Integrantes:• Burgoin Castruita Ana
Guadalupe • Bobadilla castro Narda Yajaira• Bojórquez Vega California• Barajas Alejandres Michelle• Bell Aviña Stephanie
EVASION DE LA APOPTOSIS
Evasión de la apoptosis
Activación de oncogenes
Inactivación e genes supresores tumorales
Mutaciones genes que regulan la apoptosis
Acumulación de
células neoplásica
s
Barrera Respuesta
fisiológicaCélula con
lesión genómica
Burgoin Castruita Ana Guadalupe
Mecanismos de la apoptosisLa apoptosis puede ser desencadenada por varios
estímulos
Intracelulares Extracelulares• Activación de receptores en la
superficie de la célula.• Daños en el ADN causados por
defectos en sus mecanismos de reparación.• Ausencia de señales de supervivencia.• Anoquis
Burgoin Castruita Ana Guadalupe
Vía ExtrínsecaCD95/Fas
CD95L/FasL
Trimerizacion
FADD
Caspasa 8
Complejo inductor muerte
BID --- BH3
Caspasa 3 Burgoin Castruita
Ana Guadalupe
Vía Intrínseca
Factores desencadenantes de la vía intrínseca
Un defectuoso del ciclo celular,
Desprendimiento de la matriz extracelular
La pérdida de factores de supervivencia celular
Otros tipos graves de estrés celular
Daños del ADN,
Hipoxia
Burgoin Castruita Ana Guadalupe
Familia Bcl-2
Su nombre deriva de un gen aislado involucrado en el Linfoma de Células B.
Ésta familia de proteínas ha sido dividido en tres grupos, basado en su similitudes estructurales y
funcionales.
Grupo IActividad anti-apoptótica
Bcl-2, Bcl-x
Grupo II y IIIActividad pro-apoptótica
Bax, Bid, Blk
EQUILIBRIO BAD, BID, PUMA
Burgoin Castruita Ana Guadalupe
Familia Bcl-2
Solo BH3 BCL2, BCL-XL
Son encargados de la activación de la vía
intrínseca, actuando a nivel de mitocondria y
de retículo endoplasmático.
• Formación de un poro para permitir la salida de Citocromo C.
• Heterodimerización entre miembros pro y anti apoptóticos.
• Regulación de las caspasas.
• Interacción con otras proteínas mitocondriales
• Oligomerización
Burgoin Castruita Ana Guadalupe
CD95 reducido
Inactivación por la proteína FLICE
Salida de citocromo C
Niveles reducidos de BAX
Perdida de APAF 1
Regulación positiva de IAP
1
2
3
4
5
6
Burgoin Castruita Ana Guadalupe
Linfoma celular B tipo folicular
Translocación de los genes de
IgH (14q32) con BCL2 (18q21)
Incrementa BCL2/BCL-XL
Acumulación linfocitos B
Linfadenopatiae infiltración de la medula
osea
Burgoin Castruita Ana Guadalupe
POTENCIAL REPLICATIVO ILIMITADO: TELOMERASA
Célula normal: 60-70 duplicaciones
Pierde capaci
dad para
dividirse
Célula
senescente
Bobadilla Castro Narda Yajaira
Los telomeros cortos son reconocidos por
la maquinaria de reparación del DNA
como roturas del DNA
Detención del ciclo celular
mediado por p53 y RB.
Si los puntos de control están inutilizados por
mutaciones de p53 y RB1, se activa la vía de unión de
extremos no homólogos.Bobadilla Castro Narda Yajaira
El sistema de
reparación activado
inadecuado da lugar a
cromosomas dicentricos
Posteriormente serán
separados en
anafase
Dando como
resultado a nuevas roturas
del DNA
Bobadilla Castro Narda Yajaira
Bobadilla Castro Narda Yajaira
Como resultado de los ciclos de
puente-fusion-rotura
repetitivos se produce la
inestabilidad genómica
Esta inestabilidad produce una catástrofe
mitótica (muerte células masiva).
Si durante la crisis una célula consigue
reactivar la telomerasa, los ciclos puente-fusion-rotura
cesan y la célula logra evitar la muerte.
Precede a la activación de la telomerasa pueden ocurrir acumulaciones de mutaciones, ayudando a
la célula a llegar a la malignidad.
