ Se puede utilizar una amplia variedad de catalizadores Se puede utilizar una amplia variedad de catalizadores áácidos: PClcidos: PCl33, ZnCl, ZnCl22, , áácidocidopp--toluensulftoluensulfóóniconico o resinas de intercambio o resinas de intercambio caticatióóniconico

♦♦ En algunos casos el proceso transcurre a temperatura ambiente oEn algunos casos el proceso transcurre a temperatura ambiente o incluso inferiorincluso inferior

♦♦ Los grupos Los grupos electrodonadoreselectrodonadores favorecen la favorecen la ciclaciciclacióónn y los y los electroatractoreselectroatractores laladificultandificultan

NH

N

Me Ph

NH

Ph

76%76%

ZnClZnCl22170 170 ººCC


♦♦ El mecanismo no se conoce con seguridad pero existen evidenciasEl mecanismo no se conoce con seguridad pero existen evidencias que avalan elque avalan elque se propone a continuacique se propone a continuacióón:n:

El paso en que se forma el enlace CEl paso en que se forma el enlace C--C es C es electrocelectrocííclicoclico y any anáálogo a la transposicilogo a la transposicióónnde de ClaisenClaisen de de alilfenilalilfenilééteresteres

NH

N

R'

R

HH

NH

NH

R'

R

H

NH

N

R'

R

H

H2

H

NH

H R'H

NH2

R

H

NH2

R

NH2

H R'

NH

RNH3

H R'

NH

R'

R

H

+

+

+

+ +..+..

+

--HH++

--NHNH33


♦♦ Con cetonas asimCon cetonas asiméétricas, la tricas, la ciclaciciclacióónn de la de la hidrazonahidrazona puede conducir a dos puede conducir a dos indolesindolesisisóómeros en distintas proporciones segmeros en distintas proporciones segúún las condiciones utilizadas, en mediosn las condiciones utilizadas, en mediosfuertemente fuertemente áácidos parece predominar el cidos parece predominar el indolindol menos sustituido:menos sustituido:

♦♦ Cuando existen Cuando existen sustituyentessustituyentes en en metameta-- al nitral nitróógeno de la geno de la hidrazonahidrazona, , la la ciclaciciclacióónnpuede tener lugar en puede tener lugar en dos posicionesdos posiciones que conducen a dos que conducen a dos indolesindoles isisóómeros:meros:

AcOHAcOH 100 : 0100 : 0PPA 50 : PPA 50 : 5050MeSOMeSO33H, PH, P44OO1010 22 : 7822 : 78

NH

N

R' R

G NH

R

R'G

NH

R

R'

G+

G G electroatractorelectroatractor: los 2 is: los 2 isóómeros (4meros (4-- y 6y 6--) en ) en ≈≈ proporciproporcióónnG G electrodonadorelectrodonador: mayoritario el is: mayoritario el isóómero sustituido en 6mero sustituido en 6--

NH

N

MeMe

NH

Me

Me

NH

Me+

** **** **

N

R'

R

R''

NR''

R'

R

O

NR''

R' OHHR N

R''

OHHR

R'

+-

NR''

OHR

R'

-+NH

R''

R'

R

O

X

.. +

-

+-

< >< >

< >< >

< >< >

IGFIGF

AnilinaAnilina

RetrosRetrosííntesisntesis de Indolesde Indoles


SSÍÍNTESIS DE BISCHLERNTESIS DE BISCHLER

Consiste en:Consiste en:Una CICLACIUna CICLACIÓÓN, catalizada por N, catalizada por áácidos, de una cidos, de una αα--ARILAMINOCETONA que se prepara a partirARILAMINOCETONA que se prepara a partirde una ANILINA y un de una ANILINA y un αα--HALOCARBONILOHALOCARBONILO

•• Mecanismo mMecanismo máás probable:s probable:

N

R'

R

R''

NHR''

X

R'

R

O-- +

++


H

NHR''

X R

OR'

N R

OR'

R''

N

H

R''

R

R' OH+

+.. ..--XHXH

♦♦ Utilizando Utilizando αα--arilaminocetonasarilaminocetonas NN--aciladasaciladas la la ciclaciciclacióónn es mes máás controlable y permites controlable y permiteobtener obtener indolesindoles sustituidos en el anillo heterocsustituidos en el anillo heterocííclicoclico

N

O CF3

MeO

NH

Me

64%64%KOHKOHPPAPPA120 120 ººCC


NR''

R

R' OHH

NR''

R'

HR N

R''

R'

R..

+

+..

--HH++ --HH++--HH22OO

NR

R''N

R

R''-+

R

NHR''

< >< >

ortoorto--alquinilanilinasalquinilanilinas

N

R'

R

R''NR''

R' HOHR

+

-NR''

R' HOHR

R'R

NHR''

O

..

< >< >

ortoorto--(2(2--oxoalquil)anilinasoxoalquil)anilinas

IGFIGF

- +

NR''

OHR

H

NR''

OHR

H

NR

R''NR''

R

OCH3..

