Facultad de Medicina
Departamento de Biología de Sistemas
TESIS DOCTORAL
NUEVOS MARCADORES COMO
FACTOR PRONÓSTICO EN
SÍNDROME CORONARIO AGUDO:
COPEPTINA Y HGF
(HEPATOCYTE GROWTH FACTOR)
LARA MACEDA GARCÍA
Madrid, 2015
Directora: Mª Consuelo Pintado Delgado
Co-Director: Ignacio Arribas Gómez
a mis padres
a mis hermanas
a mi pequeña Lucía
AGRADECIMIENTOS
Todo comenzó hace aproximadamente 3 años, cuando me ofrecieron la posibilidad de
realizar un estudio de semejante envergadura, el Doctorado. He de reconocer que al
principio fue una idea que me imponía mucho respeto, por la complejidad que conlleva,
las horas a dedicar y porque quizás no sabía si sería capaz. Pero poco a poco el proyecto
fue tomando forma, adquiriendo fondo y finalmente ya está realizado. Todo este camino
elaborado desde entonces ha sido gracias a muchas personas, mis agradecimientos van
para vosotros.
A mi directora de tesis, Mª Consuelo Pintado. Por todo el tiempo que has dedicado, la
ayuda ofrecida, guiarme y aconsejarme en la realización de esta tesis. Ha sido un placer
compartir este proyecto contigo. Agradecer también la grandísima colaboración por
parte del Servicio de Cuidados Intensivos, en especial a María Trascasa.
A Ignacio Arribas, su labor como co-director ha sido fundamental, al igual que lo ha
sido su papel como tutor durante la residencia. Gracias por haber confiado en mí para
realizar este proyecto y también por haberme exigido lo máximo en algunos momentos
para obtener un gran aprendizaje. Todo esfuerzo, tiene su recompensa.
A Mª del Carmen Coca, Jefa del Servicio de Análisis Clínicos durante mi período de
formación, por toda la facilidad aportada, ayuda y apoyo.
A los facultativos, residentes y personal técnico del laboratorio del Hospital Universi-
tario Príncipe de Asturias. No sólo quiero agradeceros la ayuda ofrecida durante la
realización de esta tesis, sino también todo lo que me habéis enseñado durante los 4
años de la residencia, que ha sido mucho. Si tuviera que describir con palabras todo lo
que me habéis aportado, seguramente me quedaría escasa para expresar todo lo que
habéis significado para mí, me llevo un grandísimo recuerdo vuestro.
A mis padres, Enrique y Margarita, me habéis enseñado tanto desde el inicio de mi vida,
que tan sólo espero que ese aprendizaje continúe por muchos años más, porque sois un
gran ejemplo para mí. Gracias por apoyarme constantemente, por “empujarme” en los
momentos más complicados, por “estar ahí”. Espero poder recompensaros en algún
momento por todo lo que me habéis dado. Os quiero mucho.
A mis hermanas, Eva y Patricia. Porque siempre nos hemos ayudado, siempre hemos
estado unidas tanto en los buenos momentos como en los malos y como resumirían
nuestros padres después de una conversación familiar…siempre seremos “tres”.
Muchas gracias por todo vuestro apoyo incondicional en todos los aspectos.
A mi sobrina Lucía, esa pequeña persona de 2 años que es tan importante en mi vida.
Cada día aprendes mucho de nosotros, pero a su vez los demás también aprendemos de
ti. Espero que nunca se olvide entre nosotras ese “abrazo de hermanas”.
A mis abuelos, Enrique, Herminia, Manuel y Margarita. Por la humildad y sencillez que
siempre habéis desprendido, demostrándome que si en algún momento una persona no
sabe dónde va, al menos debe saber de dónde viene. En especial a mi abuelo Enrique,
que murió de un infarto agudo de miocardio con tan sólo 58 años de edad y a mi abuela
Margarita, que a pesar del Alzheimer, siempre me recibe con una gran sonrisa; será
pasión de abuela al igual que será pasión de nieta el corresponderte de la misma forma.
A mi familia, esa gran familia. Porque no importa si no ha habido apenas tiempo para
vernos o los kilómetros que nos separan, siempre me habéis dado ánimos y fuerza para
finalizar este proyecto.
A mis amigas, por comprenderme y entender que en estos meses este proyecto ha sido
prioridad y no os he podido dedicar tiempo.
PROYECTOS, BECAS
La realización de este trabajo ha sido posible gracias a la concesión de una ayuda
al Proyecto de Investigación Fundación Investigación Hospital Universitario Príncipe de
Asturias. Código de la ayuda FIB-PI1.
Lara Maceda García Índice
~ 9 ~
LISTA DE ABREVIATURAS……………………………………… 23
INTRODUCCIÓN……………………………………………..…..... 27
A. Isquemia miocárdica…………………………………………....……………… 27
I. Fisiopatología de la isquemia miocárdica………………………………… 27
II. Presentación clínica de la cardiopatía isquémica…………………………. 29
a) Angina pectoris estable………………………………………………... 29
b) Angina inestable………………………………………………………. 30
c) Infarto de miocardio…………………………………………………... 31
III. Relevancia de la cardiopatía isquémica…………………………………… 31
IV. Síndromes coronarios agudos……………………………………………... 32
V. Angina vs. Infarto…………………………………………………………. 34
a) Angina………………………………………………………………… 34
b) Infarto agudo de miocardio……………………………………………. 34
1) Cínico………………………………………………………….. 35
2) Electrocardiográfico…………………………………………... 36
3) Enzimático…………………………………………………….. 37
VI. Pronóstico…………………………………………………………………. 38
VII. Estratificación del riesgo………………………………………………….. 40
a. TIMI……………………………………………………………………. 40
b. GRACE………………………………………………………………… 42
Lara Maceda García Índice
~ 10 ~
VIII. Tratamiento………………………………………………………………... 44
a) Reperfusión cardiaca…………………………………………………… 47
b) Tratamiento a largo plazo……………………………………………… 48
B. Marcadores de necrosis miocárdica………..…………………………………... 50
I. Marcadores clásicos……………………………………………………….. 52
a) Creatin-cinasa………………………………………………………….. 52
b) Mioglobina……………………………………………………………... 54
c) Troponina………………………………………………………………. 55
1) Troponina T…………………………………………………... 56
2) Troponina I…………………………………………………… 56
3) Troponina de alta sensibilidad………………………………... 57
d) Proteína C reactiva……………………………………………………... 58
II. Nuevos marcadores en estudio……………………………………………. 59
a) Copeptina………………………………………………………………. 59
b) Hepatocyte Growth Factor o factor de crecimiento de hepatocitos
(HGF) 62
c) Heart fatty acid binding protein o protein miocárdica fijadora de
ácidos grasos (H-FABP)……………………………………………….. 63
HIPÓTESIS………………………………………………………….. 69
OBJETIVOS...………………………………………………………. 73
Lara Maceda García Índice
~ 11 ~
MATERIAL Y MÉTODOS………………………………………… 65
1. Diseño del estudio…………………………...……………………………. 77
1.1.Selección de sujetos……………………...……………………………. 77
1.2. Valor pronóstico de copeptina y HGF………………………………... 78
1.3. Valor diagnóstico de HGF……………………………………………. 79
1.4. Descripción de variables……………………...…………………...….. 79
1.5. Materiales……………………………………...……………………... 80
1.6. Obtención de muestras y métodos de medición…………………..….. 80
1.7. Estudio estadístico……………………………………………………. 85
1.7.1. Variables del estudio…………………………………………… 85
1.7.2. Estimación del tamaño muestral………………………….......... 86
1.7.3. Recogida de datos de los pacientes……………………….......... 86
1.7.4. Registro de datos………………………………………….......... 87
1.7.5. Bases de datos de recursos bibliográficos...……………………. 88
1.7.6. Aspectos éticos…………………………………………………. 88
1.7.7. Análisis estadístico………………………………………........... 88
Anexo I. Cuaderno de recogida de datos…………………...…………………….. 95
Anexo II. Consentimiento informado………….…………...…………………….. 101
RESULTADOS……………………………………………………… 105
1. Estudio pronóstico………………………………………………………… 114
a. Estudio de Supervivencia…...…………………………………….. 118
I. Variable de resultado éxitus, reingreso o reingreso por
insuficiencia cardiaca……………………………………………. 119
Lara Maceda García Índice
~ 12 ~
i. Variables dicotomizadas en función de la mediana……………….. 119
ii. Variables dicotomizadas en función de los percentiles p25 y p75... 127
II. Análisis realizado con la variable de resultado combinada……….. 133
i. Variables dicotomizadas en función de la mediana…...................... 133
ii. Variables dicotomizadas en función de los percentiles p25 y p75... 135
b. Modelo multivariado…………………………………………………… 137
I. Población total…………………………………………………….. 137
i. Edad……………………………………………………………….. 137
ii. TIMI……………………………………………………………….. 139
iii. GRACE……………………………………………......................... 140
II. SCA………………………………………………………………... 141
i. Edad……………………………………………………………….. 141
ii. TIMI……………………………………………………………….. 142
iii. GRACE……………………………………………......................... 143
2. Estudio diagnóstico……………………………………………………….. 145
DISCUSIÓN…………………………………………………..……... 149
1. Consideraciones clínicas………………………………………………….. 149
2. Consideraciones sobre aspectos metodológicos…………………………... 152
3. Análisis descriptivo……………………………………………………….. 153
4. Análisis descriptivo……………………………………………………….. 154
a. Marcadores clásicos……………………………………………….. 154
i. Valor pronóstico de Troponina………………………………… 154
ii. Valor pronóstico de Sodio……………………………………… 156
b. Nuevos marcadores en estudio……………………………………. 158
Lara Maceda García Índice
~ 13 ~
i. Valor pronóstico de Copeptina……………………………….... 158
ii. Valor pronóstico de HGF………………………………….…… 162
c. Escalas de estratificación………………………………………….. 163
i. Valor pronóstico de la escala TIMI…………………..………… 164
ii. Valor pronóstico de la escala GRACE…………………………. 164
5. Valor diagnóstico de los marcadores cardiacos…………………………... 166
a. Valor diagnóstico de HGF………………………………………… 166
6. Limitaciones y ventajas del estudio……………………………………….. 171
CONCLUSIONES……………………………………………..……. 175
BIBLIOGRAFÍA……………………………………………..……... 179
COMUNICACIONES PRESENTADAS A CONGRESOS
NACIONALES………………………………………………..……... 203
Lara Maceda García Índice
~ 14 ~
Figura 1. Esquema anatómico del corazón……………………………………….. 27
Figura 2. Determinantes del aporte y la demanda de oxígeno al corazón………... 28
Figura 3.Protocolo del manejo del SCACEST…………………………………… 33
Figura 4. Vasoespasmo producido por la ruptura de una placa de ateroma……… 34
Figura 5. Presencia de coágulo que obstruye una arteria coronaria……………… 35
Figura 6. Localización del dolor precordial……………………………………… 35
Figura 7. Representación gráfica de los cambios electrocardiográfico…………... 36
Figura 8. Evolución temporal de biomarcadores cardiacos en las primeras horas. 37
Figura 9. Evolución temporal en horas y días de los biomarcadores cardiacos….. 37
Figura 10. Calculadora internauta para el cálculo de GRACE…………………... 42
Figura 11. Pacientes catalogados de riesgo alto por la escala GRACE, presentan
mayor porcentaje de mortalidad………………………………………................... 43
Figura 12. Descubrimiento de los biomarcadores cardiacos……………………... 51
Figura 13. Cinética de la creatin-cinasa………………………………………….. 53
Figura 14. Comparación de la cinética de la creatin-cinasa MB en miocardio y
músculo esquelético………………………………………………………………. 53
Figura 15. Estructura de la mioglobina…………………………………………... 54
Figura 16. Complejo de troponina 55
Figura 17. Elevación cronológica de PCR en función del tipo de SCA………….. 59
Figura 18. Péptido precursor formado por 164 aminoácidos llamado pre-
provasopresina…………………………………………………………………….. 60
Lara Maceda García Índice
~ 15 ~
Figura 19. Esquema de la síntesis y liberación de arginina-vasopresina y copep-
tina en el hipotálamo y la hipófisis………………………………………………... 60
Figura 20.Combinación de resultados de troponina y copeptina y su interpreta-
ción en pacientes con riesgo intermedio de SCA…………………………………. 61
Figura 21. Estructura de HGF……………………………………………………. 62
Figura 22. Clasificación de las 9 isoformas de las FABP´s
en función de su localización mayoritaria en un tejido…………………………… 64
Figura 23. Diagrama de flujo…………………………………………………….. 78
Figura 24. Proteína receptora químicamente modificada XL 665......... 82
Figura 25. Formación del inmunocomplejo……………………………………… 82
Figura 26. Etapas del ensayo ELISA tipo “sándwich”…………………………… 83
Figura 27. Formación del inmunocomplejo……………………………………… 84
Figura 28. Unión del sustrato enzimático TMB………………………………….. 85
Figura 29. Placa finalizada para su lectura en el espectrofotómetro a 450 nm…... 85
Figura 30. Diagrama de flujo…………………………………………………….. 105
Figura 31. Distribución de todos los diagnósticos en el estudio…………………. 117
Figura 32. Gráfica de éxitus en función de los percentiles de copeptina y HGF… 111
Figura 33. Gráfica de éxitus en función de los percentiles de copeptina y HGF
en pacientes diagnosticados de SCACEST y SCASEST…………………………. 112
Figura 34. Gráfica de éxitus en función de los percentiles de copeptina y HGF
en pacientes diagnosticados de SCACEST y SCASEST…………………………. 113
Figura 35. Gráfica de los percentiles de copeptina y HGF en función de la
variable combinada………………………………………………………………... 113
Lara Maceda García Índice
~ 16 ~
Conjunto de Curvas de Supervivencia
Figura 36. Curvas de Supervivencia con la variable de resultado éxitus
dicotomizando en función de la mediana………………………………………..... 120
Figura 37. Curvas de Supervivencia con la variable de resultado reingreso
dicotomizando en función de la mediana………………………………………..... 124
Figura 38. Curvas de Supervivencia con la variable de resultado éxitus
dicotomizando en función de los percentiles…..………………………………..... 128
Figura 39. Curvas de Supervivencia con la variable de resultado reingreso
dicotomizando en función de los percentiles…..………………………………..... 131
Figura 40. Curvas de Supervivencia con la variable de resultado combinada
dicotomizando en función de la mediana…..…..………………………………..... 134
Figura 41. Curvas de Supervivencia con la variable de resultado combinada
dicotomizando en función de los percentiles…..………………………………..... 136
Estudio diagnóstico
Figura 42. Curva ROC…………………………………………………………… 146
Lara Maceda García Índice
~ 17 ~
Tabla 1. Variables contenidas en la escala TIMI………………………………… 41
Tabla 2. Comparación entre las escalas de estratificación TIMI y GRACE……... 44
Tabla 3. Recomendaciones para el tratamiento inicial en SCA………………….. 45
Tabla 4. Criterios de alto riesgo para el manejo invasivo en SCA……………….. 46
Tabla 5. Tabla de contingencia para calcualr los parámetros de eficacia
diagnóstica………………………………………………………………………… 93
Tabla 6. Diagnóstico definitivo…………………………………………………... 106
Tabla 7. Antecedentes y factores de riesgo………………………………………. 108
Tabla 8. Datos descriptivos de las variables cuantitativas……………………….. 109
Tabla 9. Datos descriptivos de las variables cualitativas………………………… 109
Tabla 10. Análisis de la mortalidad acumulada en pacientes con SCA y No-SCA 110
Tabla 11. Análisis de la mortalidad en los diferentes períodos en pacientes con
SCA y No-SCA…………………………………………………………………… 110
Tabla 12. Análisis de la mortalidad en los percentiles de copeptina y HGF
en pacientes con SCA……………………………………………………………... 111
Tabla 13. Análisis de la mortalidad en los percentiles de copeptina y HGF en
pacientes con SCACEST y SCASEST……………………………………………. 112
Tabla 14. Asociación de variables cuantitativas frente a éxitus………………….. 115
Tabla 15. Asociación de variables cuantitativas frente a la variable combinada… 115
Tabla 16. Asociación de variables cualitativas frente a éxitus…………………… 116
Tabla 17. Asociación de variables cualitativas frente a la variable combinada….. 117
Estudio de Supervivencia
