PLATAFORMA DIAGNOSTICA 1DENTIFY: Red diagnóstica para la determinación de las mutaciones del Receptor del Factor de Crecimiento Epidérmico (EGFR) en pacientes con cáncer de pulmón no microcítico avanzado (CPNMa)
García Foncillas, J1; Ponce, S2; Cobo, M3; Camps, C4; Vicente, D5; Abdulkader, I6; Rojo, F1; Gomez Román, J7; Molina, MA8; Palacios, J9
1Fundación Jimenez Díaz (Madrid); 2Hospital Doce de Octubre (Madrid); 3Hospital Regional Universitario Carlos Haya (Málaga); 4Hospital General Universitario de Valencia; 5Hospital Universitario Virgen Macarena (Sevilla); 6Complejo Hospitalario Universitario de Santiago; 7Hospital Universitario Marqués de Valdecilla (Santander); 8Pangaea Biotech (Barcelona); 9Hospital Universitario Ramón y Cajal
• La presencia de mutaciones del EGFR en pacientes con CPNMa se considera el mejor predictor de respuesta a inhibidores especificos de la actividad tirosina kinasa (TKIs) del EGFR y su determinación ha pasado a ser parte de la práctica clínica habitual en estos pacientes.
• En el año 2010 se puso en marcha la plataforma diagnóstica 1DENTIFY (http://www.identify-egfr.es) para facilitar la determinación de las mutaciones del EGFR en España de una forma estandarizada y homogénea. Más de 30, todos laboratorios adheridos al programa internacional de calidad EMQN, han dado servicio a unos 200 hospitales.
Material y métodos
• Las determinaciones de mutaciones del EGFR se realizaban esencialmente dentro de entornos de investigación
• Los tiempos de respuesta del resultado excedían los requeridos para una decisión de tratamiento adecuada (> 15 días)
• Había una creciente necesidad de incorporar la determinación de mutaciones como parte de la práctica clínica
Infraestructura inadecuada
o insuficiente
Escasez de recursos
Grados dispares de conocimiento
A menos que se generara un cambio significativo en el mapa de diagnóstico, éste no sería capaz de satisfacer las crecientes demandas
de la práctica clínica
Hasta 2010 en España, menos del 18% de los pacientes eran analizados para
conocer su estado mutacional
Plataforma diagnóstica: Contexto
Petición Recepción de la petición
Determinación de la muestra
Reporte de resultados
Muestra
Resultado
Oncólogo Patólogo CRO Laboratorio
Compromiso Tiempo de procesamiento: 7 días laborables Media Tiempo de procesamiento: 4.69 días laborables
Oncólogo/ Patólogo
Centro de Servicio
Flujo de muestras
CENTROS IN-HOUSE
CENTROS DE SERVICIO
Red de centros de la plataforma
Nacionales
Regionales
Desde abril de 2010 hasta octubre de 2014 se han enviado 26114 muestras
250 hospitales activos en la plataforma
Tiempo en obtener el resultado: - - - 4,69 días de media
- El 55.12% en 4 o menos días.
26114 muestras enviadas desde Marzo de 2010
Resultados generales de la plataforma 1DENTIFY
72%
28% 30% 35%
16% 19%
69%
1% 7%
14% 8%
0% 0%
10%
20%
30%
40%
50%
60%
70%
80%
España n= 25627
Características clinicopatológicas de los pacientes y de las muestras enviadas
Población parcialmente seleccionada sobre todo por criterios
histológicos.
Técnicas utilizadas
Técnica utilizada N=25627 (%)
Therascreen 14283 (55,73%)
Cobas 4385 (17,11%)
Analisis de fragmentos y 5' nuclease PCR assay 2558 (9,98%)
Secuenciación directa 843 (3.29%)
No especificado 3558 (13,87%)
Tipo de muestra N= 25627 %
Biopsia 12755 72,42*
Citología 4858 27,58*
Dato no disponible 8009
Tipos de muestras histológicas
*Porcentajes calculados frente a las 17613 muestras con dato
Resultados de la determinación del EGFR
TOTAL
% SOBRE EL
TEST
REALIZADO
% SOBRE
MUESTRAS
VALORABLES
Test realizado 25569
Muestras Valorables 24352 96.08 %
Muestras no
valorables 993 3.92 %
Sin dato 224
Mutación positiva 3082 12,66
Menos de un 4% de las muestras a las que se les ha realizado el test son NO VALORABLES.