Nota:• La conservación
del telomero se observa en todos los tipos de canceres.
Nota:•85-95% de los canceres se deben a una regulación positiva de la enzima telomerasa.
Nota:• Unos pocos utilizan
otro mecanismo llamado alargamiento alternativo de los telomeros que probablemente depende de recombinación del DNA.
ANGIOGENIA
Bobadilla Castro Narda Yajaira
Tejidos norma
les
tumores
oxigenonutrientesEliminación de desechos
1 a 2 mmLos tumores solidos no
pueden crecer mas de 1 o 2 mm de diámetro a menos que estén vascularizados.
Bobadilla Castro Narda Yajaira
Célula cancerosa
Neoangiogenia Vasculogenia tumoral
Brotan nuevos vasos desde los
capilares existentes
Reclutan células endoteliales de la
medula ósea.
Formación de nuevos vasos
Están agujerados, dilatados y tienen un patrón de conexión caótico.
Angiogenia
Es un correlato biológico necesario para la malignidad
Necesaria: crecimiento tumoral y metástasis
Neovascularizacion
Efecto doble sobre el crecimiento tumoral
Perfusión para cubrir sus necesidades
Las células endoteliales neoformas estimulan el
crecimiento de las células tumorales
adyacentes mediante la secreción de factores de
crecimiento:
Bobadilla Castro Narda Yajaira
• IGF• PDGF• Factor estimulante de
colonias de granulocitos macrofagos
COMO SE DESARROLLA LA IRRIGACIÓN SANGUÍNEA DE LOS TUMORES EN CRECIMIENTO?
Bobadilla Castro Narda Yajaira
Tumor pequeño e in situ
durante años
Aumento de producción de factores
angiogenicos y/o perdida de inhibidores
angiogenicos
Interruptor angiogenico
finaliza estado de quiescencia
vascular
Producidos directamente por las
propias células tumorales o
inflamatorias u otras cellas estromales asociadas a los
tumores como las proteasas.
Las proteasas liberan bFGF
almacenados en la MEC.
Inhibidores de la angiogenia producidos por ruptura proteolítica de :
Plasminogeno AngiostatinaColageno EndostatinaTransterinaVasculostatina
Controlado por estímulos
fisiológicos como la hipoxia
Estimula HIF1
Activa la transcripción de citosinas
proangiogenicas (VEGF y bFGF).
Crean un gradiente
angiogenico
Estimula la proliferacion de
celulas endoteliales
Y dirige el crecimiento de nuevos vasos
hacia el tumor.Bobadilla Castro Narda Yajaira
Interruptor Angiogenico
•Incrementa la expresión de ligandos
• Activan la vía de señal Notch
VEGF
Bobadilla Castro Narda Yajaira
Factores proangiogenicos
y antiangiogenicos
Regulados por otros genes que estén mutados.
Ejemplos
Perdida de p53
Transcripción de VEGF
• Elimina los puntos de control del ciclo celular• Proporciona un entorno mas permisivo para la angiogenia• Influenciada por señales de la vía RAS- MAP
cinasa • Las mutaciones de RAS o MYC regulan
positivamente la producción de VEGF.
bFGF y VEGF se expresan en
muchos tipos de celulas tumorales
Pueden detectarse concentraciones elevadas en el suero y orina de una fracción significativa de pacientes con
cáncer.
Invasión y MetástasisMarcadores biológicos
para tumores malignosMortalidad Morbilidad
Células tumorales deben
ser liberados
Entran en los vasos sanguíneos o
linfáticos
Masa primaria
Crecimiento tumoral
Invasión de MEC
Diseminación Alojamiento Colonización de células
tumorales
Bojorqez Vega California
Invasión de MEC
Objetivo principal: Atravesar la membrana basal y el tejido conjuntivo intersticial.