Variables dicotomizadas en función de la mediana
Tabla 18. Asociación de variables cuantitativas frente a éxitus en los diferentes
tiempos……………………………………………………………………………. 119
Lara Maceda García Índice
~ 18 ~
Tabla 19. Asociación de variables cuantitativas frente a reingreso en los
diferentes tiempos…………………………………………………………………. 123
Tabla 20. Asociación de variables cuantitativas frente a reingreso por IC en el
seguimiento……………………………………………………………………….. 126
Variables dicotomizadas en función de los percentiles
Tabla 21. Asociación de variables cuantitativas frente a éxitus en los diferentes
tiempos……………………………………………………………………………. 127
Tabla 22. Asociación de variables cuantitativas frente a reingreso en los
diferentes tiempos…………………………………………………………………. 130
Tabla 23. Asociación de variables cuantitativas frente a reingreso por IC en el
seguimiento……………………………………………………………………….. 132
Variables dicotomizadas en función de la mediana
Tabla 24. Asociación de variables cuantitativas frente a la variable combinada… 133
Variables dicotomizadas en función de los percentiles
Tabla 25. Asociación de variables cuantitativas frente a la variable combinada… 135
Modelo multivariado COX
Variable de resultado éxitus
Población total
i. Edad
Tabla 26. Modelo “máximo”……………………………………………………... 138
Tabla 27. Modelo final…………………………………………………………… 138
ii. TIMI
Tabla 28. Modelo “máximo”……………………………………………………... 139
Tabla 29. Modelo final…………………………………………………………… 139
Lara Maceda García Índice
~ 19 ~
iii. GRACE
Tabla 30. Modelo “máximo”……………………………………………………... 140
Tabla 31. Modelo final…………………………………………………………… 140
Diagnosticados de SCA
i. Edad
Tabla 32. Modelo “máximo”……………………………………………………... 141
Tabla 33. Modelo final…………………………………………………………… 142
ii. TIMI
Tabla 34. Modelo “máximo”……………………………………………………... 142
Tabla 35. Modelo final…………………………………………………………… 143
iii. GRACE
Tabla 36. Modelo “máximo”……………………………………………………... 143
Tabla 37. Modelo final…………………………………………………………… 144
Variable de resultado combinada
Diagnosticados de SCA
Tabla 38. Modelo “máximo”……………………………………………………... 144
Tabla 39. Modelo final…………………………………………………………… 145
Estudio diagnóstico
Tabla 40. Eficacia diagnóstica de HGF…………………………………………... 145
Tabla 41. Grado de exactitud del modelo. Curva ROC…………………………... 146
Lara Maceda García Abreviaturas
~ 23 ~
LISTADO DE ABREVIATURAS
AAS: Ácido acetil salicílico
ABC: Área bajo la curva
ACC: American College of Cardiology
ACCF: American College of Cardiology Foundation
ADP: Adenosina difosfato
AHA: American Heart Association
AST: Aspartato-aminotransferasa
ATP: Adenosina trifosfato
AVP: Vasopresina
BRA: Bloqueante del receptor de la angiotensina
CCS: Canadian Cardiovascular Society
CK: Creatin-cinasa
CK-MB: Creatin-cinasa MB
c-Met: Receptor tipo tirosina-kinasa
CPN: Cociente de probabilidad negativo
CPP: Cociente de probabilidad positivo
cTn: Troponina
cTnC: Troponina C
cTnI: Troponina I
cTnT: Troponina T
Curva ROC: Curva de operador-receptor
CV: Cardiovascular
DM: Diabetes mellitus
E: Especificidad
EC: Enfermedad coronaria
ECG: Electrocardiograma
ELISA: Enzyme-Linked ImmunoSorbent Assay
ESC: European Society of Cardiology
FABP´s: Proteínas de unión a los ácidos grasos
FEVI: Fracción de eyección del ventrículo izquierdo
Lara Maceda García Abreviaturas
~ 24 ~
GRACE: Global Registry of Acute Cardiac Events
H-FABP: Heart fatty acid binding protein
HGF: Hepatocyte Growth Factor
HRaj: Hazards ratio ajustada
hs-cTn: Troponina de alta sensibilidad
HTA: Hipertensión arterial
IAM: Infarto agudo de miocardio
IC al 95%: Intervalo de confianza al 95%
IC: Insuficiencia cardiaca
IECA: Inhibidor del enzima convertidor de angiotensina
LDH: Lactato-deshidrogenasa
N: Número de pacientes
Na: Sodio
OMS: Organización Mundial de la Salud
OR: Odds ratio
ORc: Odds ratio cruda
PBS: Phosphate buffered saline
PCR: Proteína C reactiva
PRO-ANP: Pro-péptido atrial natriurético
PRO-ADM: Pro-adrenomedulina
S: Sensibilidad
SCA: Síndrome coronario agudo
SCACEST: Síndrome coronario agudo con elevación del segmento ST
SCASEST: Síndrome coronario agudo sin elevación del segmento ST
Tecnología TRACE™: Time Resolved Amplified Cryptate Emission
TIMI: Thrombolysis in Myocardial Infarction
TMB: 3,3´, 5,5´- tetramethylbenzidine
VPN: Valor predictivo negativo
VPP: Valores predictivos positivos
WHF: World Health Federation
Lara Maceda García Introducción
~ 27 ~
A. ISQUEMIA MIOCÁRDICA
Las enfermedades cardiovasculares (CV) son actualmente la causa principal de
complicaciones y muerte en el mundo occidental, tanto en hombres como en mujeres.(1)
En 1948, el Estudio de Framingham -bajo la dirección del Instituto Nacional de la
Salud- se embarcó en un ambicioso proyecto de investigación sobre factores de riesgo
cardiovascular. En aquellos tiempos poco se sabía sobre las causas generales de
enfermedades cardiacas y accidentes cerebrovasculares, pero las muertes causadas por
estas enfermedades habían estado aumentando constantemente desde principios de siglo
y se habían convertido en una epidemia Americana. (2)
Suponen además una causa principal de ingreso hospitalario, con un elevado coste
hospitalario. Un estudio publicado en 2013, refiere que en España suponen 237 ingresos
hospitalarios por 100.000 habitantes y año, con unos costes estimados por ingreso de
7.028, 71 euros. (3)
I. Fisiopatología de la isquemia miocárdica
La isquemia ocurre cuando la demanda de
oxígeno del músculo cardiaco supera el aporte,
esto se produce en todas aquellas
circunstancias en las que el flujo coronario
disminuye, en las que las demandas de oxígeno
por parte del miocardio aumentan o en ambas
situaciones.(Figura 1) (4)
Figura 1. Esquema anatómico del corazón
Son varios los mecanismos implicados en la isquemia coronaria (figura 2):
1.- Disminución del flujo sanguíneo intracoronario debido a varios mecanismos:
Ruptura de una placa ateromatosa con formación de trombo oclusivo o no.
Obstrucción dinámica al flujo sanguíneo (ej. Vasoespasmo)
Obstrucción mecánica progresiva (ej. Reestenosis)
Lara Maceda García Introducción
~ 28 ~
Inflamación y/o infección (ej. Chlamydia pneumoniae, vasculitis coronaria).
2.- Aumento de las demandas miocárdicas de oxígeno: ej. fiebre, taquiarritmias,
aumento de la postcarga (ej.estenosis aórtica, hipertensión arterial), tirotoxicosis, etc.
3.- Disminución del transporte de oxígeno: ej. anemia, hipoxemia, estados de
hiperviscosidad, hipotensión arterial, etc. (5)
Figura 2. Determinantes del aporte y la demanda de oxígeno al corazón
La presencia de isquemia coronaria da lugar a alteraciones de las funciones mecánica,
bioquímica y eléctrica del miocardio:
Mecánicas: la isquemia induce alteraciones en la contracción y relajación normal
del miocardio, lo que puede inducir insuficiencia ventricular y/o valvular si
afecta a los músculos papilares, con disminución de la función de bomba del
músculo cardiaco.
Bioquímicas: durante la disminución de oxígeno, el miocardio no puede oxidar
ácidos grasos y la glucosa es degradad hasta producir lactato. El pH intracelular
disminuye, al igual, que los depósitos miocárdicos de fosfato de alta energía. La
función anormal de la membrana celular provoca salida de potasio y entrada de
sodio en los miocitos. La duración de la isquemia condiciona la reversibilidad o
no del daño, con aparición o no de necrosis miocárdica subsecuente.
Lara Maceda García Introducción
~ 29 ~
Eléctrica: Estos cambios iónicos condicionan las alteraciones
electrocardiográficas características, así como la inestabilidad eléctrica que
puede causar arritmias. (5)
II. Presentación clínica de la cardiopatía isquémica
La cardiopatía isquémica hace referencia al grupo de síntomas atribuidos a la isquemia
miocárdica secundaria a la enfermedad de las arterias coronarias.
Incluye un espectro de presentaciones clínicas delimitado en los siguientes grupos:
isquemia silente o asintomática, angina pectoris inestable, infarto de miocardio, fallo
cardiaco, la insuficiencia cardiaca y la muerte súbita.
a) Angina pectoris estable
La angina estable se caracteriza por el dolor precordial transitorio. El cual se caracteriza
por la presencia de opresión o molestia retrosternal o sensación de pesadez en el pecho
irradiado a brazo izquierdo, cuello o mandíbula; que puede ir acompañado de
sudoración, nauseas, dolor abdominal (epigastrio), debilidad, disnea, desasosiego o
sensación de fatalidad inminente. Y cuya duración es variable, siendo breve (<10
minutos). Sin embargo, existen presentaciones atípicas como dolor epigástrico, dolor
interescapular, indigestión, aumento de la disnea, dolor torácico de características
pleuríticas o mecánicas, inicio en reposo o sin factores desencadenantes.
Típicamente los síntomas aparecen o se intensifican con el aumento del ejercicio (al
subir una cuesta, caminar contra el viento o a bajas temperaturas), actividades
específicas o estrés emocional; y desaparecen rápidamente después de unos minutos
cuando cesan estos factores desencadenantes. La exacerbación de los síntomas después
de una comida copiosa o al levantarse por la mañana es típica de la angina. La angina
puede disminuir al continuar el ejercicio (“walk-through” angina) o al realizar un
segundo esfuerzo (angina “de calentamiento”). Los nitratos por vía bucal o sublingual
alivian rápidamente la angina. El umbral de la angina y, por lo tanto, de los síntomas
puede variar considerablemente de un día a otro e incluso durante el mismo día, siendo
más o menos constante en cada paciente. (5-7)
Lara Maceda García Introducción
~ 30 ~
La Clasificación de la Canadian Cardiovascular Society (CCS), descrita en 1976, es la
clasificación más comúnmente utilizada para medir la severidad de la angina,
distinguiendo 4 clases (I, II, III y IV) en función de la limitación que ésta supone en la
actividad cotidiana del paciente. (8)
Clase I: No produce limitación de la vida normal. La angina sólo aparece
ante esfuerzos extenuantes.
Clase II: Limitación ligera de la actividad física. La angina aparece al andar
rápido o subir escaleras o cuestas. Puede andar más de 1 ó 2 manzanas o
subir un piso de escaleras.
Clase III: Limitación marcada de la actividad física. La angina aparece al
andar 1 ó 2 manzanas o al subir un piso de escaleras.
Clase IV: Incapacidad para realizar ninguna actividad sin angina. Ésta puede
aparecer en reposo.
b) Angina inestable
La angina inestable se diferencia de la angina estable por la presencia de, al menos, una
de las siguientes características: (9) (10)
Surge durante el reposo o con el esfuerzo mínimo y suele durar más de 10
minutos.
Es intensa y su comienza es reciente (durante las 4-6 semanas anteriores).
Su perfil es de intensificación constante.
Tradicionalmente se han distinguido varias presentaciones clínicas de angina
inestable según la Sociedad Cardiovascular Canadiense y angina post-IAM:
Dolor anginoso prolongado (> 20 min) en reposo.
Lara Maceda García Introducción
~ 31 ~
Angina de nueva aparición (de novo) (clase II o III de la
Clasificación de la Sociedad Cardiovascular Canadiense).
Desestabilización reciente de una angina previamente estable
con características de angina como mínimo de clase III
(angina in crescendo).
c) Infarto de miocardio
Caracterizado por dolor torácico o precordial de 20 min de duración o más, irradiado
hacia el cuello, la mandíbula o el brazo izquierdo; el dolor puede no ser agudo. Algunos
pacientes presentan síntomas menos típicos, como náuseas/vómitos, disnea, fatiga,
palpitaciones o síncope; éstos se tratan con más frecuencia se trata de mujeres, pacientes
ancianos o diabéticos. Con frecuencia presentan historia de cardiopatía isquémica y,
característicamente, no responde al tratamiento con nitroglicerina. (11,12)
III. Relevancia de la cardiopatía isquémica
La cardiopatía isquémica es una enfermedad frecuente en el mundo desarrollado. Así se
estima que en Estados Unidos hay 15,4 millones de personas >20 años la padecen, lo
que supone el 6.4% de las personas >20 años (el 7,9% de los varones y el 5,1% de las
mujeres). (13) En nuestro país sólo existe un estudio sobre la tasa de prevalencia de
angina en la población general, algo anticuado, que la sitúa en el 7,3 de los varones y el
7,7% las mujeres. (14)
La incidencia de la enfermedad coronaria (EC) en general ha disminuido en las últimas
décadas (se considera que en Estados Unidos entre 114 y 133 casos por cada 100.000
personas-año de seguimiento), aun así, se estima que durante 2013 cada 44 segundos
algún ciudadano de Estados Unidos sufrirá un infarto de miocardio. (13)
Se estima que la cardiópata isquémica causa al año unos 1,9 millones de muertes en la
Unión Europea (el 40% de las muertes). (15) En Estados Unidos es la principal causa de
muerte de adultos, un tercio de todas las muertes de sujetos mayores de 35 años. Sin
embargo, las tasas de mortalidad por cardiopatía isquémica han disminuido entre un 24
y un 50% desde 1975 en los países desarrollados (16-18) sobre todo debido a la
disminución de la mortalidad por el infarto agudo de miocardio (IAM).
Lara Maceda García Introducción
~ 32 ~
Aproximadamente un 50% de la magnitud del descenso se puede atribuir a las mejoras
en el tratamiento, tanto en las medidas de prevención secundaria tras un evento
coronario como en el manejo en la fase aguda de los síndromes coronarios agudos
(SCA), el tratamiento para la insuficiencia cardiaca y la revascularización para la
angina de pecho crónica. El otro 50% se ha atribuido a un mejor control de los factores
de riesgo en la población general, como pueden ser: (19-21)
Abandono del hábito de fumar
Reducción de los valores de lípidos en sangre
Mejora de hipertensión arterial
Control de la patología diabetes mellitus
Prescindir el sedentarismo
IV. Síndromes coronarios agudos
Debido a que la cardiopatía isquémica es una enfermedad potencialmente mortal, con
diferentes presentaciones clínicas, pero con un síntoma principal común: el dolor
torácico, se han desarrollado diferentes criterios para la estatificación del riesgo de
mortalidad, para agilizar y favorecer la toma de decisiones clínicas tanto diagnósticas
como terapéuticas; de cara a disminuir dicha mortalidad. (22)
Aunque el principal síntoma que presentan es el dolor torácico, el cual suele
desencadenar la cascada diagnóstica y terapéutica, la clasificación del riesgo se basa en
el electrocardiograma (ECG), que los divide en 2 categorías principales:
Síndrome coronario agudo con elevación del segmento ST (SCACEST):
pacientes con dolor torácico agudo y típico y elevación persistente (> 20 min)
del segmento ST en el ECG. En la mayoría de los casos refleja una oclusión
arterial coronaria aguda y completa, y sufrirán un infarto de miocardio con
elevación del ST. Su principal objetivo terapéutico es la reperfusión rápida,
completa y sostenida, tanto mediante fibrinólisis como por angioplastia primaria.