La tasa de mutaciones en España dentro de 1DENTIFY es del 12,66%
Mutación positiva 12,66%
Mutación negativa 87,34%
n = 24352
Exones Resultado del
estudio
M+ n = 3032
%M+ vs Valorables n =
24352
Exón 18 178 0,74
G719A 21 0,09
G719C 2 0,01
G719S 5 0,02
G719X 150 0,61
Exón 19 1570 6,45
747-753 3 0,01
747_750P 6 0,02
748-751 1 0,01
A750-759 2 0,01
DELECIÓN EXON 19 1424 5,84
E746_A750>AP 4 0.02
E746-S752insV 7 0,03
E746-T751 12 0,05
E746-T751insA 2 0,01
E746-T751insI 3 0,01
E746_T751insVP 1 0,01
L747-A750insP 6 0,02
L747-E749 4 0,02
L747-P753insS 6 0,02
L747-S752 4 0,02
L747-T751insP 2 0,01
Exones Resultado del
estudio
M+ n = 3032
%M+ vs Valorables n = 24352
L747_T751 2 0,01
L747_T751lnsA 2 0,01
L757-A750insP 2 0,01
Mutacion puntual 1744M 1 0,01
p.E746_A750del 73 0,3
p.L747_A751>P 1 0,01
S752_1759 1 0,01
Exón 20 276 1,13
INSERCIÓN EXON 20 139 0,57
K806N 1 0,01
S768I 69 0,28
S768Q 1 0,01
T790M 65 0,26
V769_D770insASV 1 0.01
Exón 21 1008 4,13
G861Q 1 0,01
L833F 2 0,01
L858Q 6 0,02
L858R 906 3,72
L861Q 93 0,38
L861R 1 0.01
Total general 3082 12,66
• La distribución de las
mutaciones es la habitual,
encontrándose la mayor parte
de las mutaciones en los
exones 19 y 21.
• El 29,88% de ellas
corresponden a la mutación
puntual L858R.
Resultados de la determinación
n = 3082
Exón 18 5,77%
Exón19 50,94%
Exón 20 8,95%
Exón 21 32,71%
No Data 1,62%
Mutaciones Dobles Mutaciones dobles n = 93
G719X + Ins20 3 L858R + T790M 23
G719X + Ins20 18 L858R + Del 19 3
G719X + Ins20 1 L858R + S768I 6
G719X + Ins20 2 Ins 20 + T790M 2
G719X + Ins20 1 S768I + T790M 1
G719X + Ins20 1
Del 19 + T790M 26
Del 19 + Ins 20 3
Del 19 + S768I 3
Las características clínicas
que se correlacionan con
mayor tasa de mutaciones son:
• No fumador (34,53%)
• Mujer (26.02%)
• Adenocarcinoma (14,60%).
Alrededor del 4,5% de
tumores escamosos
presentan mutaciones en el
EGFR.