< >< >

ortoorto--alquiltoluididasalquiltoluididas

IGFIGF

RetrosRetrosííntesisntesis de Indolesde Indoles

SSííntesis de 1,3ntesis de 1,3--AzolesAzoles♦♦ Los mLos méétodos sinttodos sintééticos utilizados son similaresticos utilizados son similares para los tres sistemaspara los tres sistemas

heterociclos: heterociclos: imidazolimidazol, , tiazoltiazol y y oxazoloxazol

Heterociclos Pentagonales: 1,3Heterociclos Pentagonales: 1,3--AZOLESAZOLES

RetrosRetrosííntesisntesis de 1,3de 1,3--AzolesAzoles

Y

N

RR'

R''

Y

N

R' R

OH

H

R''

Y

N

R' R

HO

H

R''

Y

NH

R' RH

OR''

Y

NH

RR'H

OR'' OR''

R' Cl

NH

HY R

NH2

Y R

-+..

-+

IGFIGF


< > < >

Y = S, NHY = S, NH

< > < >


Por reacciPor reaccióón entre:n entre:1,21,2--DIELECTRDIELECTRÓÓFILOFILO αα--halocarbonilohalocarbonilo ((óó equivalente)equivalente)1,31,3--DINUCLEDINUCLEÓÓFILOFILO ((Tioamida,TioureaTioamida,Tiourea o o AmidinaAmidina) )

SSÍÍNTESIS DE HANTZSCH (Y=S)NTESIS DE HANTZSCH (Y=S)

Fundamentalmente para Fundamentalmente para tiazolestiazoles

Y

N

R' R

R''

-XR'

R''O

Y

NH2

R

-+

++

1,21,2--DielectrDielectróófilofilo 1,31,3--DinucleDinucleóófilofilo

S

N

CH3

OHCH3

H

Cl

CH3 O

S

NH2

CH3

CH3 O

SCH3

NH2

CH3 O

SCH3

NH2

S

N

CH3H

OHCH3

S

N

CH3

CH3

..

+....

+

..+

..

+

•• Ejemplo y posible mecanismo:Ejemplo y posible mecanismo:

TioacetamidaTioacetamida

43%43%

Otros ejemplos:Otros ejemplos:


80%80%Cl

ClOEt

S

NH2

NH2 S

N

NH2Cl

HO

+H2O

100ºC1,21,2--DicloroetilDicloroetil etiletil ééterter(equivalente sint(equivalente sintééticotico

del del cloroetanalcloroetanal))

Cl

NH2 O

R S

NH2

NH2 S

N

NH2

NH2

R+

TioureaTioureaαα−−HaloamidasHaloamidas 2,42,4--DiaminotiazolesDiaminotiazoles

NH2

NH2

NCOCH3

O

BrNH

N

NHCOCH3

DMFAcetonitrilo t.a.

+ 39%39%

NN--AcetilguanidinaAcetilguanidina

O

NEtO2C

EtO2C

O

OH

EtO2C

EtO2C O

NH2

H 120ºC+ 60%60%

FormamidaFormamida22--HidroxiHidroxi--33--oxooxosuccinatosuccinato de de dietilodietilo

O

N

O

N

OH

HNH

O OH

NH

OOH

NH

OO

H

.. -+

IGFIGF

αα--AcilaminocarboniloAcilaminocarbonilo

< > < >

RetrosRetrosííntesisntesis de 1,3de 1,3--AzolesAzoles


O

NH

OHPh

Ph

N

OO

H

PhPhH2SO4 c.

H+

O

N

OHPh

PhH

O

N

PhPh

H

O

N

PhPh

+

+ .... +..

t.a.


--HH22OO BaseBase

72%72%

O

N NH

O O -+

Para Para oxazolesoxazoles, similar a la s, similar a la sííntesis de ntesis de furanosfuranos a partir de compuestosa partir de compuestos1,41,4--dicarbondicarboníílicoslicos..Por Por ciclaciciclacióónn de: de: αα--ACILAMINOCARBONILOS en medio ACILAMINOCARBONILOS en medio ÁÁCIDOCIDO

SSÍÍNTESIS DE ROBINSONNTESIS DE ROBINSON--GABRIELGABRIEL

1,51,5--NucleNucleóófilofilo--ElectrElectróófilofilo


O

SH

CH3CH3

Br

ON

S

CH3CH3

Et3N: SCH3

O OCH3

NH4+AcO_

AcOH+

•• Con Con αα--aciltiocetonasaciltiocetonas y amony amonííaco se obtienen aco se obtienen tiazolestiazoles::

72%72%

•• Con Con aminomaloaminomalonononitrilonitrilo y un y un áácido carboxcido carboxíílico se obtienen 5lico se obtienen 5--aminooxazolesaminooxazoles::

NH3N

CN

TsO_

O

Cl NH2N

CN

NH

N O

NCN

HN O

NC

O

N

NH

N

H

O

N

NH2

N

+ + Piridinat.a.