(23,24)
Lara Maceda García Introducción
~ 33 ~
Síndrome coronario agudo sin elevación del segmento ST (SCASEST):
pacientes con dolor torácico típico o atípico que no presentan elevación
persistente (< 20 min) del segmento ST en el ECG, pudiendo presentar
depresiones o elevaciones transitorias del segmento ST del ECG, inversión o
aplanamiento o pseudonormalización de la onda T del ECG o un ECG normal al
inicio del cuadro. La estrategia inicial es aliviar la isquemia y los síntomas,
vigilar al paciente y monitorizar los cambios en el ECG. Así como determinar la
presencia o no de marcadores de necrosis miocárdica, que clasificará a los
pacientes como infarto sin elevación del ST o angina inestable, en función de la
presencia o no de necrosis miocárdica, respectivamente. (25,26)
Sin embargo, en cierto número de pacientes, se excluirá la presencia de enfermedad
arterial coronaria como causante de los síntomas. (27)
A continuación se muestra el protocolo del manejo del SCACEST dentro del Hospital
Universitario Príncipe de Asturias. (Figura 3)
Figura 3.Protocolo del manejo del SCACEST
Lara Maceda García Introducción
~ 34 ~
V. Angina vs. Infarto
La diferenciación entre angina e infarto tiene implicaciones pronósticas y terapéuticas,
diferenciándose en base a la existencia de necrosis miocárdica irreversible o no.
1) Angina
Se caracteriza por la no elevación de biomarcadores de necrosis miocárdica y su
diagnóstico con frecuencia se basa en la historia clínica del paciente o cambios en el
electrocardiograma dinámico (ECG), incluyendo la onda de T y cambios de segmento
de S. (27)
La ruptura de la placa ateroesclerótica
acompañada por la formación de un trombo
y el vasoespasmo ilustra (Figura 4) los
acontecimientos intracoronarios de la
misma.
2) Infarto agudo de miocardio
El infarto agudo de miocardio (IAM) sigue siendo una causa significativa de morbilidad
y mortalidad en el mundo occidental. Durante los últimos 50 años, la actuación precoz
en la isquemia miocárdica para prevenir la necrosis empleando tratamientos como
fibrinólisis sistémica, angioplastia primaria o cirugía para realización de injertos de la
arteria coronaria entre otros, ha mejorado las expectativas y el pronóstico de estos
pacientes con síndrome coronario agudo (SCA).(11,28-30)
Las placas ateroescleróticas en ocasiones se rompen dentro de las arterias coronarias.
Ésta es la principal causa de infarto.
Figura 4. Vasoespasmo producido por la
ruptura de una placa de ateroma
Lara Maceda García Introducción
~ 35 ~
Cuando una placa se rompe, se forma un
coágulo de sangre dentro de la arteria. El
coágulo crece y puede dar lugar a la
obstrucción del flujo de sangre en la arteria.
(Figura 5) Como consecuencia, la parte de
tejido que no es irrigada y no recibe el
aporte de oxígeno que necesita, produce
daño en el miocito e incluso su necrosis.
Durante muchos años, el diagnóstico de IAM se basó en los criterios establecidos por la
Organización Mundial de la Salud (OMS) en 1979. Estos criterios eran epidemiológicos
y apuntaron a la especificidad. (31)
La definición histórica del IAM descrita por la OMS requiere que se cumplan dos de los
siguientes criterios para la confirmación del infarto agudo de miocardio:
1) Clínico:
Dolor precordial de una cierta duración (≥ 20 minutos). Aproximadamente entre el
12 – 15% de los pacientes que acuden al Servicio de Urgencias con presencia de
dolor precordial son diagnosticados finalmente de SCA. Es importante realizar un
diagnóstico diferencial (Figura 6) de otras patologías que pueden presentar signos y
síntomas semejantes, como pueden ser: (20,32)
Neumotórax
Embolia pulmonar
Pericarditis aguda
Esofagitis por reflujo
Espasmo esofágico
Figura 5. Presencia de coágulo que
obstruye una arteria coronaria
Figura 6. Localización del dolor precordial
Lara Maceda García Introducción
~ 36 ~
2) Electrocardiográfico:
Cambios en el ECG que coincidan con el infarto:
Cambios significativos en el segmento ST nuevos o presumiblemente nuevos
Bloqueo de rama izquierda nuevo
Desarrollo de ondas Q patológicas
Aunque existen pacientes en los que el diagnostico por ECG puede ser difícil como en
aquellos con bloqueo de rama izquierda previo, ritmo ventricular estimulado
(marcapasos), infarto de miocardio posterior aislado (en ECG presentan depresión
aislada del segmento ST (> 0,05 mV) en las derivaciones V1-V3), elevación del
segmento ST en la derivación aVR o con ECG sin elevación del segmento ST (con
descenso del mismo o con ECG normal). (1,33,34,35) (Figura 7)
ECG normal
Elevación del segmento
Descenso del segmento ST
Inversión de la onda T
Figura 7. Representación gráfica de los cambios electrocardiográfico
Lara Maceda García Introducción
~ 37 ~
3) Enzimático:
Cambios temporales en los niveles de los enzimas de necrosis miocardíacos
plasmáticos. (Figura 8) (Figura 9)
Figura 8. Evolución temporal de biomarcadores cardiacos en las primeras horas
Figura 9. Evolución temporal en horas y días de los biomarcadores cardiacos
Lara Maceda García Introducción
~ 38 ~
En el año 2000 la European Society of Cardiology (ESC) y el American College of
Cardiology (ACC) propusieron una nueva definición, en los que se proponía, como
marcador esencial, la troponina. (12) En 2007 el Joint Task Force of the European
Society of Cardiology, American College of Cardiology Foundation, American Heart
Association y World Health Federation (ESC/ACCF/AHA/WHF) redefinieron los
criterios del año 2000 y determinaron el IAM como un acontecimiento clínico
consiguiente a la muerte de los miocitos (necrosis miocárdica) que es causado por
isquemia. (36,37)
En casos dudosos la evidencia por imagen (ecocardiografía) de pérdida de miocardio
viable de nueva aparición o anomalías regionales en la motilidad de la pared de nueva
aparición, pueden ayudar al diagnóstico. Así como la identificación de un trombo
intracoronario mediante angiografía o autopsia. (38)
VI. Pronóstico
Dentro de los cuadros agudos, dado que el espectro de presentación es amplio, es
importante identificar a los pacientes con elevado riesgo de muerte a corto y largo
plazo, así como de aparición de eventos futuros (muerte o reinfarto) y prevenir o reducir
la aparición de complicaciones agudas. El tratamiento pues se debe individualizar y
adaptar al riesgo de cada paciente individual.(39)
En este sentido se han observado diversos factores asociados a un peor pronóstico. La
tasa de mortalidad en la cardiopatía isquémica es mayor en varones que en mujeres:
3 veces mayor en el grupo de 25-34 años y 1,6 veces mayor en el grupo de 75-84 años.
En el caso específico del SCASEST, varios estudios han analizado el pronóstico en
varones y mujeres. A pesar de que en las mujeres se asocia con mayor presencia de
comorbilidades, tiene un pronóstico similar o incluso mejor que en los varones. (40) En
lo que se refiere a diferencias raciales, la mortalidad por cardiopatía isquémica es mayor
en la raza negra que en la blanca, aunque esas diferencias desaparecen hacia los 75
años.
Lara Maceda García Introducción
~ 39 ~
También se han identificado diversos marcadores clínicos como la edad avanzada,
diabetes mellitus, insuficiencia renal u otras comorbilidades, infarto previo, historia de
insuficiencia cardiaca, la aparición en reposo de los síntomas, el dolor torácico
persistente o el uso de cocaína. (41) Además la presencia de taquicardia, hipotensión,
arritmias malignas, el infarto anterior o insuficiencia cardiaca a la presentación
conllevan un peor pronóstico. (42)
La presentación en el ECG inicial también predice el riesgo precoz. Los pacientes con
un ECG normal al ingreso tienen mejor pronóstico que aquellos con ondas T negativas.
Los pacientes con depresión en el segmento ST tienen un pronóstico aún peor, que
depende de la gravedad y la extensión de los cambios en el ECG. El número de
derivaciones que muestran la depresión ST y la magnitud de la depresión indican la
extensión y la gravedad de la isquemia y se correlacionan con el pronóstico. (43) Una
depresión del segmento ST> 0,1 mV, que se asocia a una tasa de muerte e IAM a 1 año
del 11%. La depresión del segmento ST > 0,2 mV conlleva un aumento de 6 veces en el
riesgo de muerte. La depresión del ST combinada con la elevación transitoria del ST
identifica un subgrupo de riesgo aún mayor. Los pacientes con depresión del segmento
ST tienen un riesgo más alto de sufrir otros episodios cardiacos que los que tienen una
inversión aislada de la onda T (> 0,1 mV) en derivaciones con ondas R predominantes
que, a su vez, tienen un riesgo más elevado que aquellos con un ECG normal al ingreso.
(44)
En cuanto a los marcadores bioquímicos, en principio se utilizó la troponina T y la
troponina I para cambiar la estrategia invasiva respecto a no invasiva, con estudios
multicéntricos y a raíz de esos trabajos se realiza una estrategia invasiva a todos los
pacientes. El pronóstico de la cardiopatía isquémica depende de la edad, los factores de
riesgo cardiovascular, la isquemia residual y la función ventricular tras el IAM. Cuanto
mayor sea el infarto peor pronóstico y mayor elevación se produce de todas las enzimas.
(45)
En lo referente a las complicaciones a corto plazo (30 días) en el período post-IAM los
pacientes pueden presentar un re-IAM, incluyendo choque cardiogénico,
complicaciones mecánicas cardíacas, paro cardíaco que pueden conducir a la muerte.
Los índices de mortalidad en un hospital después de un IAM han disminuido
considerablemente en los últimos años gracias al empleo de técnicas de reperfusión, que
Lara Maceda García Introducción
~ 40 ~
a menudo limitan la cantidad de tejido miocárdico necrosado y promueven la formación
de tejido cicatrizante. Mientras que en resultados a largo plazo (más de 30 días) las
complicaciones y la morbilidad después de un IAM pueden ser resultado de los mismos
mecanismos que producen las complicaciones a corto plazo. (46)
Recientes estudios han indicado que la determinación de los niveles en sangre de
algunos biomarcadores como el factor de crecimiento de hepatocitos, copeptina y
troponina (cTn) (47) podrían ser de ayuda a la hora de establecer el pronóstico del IAM.
Otro aspecto de interés que ha señalado algún autor es la posible utilidad diagnóstica de
estos biomarcadores como copeptina y, curiosamente, la hiponatremia, para distinguir
IAM con mal pronóstico. (48)
VII. Estratificación del riesgo
La estratificación del riesgo (riesgo de muerte a corto plazo, isquemia recurrente, entre
otros) se encuentra estandarizada por escalas como TIMI y GRACE. Su objetivo es
dirigir las terapias médicas más adecuadas.
Utilización de Scores de riesgo:
– Establecer probabilidad de SCA
– Destino del paciente (derivación a planta o Unidad de Cuidados
Intensivos)
– Terapia intensiva farmacológica
a) TIMI: Thrombolysis in Myocardial Infarction
La escala TIMI fue elaborada en sus inicios para usarse en 2 ensayos clínicos con
pacientes diagnosticados de SCA:
– TIMI 11B (3910 pacientes)
– ESSENCE (Efficacy and Safety of Subcutaneous Enoxaparin in Unstabla
Angina and Non-Q-Wave Myocardial Infarction) (3171 pacientes). (49)
Lara Maceda García Introducción
~ 41 ~
El objetivo principal de la escala fue una combinación de mortalidad total, IAM o
isquemia severa que requiriera revascularización urgente, en un plazo de 14 días. La
primordial virtud de la escala TIMI es su sencillez. Su cálculo resulta de la suma de 7
variables (rango de 0 a 7 puntos) fácilmente obtenibles al ingreso. (Tabla 1)
Tabla 1. Variables contenidas en la escala TIMI
Edad > 65 años 1
Presencia de 3 factores de riesgo:
Tabaquismo
Hipertensión arterial
Hipercolesterolemia
Diabetes Mellitus
Historia familiar de enfermedad coronaria
1
Antecedentes de estenosis coronaria > 50%
(IM, ACTP, Cirugía coronaria) 1
Uso de AAS en los últimos 7 días 1
Desviación ST > 0,5mV 1
Dos eventos anginosos severos en las últimas 24 horas 1
Marcadores séricos elevados (CK-MB, cTn) 1
0 – 2 = Riesgo Bajo; 3 – 4 = Riesgo Intermedio; 5 – 7 = Riesgo Alto
Una limitación importante es que variables de gran importancia para el riesgo como son
los datos hemodinámicos o el grado Killip, no se tienen en cuenta. Sin embargo, es
ampliamente utilizada para la estratificación del riesgo de los pacientes con dolor
torácico en los Servicios de Urgencias. (50,51)
A pesar de ser diseñada en un principio para evaluar eventos a corto plazo, también se
utiliza para valorar la mortalidad a 1 año, pero con menor capacidad discriminativa.
(52)
Lara Maceda García Introducción
~ 42 ~
En el ensayo TACTICS (Treat Angina with Aggrastat and Determine Cost of Therapy
with an Invasive or Conservative Strategy) realizado en 2011 con pacientes con
SCASEST, aquellos con escala TIMI >4 puntos mostraron un mayor beneficio ante una
estrategia invasiva frente a una conservadora. (53)
La introducción de modificaciones en la puntuación de la escala TIMI, adjudicando
automáticamente 5 puntos a la presencia de cambios isquémicos en el ECG o elevación
de troponina como criterios de alto riesgo por sí mismos, puede mejorar su capacidad
predictiva. (54)
b) GRACE: Global Registry of Acute Coronary Events
La escala GRACE se diseñó para registrar a casi 50.000 pacientes, no sesgados,
procedentes de hospitales de 14 países y para diagnosticarlos de SCACEST y
SCASEST. (55-57) Se recogen un amplio número de variables clínicas, hemodinámicas,
electrocardiográficas y bioquímicas, puntuadas en un rango de 1 a 372 puntos, que no
son el resultado de una simple suma de variables, como ocurre en la escala TIMI, sino
que requieren el uso de una calculadora (figura 10) disponible en internet. (58)
Figura 10. Calculadora internauta para el cálculo de GRACE
Lara Maceda García Introducción
~ 43 ~
Se elaboraron calculadores de riesgo para diferentes objetivos con una precisión
elevada, sobre todo para mortalidad, desglosándose a su vez en 3 grupos:
Muerte hospitalaria
Muerte a los 6 meses
Muerte o infarto a los 6 meses
El hecho de existir estos 3 grupos, plantea cierta confusión sobre qué escala utilizar. Las
guías de SCASEST de la Sociedad Europea de Cardiología recomiendan la escala de
muerte o infarto a los 6 meses, debido a que recoge un espectro más amplio del riesgo,
aunque es menos precisa que las escalas de mortalidad por la dificultad de predecir el
infarto. (6)
En España existe un único centro en un registro multicéntrico (MASCARA) para la
validación de la escala GRACE en el pronóstico de mortalidad a los 6 meses en
pacientes con SCA. (59,60)
Como se observa en la figura 11, los pacientes evaluados con riesgo alto en función de
la escala GRACE, presentaban mayor porcentaje de mortalidad a los 6 meses que los
valorados con riesgo bajo e intermedio para dicha escala.