Mediada por los siguientes pasos
Interacción célula-célula
del tumorDegradar MEC
Fijar componentes
MECMigración
Bojorqez Vega California
Disociación de las células entre sí Alteración en moléculas de
adhesión
En células normales están pegadas entre si por moléculas de adhesión interacción por familia de CADHERINA
Estás moléculas de adhesión como la E-cadherina median la adhesión en el tejido epitelial
B-cateninaCitoesqueleto de
actina
Regulación negativa E-cadherinaFacilita su liberación del
tumor
Adherirse entre si
Bojorqez Vega California
Degradación de la membrana basal y el tejidos conjuntivo intersticial
Células tumorales
Secretar enzimas proteolíticas Proteasas
MMP Catepsina D Activador plasminógeno
urocinasa
Células estromales
Regula la invasión tumoralRemodelación
Liberando Factores Crecimiento
MMP9
Rompe colágeno tipo IV
Bojorqez Vega California
Tumores malignos
Sobreexpresión de actividad colagenasa
tipo IV
Concentración inhibidores de MMP
Incline hacia la degradación
tisular
2 modo invasiónMIGRACIÓN AMEBOIDE
Célula se mete por los espacios en la matriz en
lugar de degradar .
Utiliza colágenoVía alta velocida
d
Bojorqez Vega California
Cambio en la fijación de las células tumorales a las proteínas de MEC
Célula normal
IntegrinasLamininaColágeno
APOPTOSIS
Célula tumoral*La matriz se modifica = Invasión / Metástasis
*MMP2/MMP9 degradan colágeno IV y laminina = Nuevos sitios de unión/ ↑
migración
Bojorqez Vega California
Locomoción
Impulsa a la célula tumoral a través de la membrana degradadas
Se fijan a la matriz en extremo conductor
Separarse de matriz en extremo de arrastre y contraer el citoesqueleto de actina para
PROPULSIONARSE
Potenciado/ Dirigido por:
Citocinas derivadas de célula tumoral
Factores de crecimientos
Bojorqez Vega California
Diseminación vascular y alojamiento de las células tumorales
• Ya en la circulación las células tumorales son vulnerables a la destrucción por diversos mecanismos.
Tensión mecánica de corte
Apoptosis estimulada por la perdida de adhesión (anoikis)
Defensas inmunitarias innatas y adaptativas
Michelle Barajas
En la circulación las células tienden a agregarse en grupos
• Favorecido por :
Adhesiones homotípicas de células tumorales
Adhesión heterópica de células humorales y sanguíneas (Plaquetas*)
Factores de coagulación = émbolos
Michelle Barajas
La detención y extravasación de los émbolos tumorales en localizaciones distantes implica adhesión al endotelio seguida de egreso a través de la membrana basal
• integrinas• lamininasMoléculas de
adhesión
Enzimas proteolíticas
• Molécula de adhesión de los linfoncitos T
• Utilizada para migrar a localizaciones selectivas en el tejido linfoide
• Su sobreexposición puede favorecer al proceso metastasico
CD44
Implicadas
Michelle Barajas
Ya en La nueva localizaciónLas células tumorales deben:
Proliferar
Desarrollar una irrigación vascular
Evadir las defensas del
anfitrión Michelle Barajas
Tropismo orgánico
• El lugar en que las células tumorales circulantes salen de los capilares para formar depósitos secundarios esta relacionado con la localización anatómica del tumor primario ya que aparece en el lecho mas cercano
Ligandos en órganos
diana
Quimiocinas
Tejido diana desfavorabl
e
Michelle Barajas
Ligandos en órganos diana
Las células tumorales pueden tener moléculas de adherencia cuyos ligandos se expresen en las células endoteliales de los órganos diana
Tejido diana desfavorable
Michelle Barajas
Quimiocina
•Ayudan a la determinación de
los tejidos diana en las metástasis CXCR4,
CCR7• Recepotres de
quimiocinas
Cáncer de
mama
• Suelen expresarse en
Michelle Barajas
Mecanismo de la colonización
Células tumorales
Secretan: citocinas
FCTMoléculas de
MEC
Actúan sobre células
estromales residentes
Hacen la localización
habitable para la células
cancerosas
Michelle Barajas
Firma de la metástasis La metástasis es el resultado de
múltiples anomalías que ocurren en muchas células de un tumor primario y precozmente en el
desarrollo del tumor.
Predisposición para la metástasis
¨ Firma metastásica¨
Stephanie Bell
¿ Genes con función de controlar la metástasis ?
P53 y Rb
Oncogenes de metástasis o supresores
metastásicos: raros.
Gen supresor es el gen cuya
perdida promueve el desarrollo de
metástasis sin efecto sobre el tumor primario.
Stephanie Bell
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