Porcentaje de mutación en función de las
características clínicas
6,50%
26,02%
5,31% 7,98%
34,53%
10,59%
14,60%
10,43% 8,31%
4,42% 7,91%
3,64%
0%
5%
10%
15%
20%
25%
30%
35%
40%
NACIONAL Muestras valorables
M+
% M+
Hombre / No fumador / Carcinoma escamoso 137 13 9,49
Hombre / No fumador / Adenocarcinoma 802 206 25,69
Hombre / No fumador / Carcinoma de células grandes 69 16 23,19
Hombre / Exfumador / Carcinoma escamoso 1380 53 3,84
Hombre / Exfumador / Adenocarcinoma 4572 379 8,29
Hombre / Exfumador / Carcinoma de células grandes 508 24 4,72
Hombre / Fumador / Carcinoma escamoso 1026 30 2,97
Hombre / Fumador / Adenocarcinoma 3758 183 4,87
Hombre / Fumador / Carcinoma de células grandes 403 18 4,47
Hombre / Desconocido / Carcinoma escamoso 536 17 3,17
Hombre / Desconocido / Adenocarcinoma 1989 138 6,94
Hombre / Desconocido / Carcinoma de células grandes 277 7 2,53
Mujer / No fumador / Carcinoma escamoso 149 28 18,79
Mujer / No fumador / Adenocarcinoma 2308 1039 45,02
Mujer / No fumador / Carcinoma de células grandes 126 51 40,48
Mujer / Exfumador / Carcinoma escamoso 91 6 6,59
Mujer / Exfumador / Adenocarcinoma 920 179 19,46
Mujer / Exfumador / Carcinoma de células grandes 88 14 15,91
Mujer / Fumador / Carcinoma escamoso 131 3 2,29
Mujer / Fumador / Adenocarcinoma 1153 135 11,71
Mujer / Fumador / Carcinoma de células grandes 119 6 5,04
Mujer / Desconocido / Carcinoma escamoso 85 10 11,76
Mujer / Desconocido / Adenocarcinoma 911 264 28,98
Mujer / Desconocido / Carcinoma de células grandes 77 9 11,69
Incluso pacientes con
características “desfavorables”
como ser hombres, fumadores y
con carcinoma escamoso tendrían
mutaciones en el 2.97%.
Combinando varias
características clínicas “favorables”
se pueden alcanzar tasas de
mutaciones del 45%.
Porcentaje de mutación en función de las características clínicas
2010-2011 2012 2013 2014
Muestras enviadas 9259 6444 5562 4205
Muestras valorables 8888 6176 5271 3918
Mutación positiva 1288 712 592 476
Tasa de mutación 14,49 11,53 11,23 12,15
Tasa de EGFR M+ a lo largo del tiempo
14,49
11,53 11,23 12,15
0
2
4
6
8
10
12
14
16
2010-2011 2012 2013 2014
Tasa de mutacion
Tasa de mutación en función de la técnica utilizada Técnica utilizada
Tipo de muestra Estatus del EGFR N=25627
(%) Tasa de mutación Therascreen 14283
(55,73%) No valorables 452 Valorables 13829
EGFR M+ 1542 11,15% EGFRM- 12287
Sin dato 2 Cobas 4385
(25,63%) No valorables 160 Valorables 4225
EGFR M+ 436 10,32% EGFRM- 3789
Analisis de fragmentos y 5' nuclease PCR assay
2558 (9,98%)
No valorables 238 Valorables 2278
EGFR M+ 315 13,83% EGFRM- 1963
Sin dato 42 Secuenciación directa 843
(3.29%) No valorables 25 Valorables 818
EGFR M+ 154 18,83% EGFRM- 664
No especificado 3558 (13,87%)
Muestras en Sangre
Tasa de EGFR M+: 12.17%
401 muestras enviadas
Pendientes de resultado 6
Sin dato 8
No valorables 9
Mutación positiva 46
Mutación negativa 332
Alrededor del 2,5% de muestras no valorables
Mutación positiva 12,17%
Mutación negativa 87,83%
n = 378
Características de las muestras de sangre enviadas
Población más seleccionada que en las muestras de tejido
59%
41%
19%
46%
33%
2%
74%
1% 5% 4%
11% 4%
0%
10%
20%
30%
40%
50%
60%
70%
80%
España n= 401
Conclusiones
• La plataforma 1DENTIFY ha facilitado la posibilidad de realizar las mutaciones de EGFR a pacientes con CPNM diagnosticados a lo largo de todo el territorio español.
• Las muestras enviadas están parcialmente seleccionadas sobre todo por criterios histológicos
• Más de un 70% de las muestras fueron de biopsia.
• La mayoría de las determinaciones se realizó con técnicas basadas en PCR en tiempo real
• La rapidez en la comunicación de los resultados permite la toma de decisiones terapéuticas en un tiempo adecuado
• La tasa de mutación y la distribución de las mutaciones es consistente con otras series publicadas recientemente en otros países.
• La realización de la mutación del EGFR en sangre permite saber el estatus del EGFR en aquellos pacientes que no tienen muestra de tejido disponible.
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