Figura 11. Pacientes catalogados de riesgo alto por la escala GRACE,
presentan mayor porcentaje de mortalidad
Lara Maceda García Introducción
~ 44 ~
Además, en un estudio realizado por Tang y colaboradores en 2007, se ha demostrado la
utilidad de la escala GRACE para predecir la mortalidad no sólo a los 6 meses sino
también en períodos más largos como 4 años. (61)
A continuación se comparan ambas escalas de estratificación (tabla 2): (62)
Tabla 2. Comparación entre las escalas de estratificación TIMI y GRACE
TIMI GRACE
Cohorte derivación Ensayo clínico Registro
Objetivo original Muerte/infarto en un
plazo inferior 30 días
Mortalidad hospitalaria, muerte
a los 6 meses
Sencillez Sí No
Precisión Menor Mayor
Decisión clínica Débil Cateterismo<24 horas si
GRACE > 140
VIII. Tratamiento
El tratamiento farmacológico del SCA se basa en:
Fármacos anti-isquémicos. Su efecto se debe a: (63)
Reducen el consumo miocárdico de oxígeno (disminuyendo la frecuencia
cardiaca, la presión arterial y al precarga: betabloqueantes, calcio-
antagionistas, ivabradina. (64)
Deprimen la contractilidad ventricular izquierda) o aumentan el aporte
miocárdico de oxígeno (al inducir vasodilatación coronaria): nitratos.
(65)
Lara Maceda García Introducción
~ 45 ~
El alivio del dolor, la disnea si está presente y la ansiedad con analgésico
opiáceos intravenosos, contribuyen también a disminuir el consumo de oxígeno
miocárdico.
Fármacos anti-plaquetarios: debido a que la activación plaquetaria y su ulterior
agregación desempeñan un papel predominante en la propagación de la
trombosis arterial, su inhibición forma parte importante del tratamiento del SCA:
ácido acetilsalicílico, inhibidores del receptor plaquetario P2Y12 (66)
(clopidogrel, prasugrel, ticagrelor), inhibidores del receptor de la glucoproteína
IIb/IIIa (abcximab, tirofiban, eptifibatida). (67,68)
Fármacos anticoagulantes: inhiben la formación de trombina o su actividad
reduciendo los episodios trombóticos: fondaparina, heparina no fraccionada,
heparinas de bajo peso molecular, bivalirudina. (69)
Una vez establecido el diagnóstico inicial y el riesgo de eventos adversos, el
tratamiento inicial se orienta en función del tipo de SCA (tabla 3):
SCACEST: el objetivo es la restauración del flujo coronario y reperfusión del
tejido miocárdico lo antes posible mediante terapias de reperfusión cardiaca:
angioplastia coronaria, fibrinólisis o cirugía de revascularización.
SCASEST: las terapias de revascularización miocárdico en este caso se han
demostrado que alivian los síntomas, acorta el ingreso hospitalario y mejora el
pronóstico a corto y largo plazo. El momento en que se deben realizar está
determinado por la estratificación del riesgo que presente el paciente. (1,27)
Tabla 3. Recomendaciones para el tratamiento inicial en SCA
Recomendaciones Clasea
Nivelb
Está indicada una estrategia invasiva (en las primeras 72 h
tras la presentación) para pacientes con:
Al menos un criterio de alto riesgo (tabla 4)
Síntomas recurrentes
I A
Lara Maceda García Introducción
~ 46 ~
Está indicada la angiografía coronaria urgente (<2h) para
pacientes con riesgo isquémico muy alto (angina refracta-
ria, insuficiencia cardiaca asociada, arritmias ventriculares
que ponen en riesgo la vida o la inestabilidad
hemodinámica).
I C
Está recomendada una estrategia invasiva precoz (<24h)
para pacientes con una clasificación de riesgo GRACE >
140 o al menos un criterio principal de alto riesgo.
I A
Está recomendada una determinación no invasiva de isquemia
inducible en pacientes de bajo riesgo sin síntomas recurrentes
antes de tomar la decisión de evaluación invasiva.
I A
La estrategia de revascularización (ICP ah-hoc de la lesión
causal/ICP multivaso/ CABG) debe basarse en el estado
clínico y la gravedad de la enfermedad, es decir,
distribución y características angiográficas de la lesión
(p.ej. clasificación SYNTAX), de acuerdo con el protocolo
local del “Equipo del Corazón”.
I C
Como no hay problemas de seguridad relacionados con el
uso de stents farmacoactivos en los SCA, la indicación de
éstos se debe basar en las características basales indivi-
duales, la anatomía coronaria y el riesgo de hemorragia.
I A
No está recomendad la ICP de lesiones no significativas. III C
No está recomendad la evaluación invasiva por sistema de
los pacientes de bajo riesgo. III A
Tabla 4. Criterios de alto riesgo para el manejo invasivo en SCA
Criterios de alto riesgo con indicaciones de manejo invasivo
Primarios
Aumento o disminución relevante de las troponinas
Cambios dinámicos en el segmento ST u onda T (sintomáticos o silentes)
Secundarios
Diabetes Mellitus
Insuficiencia renal (TFG < 60 ml / min / 1,73 m2)
Función ventricular izquierda reducida (fracción de eyección < 40%)
Angina postinfarto temprana
Angioplastia reciente
Previo a la cirugía de derivación aortocoronaria
Clasificación de riesgo intermedia a alta según puntuación GRACE
Lara Maceda García Introducción
~ 47 ~
a) Reperfusión cardiaca
La reperfusión cardiaca es el procedimiento en el cual se abren las arterias bloqueadas
para restablecer el flujo sanguíneo. Puede llevarse a cabo mediante un tratamiento
trombolítico o una angioplastia transluminal percutánea.
En el caso de los SCASEST, las indicaciones y el momento para la revascularización
miocárdica y la elección del manejo más adecuado (angioplastia o cirugía) dependen del
estado del paciente, la presencia de características de riesgo, las comorbilidades y la
extensión y la gravedad de las lesiones identificadas por angiografía coronaria. Así en el
caso de pacientes con muy alto riesgo (angina refractaria, insuficiencia cardiaca grave,
arritmias ventriculares que ponen en peligro la vida o presencia de inestabilidad
hemodinámica) la angiografía coronaria con revascularización si es posible, debe ser
realizada en < 2 horas. En el caso de pacientes con alto riesgo (GRACE >140 o al
menos, un criterio importante de alto riesgo) debe ser realizado en < 24 horas, y en los
subgrupos con menor riesgo (GRACE < 140 pero con al menos un criterio de alto
riesgo), se puede retrasar la evaluación invasiva sin aumentar el riesgo, pero debe
realizarse durante el ingreso hospitalario, preferiblemente dentro de las primeras 72
horas del ingreso. En cuanto al tipo de reperfusión cardiaca preferido, no existen
estudios clínicos adecuados que comparen la angioplastia con la cirugía de
revascularización aortocoronaria. (27,70,71)
En el caso de los SCACEST se debe realizar lo antes posible, esto es dentro de las
primeras 12 horas desde el inicio de los síntomas. También está indicada esta terapia
cuando existe evidencia de isquemia en curso, incluso cuando los síntomas se hayan
iniciado > 12 horas antes o cuando el dolor y los cambios de ECG hayan sido
intermitentes. (72,73)
La angioplastia primaria es definida como un procedimiento coronario intervencionista
(PIC) urgente en el contexto de un SCACEST, sin tratamiento fibrinolítico previo. Es la
estrategia de reperfusión de elección en pacientes con SCACEST, siempre que se pueda
realizar dentro de los plazos de tiempo exigidos por las guías y realizado por un equipo
experimentado. La angioplastia primaria es efectiva para asegurar y mantener la
permeabilidad coronaria evitándose algunos de los riesgos hemorrágicos de la
fibrinolisis. (74)
Lara Maceda García Introducción
~ 48 ~
Diversos estudios clínicos aleatorizados, que comparan la angioplastia primaria
realizada en un breve tiempo en un centro experimentado con un alto volumen de
procedimientos con el tratamiento fibrinolítico llevado a cabo en el hospital, han
demostrado repetidamente que la angioplastia primaria es superior a la fibrinolisis
aplicada en el hospital. De modo que los retrasos importantes en la angioplastia
primaria se asocian a peores resultados clínicos. (75-78)
Los pacientes que se someten a una angioplastia primaria deben recibir una
combinación de doble antiagregación plaquetaria con aspirina y un antagonista del
receptor de adenosina difosfato (ADP) en el menor tiempo posible y un anticoagulante
parenteral, antes de la angiografía.
La fibrinolisis es una estrategia importante de reperfusión, especialmente en las
situaciones en las que la angioplastia primaria no pueda realizarse en pacientes con
SCACEST dentro de los plazos de tiempo recomendados. Está bien establecido el
beneficio del tratamiento fibrinolítico en pacientes con SCACEST. (79)
b) Tratamiento a largo plazo:
La cardiopatía isquémica es una enfermedad crónica y los pacientes que se han
recuperado de un SCA poseen mayor riesgo de presentar nuevos episodios y mayor
índice de mortalidad. De hecho, en las cohortes de seguimiento a largo plazo, la mayor
parte de las muertes que se producen entre los pacientes con SCACEST tiene lugar
después del alta. (80)
Las Guias de la ESC se dirigen a todos los pacientes con riesgo de enfermedad
cardiovascular o con enfermedad cardiovascular declarada. Las Guias de la American
Heart Association/American College of Cardiology (AHA/ACC) sobre prevencion
secundaria se dirigen concretamente al grupo de pacientes que ha sufrido un episodio
cardiaco agudo: prevencion secundaria. (81)
Lara Maceda García Introducción
~ 49 ~
La prevención secundaria incluye las siguientes medidas:
Cambios en el estilo de vida
Control de los factores de riesgo
Tratamiento farmacológico: acido acetilsalicilico, inhibidores del receptor P2Y12,
bloqueadores beta, estatinas, inhibidores del enzima convertidor de angiotensina
(IECA) o bloqueantes del receptor de la angiotensina (BRA) y eplerenona.
Recientes estudios han demostrado que los pacientes con SCASEST sin liberación de
biomarcadores cardiacos (angina inestable) tienen menos probabilidad de recibir una
prevención secundaria farmacológica en comparación con los pacientes con SCACEST.
(82) Por este motivo, es necesario que todos los pacientes con SCA reciban prevención
secundaria completa.
En el estudio OASIS-5 se ha evaluado el beneficio asociado a las medidas de
prevención secundaria en el seguimiento de pacientes con SCA. Los pacientes con
SCASEST siguieron una dieta saludable, actividad física regular y abandono del
tabaquismo 30 días después del inicio de los síntomas. Los pacientes que se adhirieron a
dieta y ejercicio mostraron una RRR del 54% de IAM, accidentes cerebrovasculares o
muerte (OR = 0,46; IC95%, 0,38-0,57; p<0,0001) y para quienes dejaron de fumar la
RRR fue del 43% para IAM (OR = 0,57; IC95%, 0,36-0,89; p=0,0145). (83)
Otros dos estudios confirmaron que la implementación de las medidas de prevención
secundaria después de un SCA salva al menos el mismo número de vidas que el
tratamiento administrado durante la fase aguda. (21,84)
Los IECA y los BRA están bien establecidos en la prevención secundaria, (85,86) y
están especialmente indicados en pacientes con función ventricular izquierda reducida.
Lara Maceda García Introducción
~ 50 ~
B. MARCADORES DE NECROSIS MIOCÁRDICA
El miocardio necesita de gran cantidad de energía en forma de adenosin tri fosfato
(ATP) y para su obtención es imprescindible la presencia de oxígeno. Por este motivo,
cuando una arteria coronaria sufre una reducción crítica del flujo sanguíneo, se
producirá una isquemia en el miocardio que ocasionará un déficit energético.
Si la isquemia es de corta duración, ocasionará un daño reversible en el miocardio y el
paciente sufrirá una angina. Si la isquemia se prolonga, la falta de oxígeno producirá un
daño irreversible ocasionando muerte celular, sufriendo el paciente un infarto agudo de
miocardio. (87)
Son varios los marcadores utilizados para identificar la presencia de necrosis miocárdica
de manera indirecta, sin necesidad de recurrir al estudio anatomo-patológico. Es este
sentido, se ha observado una salida de iones y metabolitos del interior celular al
compartimento plasmático debido a la isquemia, que ocurre durante las primeras 6 horas
de isquemia, gracias a su bajo peso molecular. Pasado este periodo no se encuentran
concentraciones elevadas de estas sustancias en el plasma, pero como inconveniente
presentan una baja especificidad diagnóstica para el IAM.
La detección plasmática de diversas enzimas proporcionan una ventana diagnóstica
mayor y han sido tradicionalmente utilizadas como marcadores bioquímicos de elección
para el diagnóstico del IAM. Cuando ocurre la necrosis miocárdica se produce una
elevación de la concentración plasmática de creatin-cinasa (CK), creatin-cinasa MB
(CK-MB), aspartato-aminotransferasa (AST) y lactato-deshidrogenasa (LDH). (88)
A partir de 1986 aparecieron marcadores más específicos y sensibles (figura 12) para el
diagnóstico de lesión miocárdica. La aparición de nuevos marcadores fue debida, por
una parte, a avances metodológicos (síntesis de anticuerpos específicos contra CK-MB,
troponina T o troponina I) y por otra, a la necesidad de realizar un diagnóstico precoz de
la enfermedad que posibilite una terapéutica para conseguir la reperfusión de la arteria
ocluida. (89)
Lara Maceda García Introducción
~ 51 ~
Figura 12. Descubrimiento de los biomarcadores cardiacos
Un marcador de lesión miocárdica debería cumplir las siguientes características:
a) Método de medida rápido y sencillo para que pueda ser valorado sin dificultad las 24
horas del día.
b) Elevada sensibilidad diagnóstica, especialmente en las primeras horas del proceso
isquémico.
c) Cardioespecificidad del marcador dependiendo de su distribución tisular:
Citoplasmáticos: CK/CK-MB; LDH; AST; Mioglobina; Troponina*.
Estructurales: Troponina*, Actina; Miosina; Tropomiosina.
El marcador bioquímico ideal de lesión miocárdica, debe detectar daño miocárdico
mínimo (microinfartos) y evaluar la eficacia de la reperfusión. (90)
*las Troponinas (cTn) se encuadran dentro de los dos grupos, ya que un 3,8% se
encuentra en forma soluble (libre en el citoplasma celular), mientras que el 92 – 97% se
encuentra unido al filamento delgado.
Lara Maceda García Introducción
~ 52 ~
I. Marcadores clásicos
a) Creatin-cinasa (CK)
La creatin-cinasa (CK) es una enzima dimérica compuesta por dos subunidades
polipeptídicas denominadas M (tipo muscular) y B (tipo cerebral, “brain”) y que posee
cada una un peso molecular aproximado de 43.000 daltons. (91) De las distintas
combinaciones entre los dos monómeros se forman tres isoenzimas con un peso
molecular de 80.000 daltons. (92,93)
Creatin-cinasa 1 o CK-BB constituida por dos monómeros B y predominante en
el cerebro y músculo liso.
Creatin-cinasa 2 o CK-MB constituida por un monómero M y otro B y
predominante en el miocardio.
Creatin-cinasa 3 o CK-MM constituida por dos monómeros M y predominante
en el músculo esquelético.
Los métodos de medida de CK se basan en la siguiente reacción:
Creatin – fosfato + ADP Creatina + ATP
Esta reacción está catalizada por la enzima CK. La cantidad de ATP producido es
proporcional a la actividad de CK.
La concentración catalítica de la CK en plasma (figura 13) se encuentra elevada a partir
de las 4-8 horas del inicio del proceso isquémico (94), pero dada su abundante
localización en músculo esquelético y cerebro no es un marcador cardioespecífico.
CK
Lara Maceda García Introducción
~ 53 ~
Figura 13. Cinética de la creatin-cinasa
Por ello, para el diagnóstico de lesión miocárdica se utiliza la medida de su isoenzima
cardíaca, la CK-MB. Ésta tiene una elevada sensibilidad diagnóstica a partir de las 4-6
horas del inicio del dolor precordial y su concentración plasmática (figura 14) se
mantiene aumentada durante las primeras 48 horas. (95)
Figura 14. Comparación de la cinética de la creatin-cinasa MB
en miocardio y músculo esquelético
Aunque la CK-MB está localizada básicamente en el miocardio, se han detectado bajas
concentraciones en otros tejidos. Por lo tanto, pueden encontrarse concentraciones
elevadas de CK-MB sin que se haya producido daño miocárdico. Todos los métodos
que miden actividad de CK-MB pueden verse afectados por las otras isoenzimas y sus
variantes, disminuyendo la especificidad diagnóstica.