.. +

68%68%


SSííntesis de 1,2ntesis de 1,2--AzolesAzoles

RetrosRetrosííntesisntesis de de AzolesAzoles

YNR'

R'' R

YNHR'

R'' OHR

YNHR'

R'' OHR

YNH2R'

R''

R

O

YNH2R'R

O

HO:

R''H

YNH2

R

OR''

H

R'OH HY

NH2

R''H

R'O

O

R

-

+

-+

..

IGFIGF


< > < >

Y = O, NHY = O, NH

< > < >IGFIGF



O

CH3

CH3O NH2

NH2

CH3O

NH

CH3OH

:NH2NH

NOHCH3

CH3OH

H NN

OHCH3

CH3

H

NN

CH3

CH3

H

NH

N

CH3

CH3

..

75%75%

NaOHNaOH acac

t.at.a..

--HH22OO

--HH22OO ~ ~ HH

Por reacciPor reaccióón entre: n entre: 1,31,3--DIELECTRDIELECTRÓÓFILOFILO 1,31,3--dicarbonilodicarbonilo1,21,2--DINUCLEDINUCLEÓÓFILOFILO HidrazinaHidrazina, Y=NH , Y=NH óó

HidroxilaminaHidroxilamina, Y=O , Y=O

Para Para pirazolespirazoles e e isoxazolesisoxazoles

YNR'

R'' R

--

R'

R'' R

OO HY

NH2

+

++

1,31,3--DielectrDielectróófilofilo 1,21,2--DinucleDinucleóófilofilo


Con Con ββ--cetocetoéésteressteres se obtienen se obtienen pirazolonaspirazolonas o o isoxazolonasisoxazolonas::

EtoO

O

Me

NH NH2Ph

NNO

Me

Ph

11ºº 11ºº22ºº

22ºº

Con Con ββ--cetonitriloscetonitrilos e e hidrazinashidrazinas se obtienen se obtienen aminopirazolesaminopirazoles::

C O

Me

N

NH2 NH2

NH

NNH2

Me

Con 1,3Con 1,3--dicarbonilosdicarbonilos e e hidrazinashidrazinas asimasiméétricos se obtienen mezclas:tricos se obtienen mezclas:

O

Me

OMeMeO

NH NH2CH2Ph

NN

Me

CH2-PhN

N

Me

CH2-PhEtOH ac. /

H2SO4+ 78%78%

∆∆ 1.6 : 11.6 : 1

OEt

OEt

EtOOEt

OH NH2.HCl

ON

H2O / calor84%84%


SNR'

R'' R

R'

R'' R

NH2S

Por Por ciclaciciclacióónn de una de una ββ--aminotioenonaaminotioenona generada a partir de un generada a partir de un isoxazolisoxazol

Para Para isotiazolesisotiazoles

ON

Me

Ph

OMeO

ONH2

Me

Ph

OMeO

SNH2

Me

Ph

OMeO

P4S10

SNH

Me

Ph

OMeO

SN

Me

Ph

OMeO

H2 / Ni MeOH

cloranilo

Tolueno ∆∆

53%53%


Para Para pirazolespirazoles e e isoxazolesisoxazoles

CICLOADICIONES DIPOLARESCICLOADICIONES DIPOLARES

C N+

R NH

C N+

R O

R'R'

NHNR

R'R'

ONR

R'R'

R Cl

O

NH2 YH R NH

OYH C N

+R Y

R'R'

R N

ClYH

NHNR

ONR

SOCl2 Et3N

+

+

Oxido de nitriloOxido de nitrilo

NitriliminaNitrilimina

Y=O, NHY=O, NH

YNR'

R'' R

NC

Y

RC

C

R''

R'+

-

+

1,31,3--Dipolo Dipolo DipolarDipolaróófilofilo


Con alquinos Con alquinos monosustituidosmonosustituidos con grupos alquilo o arilo se con grupos alquilo o arilo se obtinenobtinen 1,21,2--azolesazolessustituidos en Csustituidos en C--5. Con otros alquinos 5. Con otros alquinos monosustituidosmonosustituidos se obtienen mezclas:se obtienen mezclas:

ON

Ph

Ph

ON

Ph

MeO2C ON

PhMeO2C

OHN

CPh

Cl

NC

O

PhEt3N

Et2O / t.a.

CHC

Ph

CHC

MeO2C

76%76%

7 : 37 : 3

++


Las adiciones de Las adiciones de oxidosoxidos de nitrilo a alquenos conducen a de nitrilo a alquenos conducen a dihidroisoxazolesdihidroisoxazoles..Cuando estas Cuando estas isoxazolinasisoxazolinas tienen grupos ftienen grupos fáácilmente cilmente eliminableseliminables se obtienense obtienenisoxazolesisoxazoles y en otros casos pueden deshidrogenarse posteriormente aly en otros casos pueden deshidrogenarse posteriormente alsistema aromsistema aromáático.tico.

ON

Et

Me

EtO2C

MeC

CEtO2C

N NC

O

EtEt3N

ON

Et

Me

EtO2C

N

H

NH

t.a.++

70%70%