Lara Maceda García Introducción
~ 54 ~
La falta de especificidad metodológica ha mejorado con los inmunoanálisis que miden
la concentración proteica de la CK-MB de la creatin-cinasa. (90,96) (97) La
concentración proteica de CK-MB es un marcador muy sensible de daño miocárdico a
partir de las 4-6 horas del inicio del dolor precordial. (98) Por este motivo, se debe
repetir la medición algunas horas después en el caso que el resultado inicial no sea
concluyente. La medición de CK-MB tiene gran utilidad para valorar reinfartos, ya que
su vida media en plasma es de 48-72 horas tras el inicio del proceso isquémico.
b) Mioglobina
La mioglobina es una proteína relativamente pequeña constituida por una única
cadena polipeptídica de 153 residuos aminoácidos y por un grupo hemo que contiene
un átomo de hierro. (99)
Las mayores concentraciones de mioglobina se encuentran en el músculo esquelético y
en el músculo cardíaco, donde se requieren grandes cantidades de O2 para satisfacer la
demanda energética de las contracciones.
Es una proteína extremadamente
compacta y globular, en la que la mayoría
de los aminoácidos hidrófobos se
encuentran en el interior y muchos de los
residuos polares están expuestos en la
superficie. Alrededor del 78% de la
estructura secundaria tiene una
conformación de hélice alfa. (Figura 15)
Se encarga de extraer y almacenar el 70% del oxígeno que llega al músculo,
constituyendo así un almacén de oxígeno en el citoplasma de la célula. Gracias a su
pequeño tamaño y por su localización citoplasmática, presenta una liberación temprana
tras cualquier lesión muscular, por lo que presenta gran interés como marcador precoz
en lesión miocárdica, pero debido a su escasa especificidad, es recomendado su uso
junto a otros marcadores para mejorar el diagnóstico. (100-102)
Figura 15. Estructura de la mioglobina
Lara Maceda García Introducción
~ 55 ~
Presenta un patrón de liberación intermitente y su filtración es renal, por lo tanto, no
suele aportar gran interés diagnóstico en el caso de pacientes con insuficiencia renal.
(103)
c) Troponina (cTn)
La troponina (cTn) es el complejo proteínico regulador de la función contráctil del
músculo estriado. El complejo de troponina está formado por tres componentes
(figura 16) de polipéptidos distintos: (104,105)
Troponina C o cTnC (elemento fijador del calcio).
Troponina I o cTnI (elemento inhibidor de la ATPasa de la actinomiosina).
Troponina T o cTnT (elemento fijador de la tropomiosina).
Figura 16. Complejo de troponina
El complejo regula la interacción dependiente de calcio de la miosina y la actina y, por
tanto, desempeña una función esencial en la contracción del músculo. La cTnT fue
descrita en 1989 y la cTnI en 1992, y actualmente están consideradas dentro del Gold
Standard en lo referente a marcadores bioquímicos para el diagnóstico del daño
miocárdico. (106)
Lara Maceda García Introducción
~ 56 ~
1) Troponina T
La troponina T (cTnT) es una de las proteínas que forma parte del complejo de
la troponina. Posee un peso aproximado de 37.000 daltons. Se une a la tropomiosina en
las fibras musculares manteniéndola unida entre la actina y la miosina. (107) Sin
embargo, uno de los inconvenientes que presenta si se compara con cTnI es el aumento
inespecífico que se produce en pacientes con enfermedad renal terminal. (108)
La cTnT aparece en el plasma en casos de isquemia o muerte tisular, con una
especificidad del 98%; es un marcador temprano, que refleja datos sobre la extensión
y evolución del IAM, también se utiliza en el diagnóstico de microinfartos en pacientes
con angina inestable y en la monitorización de la fibrinolisis. (109)
Una extensión del estudio de FRISC (Fast Revascularisation during inStability in
Coronary artery disease) realizado en 1997 examinó si concentraciones cTnT podrían
ser útiles para identificar a pacientes con la enfermedad coronaria aguda que podrían
beneficiarse de la intervención terapéutica realizada con fibrinolisis. Se analizaron las
concentraciones de cTnT de 971 pacientes que recibieron placebo o heparinas de bajo
peso molecular en períodos de corto plazo (de 6 días) o largo plazo (5 semanas). El
estudio concluye que elevadas concentraciones de cTnT identificaron a los pacientes
que se beneficiarían del tratamiento a largo plazo con heparinas de bajo peso molecular.
(110)
2) Troponina I
La troponina I (cTnI), una proteína inhibitoria del complejo troponina-tropomiosina,
existe en tres isómeros distintos: (111)
Músculo cardiaco.
Contracción lenta del músculo esquelético.
Contracción rápida del músculo esquelético.
Lara Maceda García Introducción
~ 57 ~
Cada isómero está codificado por un gen diferente, cada uno con una secuencia de
aminoácidos única, llevando a un 40% de desigualdad entre los isómeros. (111-114) La
forma cardiaca de la cTnI es única, ya que tiene 31 residuos de aminoácidos adicionales
en su N-terminal, que no están presentes en músculo esquelético, lo que permite el
desarrollo de anticuerpos monoclonales y policlonales específicos. (115) La
especificidad cardiaca de este isómero aumenta la precisión en el diagnóstico de
pacientes con daños agudos o crónicos del músculo esquelético y posibles daños en el
miocardio, y es la base para su selección como marcador cardiaco en el diagnóstico del
infarto de miocardio agudo. (112-117)
Tiene un peso molecular de 23.000 daltons. (107) Los estudios clínicos han demostrado
que la cTnI se libera al torrente sanguíneo en las horas siguientes a la aparición de los
síntomas del infarto de miocardio o de los daños isquémicos. Se puede detectar de 3 a 6
horas después del inicio del dolor precordial con concentraciones máximas entre las 12
y 16 horas siguientes, y permanece elevada de 5 a 9 días, proporcionando la oportunidad
de detectar el infarto de miocardio o de excluir el diagnóstico. (115,118,119)
Como ya se ha reflejado anteriormente, varias sociedades científicas han calificado a la
cTnI como el marcador bioquímico de elección para la detección de lesiones
miocárdicas, debido a su alta especificidad y sensibilidad. (120)
3) Troponina de alta sensibilidad
El uso de la troponina de alta sensibilidad (hs-cTn) para determinar tanto la subunidad I
como la T, ha mejorado enormemente el uso analítico de la troponina convencional.
(121-123) Estos ensayos permiten cuantificar valores de troponina con niveles
aproximadamente diez veces menor en la circulación, ayudando así al diagnóstico
precoz. (124,125) Uno de los inconvenientes de la medición de la troponina
convencional es que su nivel de detección está cercano a concentraciones fisiológicas,
por lo tanto, existe un gran interés en utilizar estos nuevos ensayos que proporcionan
una sensibilidad elevada para diagnosticar IAM con exactitud. (126,127) Desde 2011,
las guías de la Sociedad Europea de Cardiología (ESC) incluyen el empleo de hs-cTn
para evaluar a pacientes con sospecha de SCA. (25)
Lara Maceda García Introducción
~ 58 ~
d) Proteína C reactiva
La proteína C reactiva (PCR) se identificó en 1930 en el suero de pacientes con
neumonía pneumocócica debido a la unión que se producía entre esta proteína y el
polisacárido C de la membrana del estreptococo provocando así su precipitación.
Además fue la primera en clasificarse dentro del grupo de "proteínas de fase aguda".
(128,129)
La PCR está codificada en el cromosoma 1. Pertenece a la familia de las pentraxinas y
está formada por cinco subunidades idénticas asociadas, cada una con un peso
molecular de aproximadamente 23 kD, que se distribuyen simétricamente alrededor de
un poro central. (130) Su síntesis tiene lugar en los hepatocitos, bajo el control
transcripcional por la interleucina-6 como respuesta a procesos que cursan con daño
tisular, infección, inflamación y neoplasia. (131)
En diversos estudios se observa que existe una asociación entre concentraciones de PCR
discretamente elevadas y un mayor riesgo de episodios coronarios y patología arterial.
Sin embargo, debido a que un valor de PCR elevado puede ser originado por muchas
causas, no es una prueba específica. (132)
En un artículo publicado por la revista Rev Esp Cardiol. 2006, se estudió la cinética de
la PCR en el espectro del SCA, incluyendo a un total de 110 pacientes diagnosticados
con SCACEST, SCASEST y angina inestable.
En la figura 17 se muestra el curso cronológico de la elevación de la concentración de
PCR en cada uno de los tipos de síndrome coronario agudo estudiados. Como se
observa, el síndrome coronario agudo con elevación del segmento ST presenta mayor
concentración de PCR a las 42 horas en comparación con las otras dos patologías del
estudio. (133)
Lara Maceda García Introducción
~ 59 ~
Figura 17. Elevación cronológica de PCR en función del tipo de SCA
II. Nuevos marcadores en estudio
a) Copeptina
El estrés es definido como una situación que rompe el equilibrio homeostático del
organismo, como por ejemplo una enfermedad aguda. Cualquier agente estresante que
active el eje hipotálamo-pituitaria-adrenal produce un aumento de las concentraciones
de la hormona suprarrenal del estrés, el cortisol. Una de las hormonas hipotalámicas que
es estimulada en situación de estrés es la vasopresina (AVP).
Sin embargo, la forma de determinar los niveles de AVP es complicada, ya que esta
hormona liberada de forma pulsátil, es inestable y presenta una vida media corta. AVP
proviene de un péptido precursor más grande llamado pre-provasopresina y su extremo
C-terminal es la copeptina. Es liberado en una proporción equimolar a AVP y es más
estable en la circulación y su determinación es más sencilla.
La arginina-vasopresina proviene de la pre-provasopresina (figura 18) que está
constituida a su vez por tres péptidos:
Arginina-vasopresina: extremo N-terminal de la pre-provasopresina.
Neurofisina II: estructura compleja con numerosos enlaces disulfuro.
Lara Maceda García Introducción
~ 60 ~
Copeptina: porción C-terminal de la pre-provasopresina.
AVP Neurofisina II Copeptina
1 20 28 32 124 126 164
Señal
Figura 18. Péptido precursor formado por 164 aminoácidos llamado pre-provasopresina. Del
aminoácido 1 a 28 se conforma la vasopresina, del 32 al 124 neurofisina II y la copeptina
representa la parte C-terminal que comprende del aminoácido 126 al 164.
La copeptina es un glucopéptido compuesto por 39 aminoácidos y posee un papel
primordial en el procesamiento intracelular de la provasopresina. Su estructura es
circular, con un peso molecular de 5.000 daltons. (134) Se sintetiza principalmente por
las neuronas paraventriculares del hipotálamo. Posteriormente, se libera por dos
mecanismos diferentes de la hipófisis anterior y posterior. (135) (Figura 19)
Figura 19. Esquema de la síntesis y liberación de arginina-vasopresina y copeptina en el
hipotálamo y la hipófisis. La pre-provasopresina se procesa en el hipotálamo, seguido por dos
mecanismos de liberación de la hipófisis anterior y posterior. Durante el estrés, una caída en la
presión arterial o un cambio en la presión osmótica, la AVP se libera en la circulación
+NH3- -COO
-
Lara Maceda García Introducción
~ 61 ~
En su uso diagnóstico, diversos estudios han mostrado que la copeptina se libera de
forma muy temprana tras el inico del IAM (136,137). Esta liberación se produce mucho
antes que la cTn, por lo que se su utilización resulta útil combinado a los valores
obtenidos de cTn y diagnosticar así con mayor facilidad el IAM. (125,138,139)
En la figura 20 se muestra que valores negativos de troponina y copeptina descartan la
patología de SCA en pacientes con riesgo intermedio, aportando así un elevado valor
predictivo negativo.
Figura 20.Combinación de resultados de troponina y copeptina
y su interpretación en pacientes con riesgo intermedio de SCA
El cortisol es la hormona de estrés clásica, y presenta una medición factibles, sin
embargo su para su interpretación se requiere evaluar la integridad del eje hipotálamo-
hipofisario, que depende de la integridad de la glándula adrenal y de la hipófisis
anterior. En comparación con el cortisol, la copeptina es superior a la determinación de
los niveles de estrés por su estabilidad en el plasma a temperatura ambiente. (140) En
estudios recientes, se ha demostrado que la copeptina refleja mejor el nivel de estrés
individual comparado con el cortisol. (141) Por ello, debido a la asociación positiva de
copeptina con la severidad de enfermedad y su evolución, se ha propuesto a este
Lara Maceda García Introducción
~ 62 ~
precursor de la AVP como un marcador de pronóstico en las enfermedades agudas, ya
que refleja con exactitud la gravedad de la enfermedad y distingue a pacientes con
pronóstico desfavorable de pacientes con mejor pronóstico. (142)
En 2011, Maisel y colaboradores (143) publicaron un estudio secundario al estudio
BACH (Biomarkers in Acute Heart Failure) en el cual demostraron que la copeptina
mostraba un elevado valor pronóstico a corto plazo en IAM, especialmente en pacientes
que presentaban hiponatremia.
b) Hepatocyte Growth Factor o factor de crecimiento de hepatocitos
(HGF)
Este factor de crecimiento es uno de los
dos marcadores objeto de este estudio y se
trata de una proteína compuesta por 728
aminoácidos que se inactiva por trombina
y calikreína. Es sintetizada por los
leucocitos polimorfonucleares, células del
tejido muscular liso y células endoteliales.
(Figura 21)
Se encuentra involucrada en numerosos procesos fisiológicos que afectan a tejidos y
órganos como el músculo esquelético, la placenta y el desarrollo de hígado. (144)
HGF sufre una autofosforilación sobre varios residuos de tipo tirosina y constituye un
sitio multifuncional para proteínas que contienen el resto mercaptílico (SH2). Aunque
actualmente se sabe poco sobre su papel, así como el desarrollado por su receptor tipo
tirosina-kinasa (c-Met) en las células cardiacas.
En el corazón, HGF ha demostrado ejercer efectos antiapoptóticos y cardioprotectores
en pacientes con IAM, además de regenerador de miocitos. Al parecer, se han descrito
Figura 21. Estructura de HGF
Lara Maceda García Introducción
~ 63 ~
indicaciones claras de HGF para tratar con eficacia el paro cardíaco post-isquémico.
(145-147)
En 2011, Lamblin y colaboradores (148) publicaron un estudio en Francia sobre
pacientes con IAM en el cual los niveles de HGF circulantes se correlacionaban con los
marcadores de remodelado ventricular izquierdo posteriores a un IAM y, además,
niveles elevados de HGF mostraron asociación con rehospitalización por fallo cardiaco.
(48) En 2002 Shimada y colaboradores. encontraron una correlación importante entre
HGF y PCR en las muestras obtenidas a partir del día 7º posterior al infarto, sugiriendo
que la síntesis de HGF se encontraba asociada a la respuesta inflamatoria. (149)
Además, observaron que HGF se puede utilizar como marcador pronóstico y también
como agente terapéutico. (150)
c) Heart fatty acid binding protein o proteina miocárdica fijadora de
ácidos grasos (H-FABP).
La proteína miocárdica fijadora de ácidos grasos (H-FABP) es una pequeña proteína
citoplasmica con un peso molecular de 15.000 daltons. Es liberada por los miocitos
cardiacos después de producirse un episodio isquémico. (151)
Se encuentra englobada dentro de la familia de las proteínas de unión a los ácidos
grasos (FABP´s) y ésta a su vez en la superfamilia de las proteínas de unión a los
lípidos. (152)
Desde el descubrimiento inicial de FABP´s en 1972 (153), al menos nueve miembros de
esta familia han sido identificados. Presentan un modelo único de expresión en tejido y
son denominados en función del más abundante en un tejido en concreto. Sin embargo,
esta clasificación genera cierta confusión, debido que ninguna FABP es exclusivamente
específica para un tejido dado y la mayor parte de tejidos expresan varias isoformas de
FABP. (Figura 22)
Lara Maceda García Introducción
~ 64 ~
FABP´s Localización
L-FABP
(Gen Fabp1) Hígado
I-FABP
(Gen Fabp2) Intestino
H-FABP
(Gen Fabp3) Corazón
A-FABP
(Gen Fabp4) Adipocito
K-FABP
(Gen Fabp5) Epidermis
I-BABP /
Gastrotropina
(Gen Fabp6)
Íleon
B-FABP
(Gen Fabp7) Cerebro
T-FABP
(Gen Fabp 9) Testículos
M-FABP
(Gen Fabp 12)
Vainas de
mielina
Figura 22. Clasificación de las 9 isoformas de las FABP´s
en función de su localización mayoritaria en un tejido
El H-FABP es un marcador sensible para el diagnóstico del IAM (154,155) y sus
concentraciones en sangre pueden aumentar dentro de las 3 primeras horas tras el inicio
del dolor precordial y vuelve a valores normales a las 24-36 horas tras el inicio del
dolor. (156,157)
Su papel en el diagnóstico del IAM fue descubierto en 1988 por el Profesor Jan Glatz
(Maastricht, Países Bajos). Como ventaja presenta su especificidad 20 veces superior a
la mioglobina en el músculo cardiaco. (158)
Un estudio publicado por García-Valdecasas y colaboradores en 2011, demostró la
elevada sensibilidad de H-FABP con un 81 % (el 95 % CI: 69.2-92.9), área bajo la
Lara Maceda García Introducción
~ 65 ~
curva de ROC: 0.729 (el 95 % CI: 0.63-0.83) y proporción de probabilidad negativa
(0.38; el 95 % CI: 0.22-0.65). Se obtuvieron resultados más satisfactorios en estos
términos en comparación con los valores de cTnI y CK-MB, sin embargo, su
especificidad, del 53 % (el 95 % CI: 41.1-64.8), era inferior que el de otros marcadores.
Además, el aumento combinado de cTnI y H-FABP eran útiles para evaluar el factor
pronóstico a los 6 meses del evento. (29)
Como valor pronóstico, su determinación en conjunto con el dímero de D, pro-BNP y el
valor máximo de cTn, demostró tener gran valor en el pronóstico de un año de muerte o
IAM. (159)
En 2007, Kilcullen y colaboradores demostraron que el riesgo asociado con valores
elevados de H-FABP es dependiente de concentración. Pacientes con valores de cTn
negativos, pero valores positivos para H-FABP presentaban un 17% de mayor riesgo de
mortalidad en el transcurso de un año, comparado con aquellos pacientes que
presentaban valores positivos de cTn y negativos de H-FABP. (160)
Lara Maceda García Hipótesis
~ 69 ~
Se precisan nuevos marcadores de sindrome coronario agudo (SCA) que ayuden a
determinar el pronóstico a corto y medio plazo en términos de seguridad y precocidad.
Además, estos marcadores, deben poseer un valor adecuado para estratificar a los
pacientes y, por tanto, sirvan para mejorar el manejo de los pacientes con isquemia
coronaria.
Evaluar si la determinación de Factor de Crecimiento de Hepatocito (HGF) en sangre de
pacientes con sospecha de SCA presenta una adecuada eficacia pronóstica
individualmente o sirve para complementar a los marcadores actualmente en uso en la
estratificación del riesgo de los pacientes con SCA y, por tanto, sirve para mejorar el
manejo de los pacientes con isquemia coronaria.
Dados los siguientes argumentos, se propone lo siguiente:
La determinación de HGF será útil para establecer el pronóstico de forma temprana
de síndrome coronario agudo y su elevación se asociará a un peor pronóstico.
La determinación del marcador citado al ingreso en Urgencias, en concreto en las 6
primeras horas tras el comienzo del dolor, será útil para para establecer el
pronóstico, de forma temprana, al cabo de 3, 6 y 12 meses de un síndrome coronario
agudo, y su elevación se asociará a un peor pronóstico.
Evaluar si HGF es un marcador precoz, sensible y específico de diagnóstico de
SCA.
Lara Maceda García Objetivos
~ 73 ~
Objetivo general:
Establecer el valor pronóstico de copeptina y HGF en SCA.
Objetivos específicos:
Evaluar si la determinación de copeptina en sangre en pacientes que acuden al
servicio de Urgencias del hospital con SCA, en las 6 primeras horas tras el
comienzo del dolor, presenta una adecuada eficacia pronóstica, al cabo de 12
meses.
Evaluación del valor pronóstico de HGF: estudiaremos si la determinación de
HGF en sangre en pacientes que acuden al servicio de Urgencias del hospital
con sospecha de SCA, en las 6 primeras horas tras el comienzo del dolor,
presenta una adecuada eficacia pronóstica, al cabo de 12 meses.
Estudiar si HGF es un marcador precoz, sensible y específico de diagnóstico de
SCA.
Lara Maceda García Material y Métodos
~ 77 ~
1. Diseño del estudio
Estudio observacional, concurrente, hacia delante con seguimiento hasta 12 meses.
Realizado en el “Hospital Universitario Príncipe de Asturias”, mediante la colaboración
de los Servicios de Análisis Clínicos, Medicina intensiva y Urgencias. La inclusión de
pacientes se llevó a cabo durante 8 meses, desde noviembre del 2012 a junio del 2013.
1.1.Selección de sujetos
Pacientes consecutivos de ambos sexos y edad igual o mayor de 18 años que acudan al
Servicio de Urgencias del Hospital Universitario Príncipe de Asturias o bien estén
ingresados en Planta y presentan dolor precordial con duración mayor de 20 minutos.
a. Criterios de inclusión:
Dolor torácico opresivo de ≥ 20 minutos de duración,
localizado en región precordial, retroesternal o en epigastrio, con
irradiaciones a hombros, cuello, mandíbula, brazos o espalda;
acompañado o no de cortejo vegetativo (sensación de dificultad
para respirar, tensión, peso, constricción, sudoración fría, ardor,
etc.).
Elevaciones temporales en los niveles de los enzimas o/y
marcadores cardíacos. Valor de hs-cTnI > 0,056 ng/ml.
Cambios compatibles en el electrocardiograma: supra o
infradesnivelación del segmento ST >0,1 mV, aparición de
bloqueo de rama izquierda nuevo o no conocido previamente,
aparición de ondas T patológicas, inversión de ondas T, o normal.
(81)
Que acepten participar en el estudio (mediante la firma del
consentimiento informado).
Lara Maceda García Material y Métodos
~ 78 ~
b. Criterios de exclusión:
Pacientes menores de 18 años.
Enfermedad grave con esperanza de vida inferior a 1 año.
Deniegen su participación en el estudio.
1.2 Valor pronóstico de copeptina y HGF
Diseño del estudio: Estudio observacional, concurrente, hacia delante con
seguimiento hasta 12 meses. Figura 23.
Figura 23. Diagrama de flujo
Reingreso:
SCA
ICC
Neumonía
Patología renal
Lara Maceda García Material y Métodos
~ 79 ~
1.3 Valor diagnóstico de HGF
Su eficacia se evaluará mediante sensibilidad (S), especificidad (E), valores predictivos
positivos (VPP) y negativo (VPN), cocientes de probabilidad positivo (CPP) y negativo
(CPN) y el área bajo la curva (ABC).
1.4 Descripción de variables
1.4.1 Variables analíticas: las variables analíticas estudiadas fueron HGF y copeptina.
1.4.2 Variables clínicas: se han tenido en cuentas las siguientes variables:
Edad.
Sexo.
Factores de riesgo cardiovascular: hipertensión arterial (HTA), diabetes mellitus
(DM), hiperuricemia, historia familiar previa y antecedentes de fumador.
Antecedentes de Historia previa coronaria (tipo y tratamiento recibido) y
tratamiento actual para insuficiencia cardiaca y/o cardiopatía isquémica.
Clasificación funcional para valorar la insuficiencia cardiaca actual por la New
York Association (NYHA): (I, II, III, IV).
Otros Diagnósticos previos como insuficiencia renal, insuficiencia hepática,
miocardiopatía, enfermedad respiratoria y valvulopatía.
Escalas de gravedad para la estratificación del riesgo isquémico para SCA como
son la escala TIMI (tabla 1) y y la escala GRACE (figura 10).
Todas ellas dicotomizadas, excepto la edad, que se utilizó como variable contínua o
transformada en cuartiles.
Factor pronóstico para mortalidad ocurrida a los 3, 6 y 12 meses, así como reingreso por
cualquier otra causa o por patología cardiaca (infarto, angina, insuficiencia cardiaca) a
los 3, 6 y 12 meses.
Lara Maceda García Material y Métodos
~ 80 ~
1.5. Materiales
Los materiales utilizados en el estudio fueron los siguientes:
Extracción del plasma de los pacientes en tubos BD Vacutainer® de 5 ml
anticoagulados con heparina de litio.
Centrifugación durante 7 minutos a 3500 rpm.
Se realizaron alícuotas del sobrenadante obtenido de 0,5 ml en tubos eppendorf
con capacidad de 1,5 ml y se almacenaron en congelador a -40 ºC hasta el día de
su análisis (HGF y copeptina). El resto de parámetros se analizaron en el
momento de la extracción.
Pipetas de medidas comprendidas entre 100 µl a 5000 µl.
Resto de material comúnmente usado en un laboratorio de diagnóstico clínico.
1.6. Obtención de muestras y métodos de medición.
a. Obtención de muestras.
Primera muestra extraída tras los primeros síntomas de dolor precordial a
pacientes con sospecha de SCA procedentes del Servicio de Urgencias u
hospitalizados en planta. El plasma de estudio se obtuvo tras la
extracción en tubo con heparina de litio y posterior centrifugación.
Se realizarón las siguientes determinaciones:
Análisis rutinarios indicados para cada perfil, realizados en el
laboratorio de Análisis Clínicos del Hospital Universitario
Príncipe de Asturias. Todos los pacientes del estudio incluían la
determinación:
Hs-Troponina I Advia Centaur XP (Siemens®). La
casa comercial Siemens la denomina cTnI-Ultra.
Debido a que el comité de la ESC/ACC recomienda
un nivel de precisión (coeficiente de variación o CV)
Lara Maceda García Material y Métodos
~ 81 ~
en los ensayos para troponina de ≤ 10% CV en el
percentil 99 de normalidad. Basándose en la
imprecisión y en otros criterios de rendimiento, el
ensayo cTnI-Ultra de Advia Centaur XP es un método
cTnI de alta sensibilidad.
Sodio (Na), realizados en el Advia 1800 (Siemens®).
Análisis con kits comerciales específicos:
Copeptina (Brahms®): Límite de detección evaluado
por el fabricante como 0,9 pmol/L. La sensibilidad de
la prueba funcional, detectada mediante una precisión
entre pruebas del 20 % CV, ha sido evaluada como
inferior a 2 pmol/L.
HGF (Abcam®): Límite de detección evaluado por el
fabricante de 3 pg/ml. Reproducibilidad intra-ensayo
<10% CV.
b. Fundamento de la Tecnología TRACE™ (Time Resolved Amplified
Cryptate Emission).
La copeptina fue cuantificada mediante la Tecnología TRACE™, que se encarga de
medir la señal que es emitida desde un inmunocomplejo con retardo de tiempo.
Esta tecnología se basa en una transferencia de energía sin radiación de una
molécula donante a una molécula receptora como resultado de una respuesta
inmunitaria completa. La tecnología TRACE permite realizar mediciones en
la fase homogénea.
Lara Maceda García Material y Métodos
~ 82 ~
La proximidad del donante (criptato) y el aceptante (parte de una proteína de las algas
modificada químicamente, captadora de luz y denominada XL 665) (figura 24), dan
lugar a la formación de un inmunocomplejo. El solapamiento espectral entre la emisión
del donante y la absorción del aceptante, por una parte, intensifican la señal fluorescente
del criptato y, por otra parte, extienden la duración de la señal del aceptante,
permitiendo la medición de fluorescencia retardada temporalmente.
Figura 24. Proteína receptora químicamente modificada XL 665
A continuación se detallan las etapas de la técnica:
1) Cuando se excita la muestra con un láser de nitrógeno a 337 nm, el donante
(criptato) emite una señal fluorescente de larga duración en el intervalo de un
milisegundo a 620 nm, mientras que el aceptante (XL) genera una señal de corta
duración en el intervalo de un nanosegundo a 665 nm.
2) Los dos componentes se unen en un inmunocomplejo, la amplificación de señal
y también la prolongación de la duración de la señal del aceptante se producen a
707 nm, de modo que se puede medir en microsegundos. (Figura 25)
Figura 25. Formación del inmunocomplejo
Lara Maceda García Material y Métodos
~ 83 ~
Esta señal de larga duración es proporcional a la concentración del analito que se va a
medir. La señal generada por el criptato a 620 nm sirve como referencia interna y se
mide simultáneamente a la señal de larga duración del aceptante a 707 nm, que es la
señal específica.
c. Método de ensayo por inmunoabsorción ligado a enzimas: Enzyme-
Linked ImmunoSorbent Assay (ELISA).
El método de ELISA “tipo sándwich” (figura 26) fue utilizado para realizar la medición
de HGF en el analizador DSX Automated ELISA System Dynex®.
Figura 26. Etapas del ensayo ELISA tipo “sándwich”
La técnica de ELISA se basa en el uso de antígenos o anticuerpos marcados con una
enzima, de forma que los conjugados resultantes tengan actividad tanto inmunológica
como enzimática. Al estar uno de los componentes (antígeno o anticuerpo) marcado con
una enzima e insolubilizado sobre un soporte (inmunoadsorbente) la reacción antígeno-
anticuerpo quedará inmovilizada y, por tanto, será fácilmente revelada mediante la
adición de un substrato especifico que al actuar la enzima producirá un color observable
a simple vista o cuantificable mediante el uso de un espectrofotómetro o un colorímetro.
Lara Maceda García Material y Métodos
~ 84 ~
Las cinco fases de un ensayo ELISA son las siguientes:
1. Adición de las muestras. Se añaden 100 µl de plasma del paciente a cada
pocillo de la placa y se incuba durante 2,5 horas. Tras un primer lavado con
phosphate buffered saline (PBS), los antígenos a estudio se quedarán adheridos
a la placa.
2. Unión del anticuerpo biotina a los antígenos del pocillo. Tras la adición de
100 µl del preparado que contiene los anticuerpos de biotina y tras su
incubación de 1 hora. La conjugación con biotina permite que este
inmunocomplejo sea detectado en un paso posterior, por un conjugado
enzimático de estreptavidina, el cual degrada un sustrato específico y posibilita
la detección de antígenos en muy bajas concentraciones, dado el carácter
amplificador que el uso de los conjugados de biotina y estreptavidina le
confieren al ensayo. Posteriormente se realiza de nuevo el lavado con PBS, se
eliminarán las moléculas no fijadas en forma de inmunocomplejos.
3. Adición del segundo conjugado. Se añaden 100 µl de solución con
estreptavidina y se incuba durante 45 minutos. Finalmente se realiza de nuevo el
lavado con PBS, con la misma finalidad que en pasos anteriores. (Figura 27)
Figura 27. Formación del inmunocomplejo
Lara Maceda García Material y Métodos
~ 85 ~
4. Adición del sustrato de la enzima. Se incuba durante 30 minutos con 100 µl de
3,3´, 5,5´- tetramethylbenzidine (TMB). A partir de ahora se generará color en
el pocillo en función de la concentración de HGF en la muestra. (Figura 28)
Figura 28. Unión del sustrato enzimático TMB
5. Finalización con la solución de stop. La solución de stop es ácido sulfúrico
0,2M y dará lugar al cambio de color de azul a amarillo. A partir de ahora se
procede al proceso de revelado y su lectura de densidad óptica en un
espectrofotómetro a 450 nm. (Figura 29)
Figura 29. Placa finalizada para su lectura en el espectrofotómetro a 450 nm
1.7. Estudio estadístico
1.7.1. Variables del estudio.
a.1. Variable predictora:
La variable predictoras principales son copeptina y HGF
Lara Maceda García Material y Métodos
~ 86 ~
a.2. Variable de resultado:
Variable combinada que engloba complicaciones a los 3, 6 12 meses con
reingreso y reingreso por SCA:
Pronóstico a los 12 meses combinado sólo con éxitus.
a.3. Variables confusoras
Edad, sexo, HTA, DM, fumador, historia previa de patología coronaria,
presencia de enfermedades de base como renal, hepática, miocardiopatía,
respiratoria y valvulopatía.
1.7.2 Estimación del tamaño muestral
Se ha calculado en base al objetivo de diagnóstico, basándonos en resultados
reportados en varias referencias bibliográficas, para una sensibilidad del 90%,
una precisión de 0,05 y un intervalo de confianza (IC) del 95% el tamaño
muestral necesario es de 100 sujetos con SCA. Se estima un 10% de pérdidas
durante el seguimiento, por lo que se incrementa el tamaño muestral a un total
de 110 sujetos con SCA. Se estima reclutar a un total de 300 sujetos con dolor
torácico (prevalencia de SCA en el estudio de un 25%).
1.7.3 Recogida de datos de los pacientes
La recogida de datos de cada paciente se realizó a través de la revisión de la
historia clínica:
Edad.
Sexo.
Antecedentes personales:
Factores de riesgo cardiovascular: hipertensión arterial,
diabetes mellitus, hiperuricemia, historia familiar previa,
antecedentes de tabaquismo.
Antecedentes de cardiopatía isquémica.
Lara Maceda García Material y Métodos
~ 87 ~
Tratamiento actual.
Situación basal: clase funcional basal, fracción de
eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) (si se ha
realizado estudio previo de la misma previo).
Otros antecedentes personales: presencia de insuficiencia
renal, insuficiencia hepática, miocardiopatía, enfermedad
respiratoria, valvulopatías, u otras enfermedades
relevantes.
Datos de ingreso: tiempo de evolución del cuadro, diagnóstico
clínico inicial, escalas de riesgo de SCA al ingreso (escala TIMI y
GRACE).
Valores bioquímicos procedentes del laboratorio de urgencias del
hospital al ingreso: hs-cTnI, CK, sodio, glucosa, entre otros.
Diagnóstico final elaborado por el clínico.
En caso de infarto de miocardio, escala de Killip para valorar su
gravedad.
Tratamiento recibido durante el ingreso hospitalario.
Resultados al alta hospitalaria: estancia hospitalaria, mortalidad
hospitalaria, FEVI al alta hospitalaria.
El seguimiento a los 3, 6 y 12 meses de la llegada a Urgencias, se realizó mediante
entrevista telefónica con el paciente (al numero de teléfono indicado pro el paciente a la
firma del consentimiento informado) y de la historia clínica, recogiéndose datos sobre
la situación funcional (escala de disnea de la cNHYA), status vital, reingreso por SCA,
ICC u otras patologías.
*Se adjunta hoja de recogida de datos (anexo 1)
1.7.4 Registro de datos
Los datos de los pacientes fueron recogidos en una base datos Excel y
posteriormente analizados estadísticamente en SPSS, versión 20 para realizar el
análisis estadístico.
Lara Maceda García Material y Métodos
~ 88 ~
La confidencialidad de los pacientes fue preservada, no se incluyeron nombres,
apellidos ni números de historia clínica. Los pacientes por este motivo fueron
registrados con un número secuencial según la incorporación temporal en el
estudio, respetándose el derecho a la ley de protección de datos regulada por la
ley de Protección de datos de carácter personal (Ley Orgánica 15/1999 de
Protección de datos).
1.7.5 Bases de datos de recursos bibliográficos
Se localizó información en la base de datos de Pubmed y a través de internet.
1.7.6 Aspectos éticos
El estudio fue aprobado por el Comité Ético y de Investigación Clínica del
Hospital Universitario Príncipe de Asturias. Los pacientes y familiares fueron
informados en todo momento.
Para la parcipicación fue necesaria la firma del Consentimiento informado
(anexo 2), en el cual se exponía:
Objetivos y procedimiento del estudio
Beneficios y riesgos del procedimiento
Autorización para retirar su consentimiento de participación en el estudio
en el momento que fuese necesario, sin que conllevase perjuicio alguno.
1.7.7 Análisis estadístico
1.7.7.1 Variables
Variables cuantitativas: HGF, hs-cTnI, sodio, TIMI, GRACE y edad.
Variables cualitativas dicotómicas: sexo, complicaciones, muerte, DM,
HTA, fumador activo, historia previa de patología coronaria, presencia
de enfermedad renal, hepática, miocardiopatía, respiratoria y
valvulopatía.
Lara Maceda García Material y Métodos
~ 89 ~
Transformación de las variables: para la realización de algunos análisis
estadísticos las variables cuantitativas fueron recodificadas en variables
cualitativas, estableciendo como punto de corte la mediana o los
percentiles 25 y 75.
1.7.7.2 Distribución de las variables
Para conocer si las variables cuantitativas seguían una distribución normal o
no, se realizó la prueba de Shapiro-Wilk, siendo la hipótesis nula que la
variable sigue una distribución gaussiana.
Cuando las variables alcanzaban un grado de significación inferior a 0,05
(p<0,05) se rechazaba la hipótesis nula de distribución normal y como
consecuencia se utilizaron pruebas “no paramétricas” para el análisis
estadístico de las mismas.
El resto de las variables con distribución normal se analizaron mediante test
estadísticos “paramétricos”.
1.7.7.3 Estadística descriptiva de las variables de estudio
Se utilizaró el test de Shapiro-Wilk para comprobar la normalidad de las
variables continuas, que se presentan como media (desviación estándar)
o mediana (rango intercuartil).
Para la comparación de variables continuas se emplearon los test no
paramétricos U de Mann-Whitney y paramétricos t de Student, según la
distribución de las variables.
Las variables categóticas se expresan como frecuencia absoluta y
frecuencia relativa y para su comparación se utilizó el test de chi-
cuadrado.
Estudio de la incidencia de mortalidad en los distintos períodos de
seguimiento comparado con los valores de copeptina y HGF
estratificados en percentiles, desglosados en su vez en percentiles.
Lara Maceda García Material y Métodos
~ 90 ~
1.7.7.4 Estudio de asociación entre variables cuantitativas
Análisis univariado: se ha estimado la asociación entre cada variable del
estudio y la variable de resultado éxitus a los 12 meses. Se han elegido
como variables predictoras principales HGF, hs-cTnI, copeptina, sodio,
TIMI y GRACE. Estas variables están dicotomizadas de dos formas:
A partir de la mediana de cada variable teniendo en cuenta la
población total del estudio (N=303) o pacientes con SCA positivo
(N=103).
A partir de los percentiles 75 y 25 de cada variable teniendo en
cuenta la población total del estudio (N=303) o pacientes con
SCA positivo (N=103).
Además se realizó la asociación de las variables predictoras frente a una
variable combinada. Esta variable combinada queda definida como
primer evento producido de tipo muerte, reingreso o reingreso por
insuficiencia cardiaca en los 12 meses de seguimiento del paciente.
Se elaboró un análisis univariado calculando la Odds ratio (OR) y sus IC
al 95% entre las diversas variables predictoras del estudio y las distintas
variables de resultados.
1.7.7.5 Estudio de asociación entre variables cualitativas
De igual manera que en el apartado de datos cuantitativos, se analizaró la
asociación entre cada variable del estudio y la variable de resultado
éxitus a los 12 meses. Se han elegido como variables predictoras HTA,
DM, dislipemia, fumador activo, historia previa de patología coronaria,
presencia de enfermedad renal, hepática, miocardiopatía, respiratoria y
valvulopatía.
Lara Maceda García Material y Métodos
~ 91 ~
Posteriormente se realizó el mismo análisis de estas variables frente a
una variable combinada. Esta variable combinada queda definida como
primer evento producido de tipo muerte, reingreso o reingreso por
insuficiencia cardiaca en los 12 meses de seguimiento del paciente.
Se realizó un análisis univariado calculando la Odds ratio (OR) y sus IC
al 95% entre las diversas variables predictoras del estudio y las distintas
variables de resultados.
1.7.7.6 Estudio de Supervivencia
Se estimó la probabilidad de supervivencia a los 3, 6 y 12 meses,
comparándose entre dos grupos, uno de ellos presentó valores de la variable
más altos con otro grupo que tuvo los valores más bajos, mediante el método
de Kaplan-Meier y su significación mediante el test de Log-Rank.
Comprobación de que se cumple la proporcionalidad a lo largo del tiempo,
mediante el análisis de las curvas de supervivencia acumulada.
1.7.7.7 Estudio de asociación mediante el modelo multivarible de riesgos
proporcionales de Cox (“modelo de Cox”)
Estudio de la asociación entre cada variable del estudio y la variable de
resultado (mortalidad y complicaciones). Se exploraron varías vías (edad,
TIMI, GRACE) y se consideraron como variable principal HGF,
hs-cTnI, copeptina, sodio, TIMI y GRACE.
A partir del modelo máximo se ha ido retirando una a una cada variable
sin resultado significativo por el test de WALD hasta llegar a un modelo
final que mejor se ajuste.
Lara Maceda García Material y Métodos
~ 92 ~
1.7.7.8 Estudio diagnóstico
Eficacia de HGF como prueba diagnóstica mediante S, E, VPP y VPN, CPP
y CPN.
Lara Maceda García Material y Métodos
~ 93 ~
Tabla 5. Tabla de contingencia para calcualr los parámetros de eficacia diagnóstica
Enfermedad
SÍ NO
Prueba
diagnóstica
Positiva VP
(a) FP
(b)
Negativa FN
(c) VN
(d)
A diferencia de los valores predictivos, los cocientes predictivos (CP) proporcionan un
valor que no determinado por la prevalencia de la enfermedad del estudio, permitiendo
estimar el incremento de la probabilidad de cada paciente de tener la enfermedad tras la
determinación de la prueba.
Valores con CPP > 10 o CPN < 0,1 poseen una elevada eficacia para diagnosticar o
descartar, respectivamente, ayudando así a tomar decisiones clínicas. La eficacia es
moderada cuando los valores de CPP están entre 5 y 10 y CPN entre 0,5 y 0,1. (161-
163)
La curva de operador-receptor (curva ROC) es una representación que compara la
sensibilidad de la prueba con el parámetro (1-Especificidad) suponiendo así una medida
global e independiente de cualquier punto de corte establecido. Además, es utilizado
para calcular el "área bajo la curva" (ABC). Se trata de un índice cuyo valor está
comprendido entre 0,5 y 1; siendo 1 el valor que determina un diagnóstico perfecto, y
0,5 una prueba sin capacidad discriminatoria diagnóstica.
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~ 95 ~
ANEXO I. CUADERNO DE RECOGIDA DE DATOS
Caso: Edad: Sexo: 1.- V / 2.- M TELEFONO: Fechas: Fecha episodio: H. inicio síntomas:
Ingreso Hospital: 1.- Si / 2.- No
F. ingreso Hospital: F. alta Hospital:
Estancia Hosp:
Mortalidad Hospitalaria: 1.- Sí / 2.- No F. muerte:
Factores de riesgo cardiovascular:
1.- HTA 2.-DM 3.- Dislipemia 4.- Hiperuricemia 5.- Hª Familiar 6.- Fumador:
1.- Activo / 2.-Exfumador < 10 años / 3.- Exfumador >10 años / 4.- Nunca
Historia previa de enfermedad coronaria: 1.-Si / 2.- No
Tipo: 1.- IAM / 2.- Angina inestable / 3.- Angina de esfuerzo estable / 4.- Angina de
Prinzmetal / 5.- Tako-Tsubo
Coronariografía previa: 1.- Si / 2.- No
Vasos: 1.- Tronco / 2.- DA / 3.- CD / 4.- Cx / 5.- DP / 6.- Otros
FE VI: Observaciones:
Reperfusión previa: 1.- Si / 2.- No
1.- ACTP
Vasos: 1.- Tronco / 2.- DA / 3.- CD / 4.- Cx / 5.- DP / 6.- Otros
2.- ACTP + Stent
Vasos: 1.- Tronco / 2.- DA / 3.- CD / 4.- Cx / 5.- DP / 6.- Otros
Stent farmacoactivo: 1.- Si 2.- No
3.- By-pass
Vasos: 1.- Tronco / 2.- DA / 3.- CD / 4.- Cx / 5.- DP / 6.- Otros
Tipo: 1.- Mamaria / 2.- Safena
Clase funcional NYHA actual: 1.- I / 2.- II / 3.- III / 4.- IV
Otros Diagnósticos relevantes: 1.- Insuf renal / 2.- Insuf. Hepática / 3.-
Miocardiopatía / 4.- Enf. Respiratoria / 5.- Valvulopatía / 6.- Otros:
TTO previo: 1.- AAS 2.- Betabloqueantes 3.- Estatinas 4.- Calcio-antagonistas
5.- Nitratos 6.- IECAs/ ARA II 7.- Antag-Aldosterona 8.- Anticoagulación:
1.- Heparinas 2.-Sintrom
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~ 96 ~
EPISODIO
Tipo: Inicial: 1.- SCACEST 2.- SCASEST
Final: 1.- Infarto / 2.- Angina inestable (prolongada/ nueva/ inestabilidad reciente) /
3.- Angina Prinzmetal / 4.- Angina Post-infarto / 5.-Tako-tsubo / 6.- OTRO:
Escala Gravedad Episodio:
TIMI score:
Puntos
Edad > 65 años 1
Estenosis coronarias previas > 50% 1
> 3 factores de riesgo cardiovascular
(HTA, colesterol, Hª previa, DM, fumador
activo)
1
Aspirina en los últimos 7 días 1
> 2 episodios de angina en las 24h previas 1
Elevación de marcadores bioquímicos
cardiacos
1
Desviación ST > 0.5 mm 1
TOTAL
GRACE score:
Historia médica Al ingreso en el hospital Durante hospitalización
Edad en años <40 0 FC en
reposo
(lpm):
<49,9 0 Cr
inicial
(mg/dl)
0-0,39 1
40-49 18 50-69,9 3 0,4-0,79 3
50-59 36 70-89,9 9 0,8-1,19 5
60-69 55 90-109,9 14 1,2-1,59 7
70-79 73 110-149,9 23 1,6-.99 9
80-89 91 150-199,9 35 2-3,99 15
> 90 100 > 200 43 > 4 20
Hª de insuficiencia
cardiaca
24 TAS
(mmHg.)
< 79,9 24 Aumento enzimas
miocárdicas
15
80-99,9 22
100-119,9 18
Hª de infarto
miocardio
12 120-139,9 14 No revasc.
Percutánea durante
episodio (hospital)
14
140-159,9 10
160-199,9 4
> 200 0
Descenso de ST 11
TOTAL
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~ 97 ~
TTO EPISODIO:
Intervencionista
SCACEST: 1.- Fibrinolisis. / 2.- Angioplastia primaria / 3.- Nada
SCASEST:
Cateterismo: 1.- Si / 2.- No Tiempo: 1.- <24h / 2.-24-72h / 3.- Alta UCI / 4.-
No
Medico
1.- AAS 2.- Betabloqueantes 3.- Estatinas 4.- Calcio-antagonistas
5.- Nitratos 6.- IECAs/ ARA II 7.- Antag-Aldosterona 8.- Anticoagulación
Revascularización: 1.- Si / 2.- No
1.- ACTP
Vasos: 1.- Tronco / 2.- DA / 3.- CD / 4.- Cx / 5.- DP / 6.- Otros
2.- ACTP + Stent
Vasos: 1.- Tronco / 2.- DA / 3.- CD / 4.- Cx / 5.- DP / 6.- Otros
Stent farmacoactivo: 1.- Si 2.- No
3.- By-pass
Vasos: 1.- Tronco / 2.- DA / 3.- CD / 4.- Cx / 5.- DP / 6.- Otros
Tipo: 1.- Mamaria / 2.- Safena
Complicaciones agudas episodio:
1.- Arritmias / 2.- Mecánicas / 3.- Insuf cardiaca / 4.- Hemorrágica / 5.- Otras:
KILLIP: 1.-I / 2.- II / 3.- III / 4.- IV
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~ 98 ~
LABORATORIO:
Fecha: Hora:
Parámetro Valor
HGF
Hs-cTnI
Copeptina
CPK
CPK-MB
Creatinina
Glucosa
Na
K
Cl
Lara Maceda García Material y Métodos
~ 99 ~
SEGUIMIENTO
Alta Hospitalaria 3 meses 6 meses 12 meses
Fechas
Clase
funcional
NYHA
1.- I
2.- II
3.- III
4.- IV
1.- I
2.- II
3.- III
4.- IV
1.- I
2.- II
3.- III
4.- IV
1.- I
2.- II
3.- III
4.- IV
FE VI (%)
Isquemia
residual
1.- Angor reposo
2.- Angor esfuerzo
3.- No
1.- Angor reposo
2.- Angor esfuerzo
3.- No
1.- Angor reposo
2.- Angor esfuerzo
3.- No
1.- Angor reposo
2.- Angor
esfuerzo 3.- No
Muerto 1.- Si / 2.- No 1.- Si / 2.- No 1.- Si / 2.- No 1.- Si / 2.- No
Reingreso por
patología
cardiaca
1.- Si / 2.- No 1.- Si / 2.- No 1.- Si / 2.- No 1.- Si / 2.- No
Nº Nº Nº Nº
Motivo:
1.- Infarto
2.- Angor
3.- ICC
4.- Otras
Motivo:
1.- Infarto
2.- Angor
3.- ICC
4.- Otras
Motivo:
1.- Infarto
2.- Angor
3.- ICC
4.- Otras
Motivo:
1.- Infarto
2.- Angor
3.- ICC
4.- Otras
Revasc. 1.- Si / 2.-No 1.- Si / 2.-No 1.- Si / 2.-No 1.- Si / 2.-No
Observacione
s
Revascularización 1 durante el seguimiento: 1.- Si / 2.- No Fecha:
1.- ACTP
Vasos: 1.- Tronco / 2.- DA / 3.- CD / 4.- Cx / 5.- DP / 6.- Otros
2.- ACTP + Stent
Vasos: 1.- Tronco / 2.- DA / 3.- CD / 4.- Cx / 5.- DP / 6.- Otros
Stent farmacoactivo: 1.- Si 2.- No
3.- By-pass
Vasos: 1.- Tronco / 2.- DA / 3.- CD / 4.- Cx / 5.- DP / 6.- Otros
Tipo: 1.- Mamaria / 2.- Safena
Revascularización 2 durante el seguimiento: 1.- Si / 2.- No Fecha:
1.- ACTP
Vasos: 1.- Tronco / 2.- DA / 3.- CD / 4.- Cx / 5.- DP / 6.- Otros
2.- ACTP + Stent
Vasos: 1.- Tronco / 2.- DA / 3.- CD / 4.- Cx / 5.- DP / 6.- Otros
Stent farmacoactivo: 1.- Si 2.- No
3.- By-pass
Vasos: 1.- Tronco / 2.- DA / 3.- CD / 4.- Cx / 5.- DP / 6.- Otros
Tipo: 1.- Mamaria / 2.- Safena
Revascularización 3 durante el seguimiento: 1.- Si / 2.- No Fecha:
1.- ACTP
Vasos: 1.- Tronco / 2.- DA / 3.- CD / 4.- Cx / 5.- DP / 6.- Otros
2.- ACTP + Stent
Vasos: 1.- Tronco / 2.- DA / 3.- CD / 4.- Cx / 5.- DP / 6.- Otros
Stent farmacoactivo: 1.- Si 2.- No
3.- By-pass
Vasos: 1.- Tronco / 2.- DA / 3.- CD / 4.- Cx / 5.- DP / 6.- Otros
Tipo: 1.- Mamaria / 2.- Safena
Lara Maceda García Material y Métodos
~ 101 ~
ANEXO II. CONSENTIMIENTO INFORMADO
HOJA DE INFORMACIÓN Y CONSENTIMIENTO INFORMADO
TÍTULO DEL ESTUDIO: EFICACIA PRONÓSTICA DEL FACTOR DE CRECIMIENTO
DE HEPATOCITOS (HGF), UN NUEVO MARCADOR PARA INFARTO AGUDO DE
MIOCARDIO
INVESTIGADOR PRINCIPAL: Dra. Mª Consuelo Pintado Delgado.
LUGAR DE ESTUDIO: Hospital Universitario Príncipe de Asturias.
INTRODUCCIÓN
Los síndromes coronarios agudos que incluyen tanto la angina como el infarto agudo de
miocardio, son una causa significativa de morbilidad en el mundo occidental.
En los últimos 50 años, la actuación precoz en la isquemia miocárdica ha mejorado las
expectativas y el pronóstico de estos pacientes. Aunque las complicaciones durante el ingreso en
el hospital así como en los 6 meses posteriores siguen siendo elevadas. También es elevada la
presencia de diversas complicaciones (como la aparición de un nuevo infarto, arrítmias, etc.)
que pueden llevar a la muerte de estos pacientes, o limitar su calidad de vida posterior.
Recientes estudios han indicado que la determinación de los niveles en sangre de algunos
biomarcadores como el factor de crecimiento de hepatocitos, copeptina y troponina (cTnI)
nuevos marcadores podrían ser de ayuda a la hora de establecer el pronóstico de estos pacientes.
Esto permitiría poder reforzar el tratamiento de los pacientes y actuar de forma precoz en la
prevencion de aparición de complicaciones.
Si acepta participar en este estudio, se determinará los niveles que usted presenta en sangre de
estos biomarcadores. Y se recogerán datos sobre la evolución de su enfermedad incluyendo las
posibles complicaciones que presente.
El estudio tendrá una duración de 6 meses tras su llegada al hospital.
POSIBLES BENEFICIOS
De los resultados obtenidos en este estudio podría derivarse la conveniencia de medir estos
biomarcadores como una determinación más en pacientes con síndrome coronario agudo, dado
que su concentración podría aconsejar seguir una determinada pauta de tratamiento.
PROCEDIMIENTO
Se recogerá la muestra de sangre que se le ha tomado en el hospital como parte del estudio y
diagnóstico de su enfermedad, la cual forma parte del estudio habitual y rutinario para el
diagnostico del síndrome coronario agudo. Tras realizar estas pruebas, la sangre restante será
recogida, guardada y utilizada de forma posterior para el análisis de los marcadores que estamos
estudiando. Una vez realizada dichas pruebas, la sangre restante (si existiera) será destruida
siguiendo el procedimiento habitual. No se precisa nueva toma de sangre.
Junto a esto, se recogerán datos de su historia clínica que serán guardados de forma
confidencial. Así como se le llamará por teléfono a los 3, 6 y 12 meses para conocer su estado
de salud y la evolución de su enfermedad.
Este no es un estudio con pruebas genéticas
Lara Maceda García Material y Métodos
~ 102 ~
RIESGOS
No existen riesgos derivados de la obtención de muestras de sangre.
CONFIDENCIALIDAD
La identidad del participante será protegida mediante la asignación de un número para
denominar al participante, sin divulgar datos por lo que pueda ser identificado. La historia será
custodiada según la política del hospital, de acuerdo con la ley de protección de datos.
Los resultados del estudio serán presentados a la Fundación de Investigación del Hospital
Príncipe de Asturias o a las autoridades sanitarias; también se podrán publicar. No se le
identificará personalmente en ninguna publicación que resulte de este estudio, siguiendo las
normativas legales de la Unión Europea (Directiva 95/46/EC).
Es necesario su consentimiento para que se utilicen los datos con estos fines.
DERECHOS
No se le pagará nada por participar en este estudio.
Puede retirarse del estudio en el momento que decida, sin tener que dar explicaciones por ello,
ni conllevar deterioro de la atención y tratamiento recibido.
Puede hablar con la Dra Mª Consuelo Pintado Delgado en el teléfono 918878100 (Ext. 2205)
ante cualquier duda o inquietud.
Yo ,………………………………….……………………………………………o en su caso,
don/a ……………….………………………………………………como representante legal
de………………..……………………………………declaro que:
He recibido la hoja de información sobre el estudio.
He podido hacer preguntas sobre el estudio.
He recibido suficiente información sobre el estudio.
He sido informado por………………………………………….
Comprendo que la participación es voluntaria y que puede retirarse del estudio:
Cuando quiera.
Sin tener que dar explicaciones.
Sin que esto repercuta en sus cuidados médicos.
Y que he expresado libremente mi conformidad para que participe en el estudio.
Fecha:
Firma del participante Firma del investigador Firma del representante legal
Lara Maceda García Resultados
~ 105 ~
El estudio incluye un grupo de pacientes consecutivos reclutados entre los meses de
noviembre de 2012 y junio de 2013. Se incluyeron pacientes de ambos sexos y edades
comprendidas entre 18 y 95 años que acudieron al Servicio de Urgencias del Hospital
Universitario Príncipe de Asturias o bien se encontraban ya hospitalizados y que
presentaban alguno o ambos de los siguientes criterios sospechosos de Síndrome
coronario agudo:
Dolor precordial con duración mayor de 20 minutos
Elevación en las primeras 6 horas de los niveles de marcadores cardiacos
Fueron incluídos un total de 303 pacientes (170 hombres y 133 mujeres). La media de
edad fue de 72 años (18-95).
Figura 30. Diagrama de flujo
Los pacientes totales fueron 306, aunque hubo 3 pacientes perdidos por traslado a otro
hospital y a los que finalmente no se les pudo realizar el seguimiento al cabo del año.
Por lo tanto fueron incluidos finalmente 303 pacientes (figura 30).
Lara Maceda García Resultados
~ 106 ~
A continuación, se pasa a resumir los principales aspectos descriptivos del estudio. Los
principales diagnósticos finales de los pacientes estudiados se recogen en la siguiente
tabla 6.
Tabla 6. Diagnóstico definitivo
Diagnóstico Nº de pacientes %
Síndrome coronario agudo 103 34
Insuficiencia cardiaca 48 16
Dolor coronario atípico 14 5
Fibrilación auricular 14 5
Insuficiencia respiratoria 10 3
Tromboembolismo pulmonar 9 3
Infección respiratoria 7 2
Miocarditis 5 2
Neumonía 5 2
Angor hemodinámico 2 0,7
Bloqueo auriculoventricular 2 0,7
Endocarditis 2 0,7
Miocardiopatía 2 0,7
Shock cardiogénico 1 0,3
Otros 79 26
Como se observa en la tabla anterior, el diagnóstico definitivo mayoritario del estudio
fue el de SCA (34%), seguido de insuficiencia cardiaca (16%) y dolor coronario atípico
y fibrilación auricular, ambos con un 5%.
Lara Maceda García Resultados
~ 107 ~
De los 103 pacientes diagnosticados de SCA, 83 fueron diagnosticados de SCASEST
(sin elevación del segmento ST) y los 20 restantes de SCACEST (con elevación del
segmento ST).
En la figura 31 se detalla la distribución de todos los diagnósticos mediante un
diagrama circular y un subgrupo correspondiente al SCA.
Figura 31. Distribución de todos los diagnósticos en el estudio
En el diagrama circular del subgrupo de SCA se observa el diagnóstico mayoritario de
SCASEST (81%) frente a SCACEST (19%).
Lara Maceda García Resultados
~ 108 ~
La mayoría de los pacientes eran varones, sin diferencias en cuanto al sexo o la edad en
función del diagnóstico o no de SCA. En la tabla 7 se muestran los antecedentes
clínicos y factores de riesgo de los pacientes del estudio. Se observa una mayor
incidencia de DM, dislipemia, enfermedad renal, miocardiopatía previa y tabaquismo en
los pacientes con diagnóstico de SCA.
Tabla 7. Antecedentes y factores de riesgo
Características SCA
(N=103)
No SCA
(N=200) p
Edad (años, media (DE))* 69 (14,6) 74 (16,4) NS
Sexo
M 68 (66%) 102 (51%)
0,013
F 35 (34%) 98 (49%)
Hipertensión 78 (76%) 150 (75%) NS
Diabetes Mellitus 47 (46%) 66 (33%) 0,031
Dislipemia 60 (58%) 79 (40%) 0,002
Fumador activo 30 (67%) 15 (33%) <0,001
Historia previa coronaria 35 (34%) 48 (24%) NS
Enfermedad renal 15 (15%) 49 (25%) 0,045
Enfermedad hepática 2 (2%) 1 (0,5%) NS
Miocardiopatía 3 (3%) 28 (14%) 0,003
Enfermedad respiratoria 22 (21%) 62 (31%) NS
Valvulopatía 4 (4%) 20 (10%) NS
Se expresa el número total de individuos por grupo y entre paréntesis el porcentaje
correspondiente. Las variables cualitativas se han contrastado con la prueba chi2.
*En el caso de la edad, al seguir una distribución gaussiana, se refleja la media y desviación
estándar y, a su vez, se ha realizado un contraste de medias con t-Student.
Lara Maceda García Resultados
~ 109 ~
A continuación (tabla 8 y tabla 9) se presenta un resumen de los datos descriptivos de
las variables cuantitativas esenciales que se han valorado en los distintos grupos del
estudio.
Encontramos que los pacientes diagnosticados de SCA presentaban una mayor
elevación de Troponina I, así como una mayor puntuación en la escalas de pronóstico
TIMI y GRACE.
Tabla 8. Datos descriptivos de las variables cuantitativas
Variables
SCA
(N=103)
No SCA
(N=200)
p Mediana
(Rango
intercuartílico)
Mediana
(Rango
intercuartílico)
HGF 349
(192 – 570)
444
(253 – 909) NS
hs-cTnI 0,61
(0,11 – 4,69)
0,18
(0,10 – 0,39) < 0,001
Copeptina 28,5
(11,5 – 129) No medido NS
Na 139
(137 – 141)
139
(137 – 142) 0,14
El contraste de porcentajes se ha realizado con la prueba chi2.
Tabla 9. Datos descriptivos de las variables cualitativas
Variables
SCA
(N=103)
No SCA
(N=200)
p Mediana
(Rango
intercuartílico)
Mediana
(Rango
intercuartílico)
TIMI 3
(2 – 4)
2
(2 – 3) < 0,001
GRACE 114
(90 – 143)
138
(108 – 157) 0,001
El contraste de porcentajes se ha realizado con la prueba U-Mann Whitney.
Lara Maceda García Resultados
~ 110 ~
En las siguientes tablas se muestran los resultados obtenidos tras analizar la mortalidad
de manera acumulada desde el inicio del estudio (tabla 10), como en los distintos
períodos del seguimiento, es decir, al alta, a los 3, 6 y 12 meses (tabla 11).
La mortalidad hospitalaria de los pacientes incluidos en el estudio fue del 20% (61 de
303), con un mortalidad durante el estudio del 27% (83 de 303).
La mortalidad al año de seguimiento fue mayor en el grupo de pacientes sin SCA
(22,1% vs 5,28% en pacientes con SCA, p=0,013).
Tabla 10. Análisis de la mortalidad acumulada en pacientes con SCA y No-SCA
Mortalidad
total en los
periodos desde
el inicio
SCA p No-SCA p
SCACEST SCASEST
Hospitalario 1
(0,33%)
9
(2,97%) 0,088 51
(16,8%) 0,028
Alta - 3 meses 1
(0,33%)
10
(3,30%) 0,024 59
(19,5%) 0,006
Alta – 6 meses 2
(0,66%)
11
(3,63%) 0,033 62
(20,5%) 0,009
Alta – 12
meses
3
(0,99%)
13
(4,29%) 0,043 67
(22,1%) 0,013
Los % están referidos frente a la población total del estudio (N=303)
Tabla 11. Análisis de la mortalidad en los diferentes períodos en pacientes con SCA y No-SCA
Mortalidad en
los distintos
tiempos de
seguimiento
SCA p No-SCA p
SCACEST SCASEST
Hospitalario 1
(0,33%)
9
(2,97%) 0,088 51
(16,8%) 0,028
Alta - 3 meses 0
(0%)
1
(0,33%) 0,046 8
(2,64%) 0,013
3 meses – 6
meses
1
(0,33%)
1
(0,33%) NS 3
(0,99%) NS
6 meses – 12
meses
1
(0,33%)
2
(0,66%) NS 5
(1,65%) NS
Los % están referidos frente a la población total del estudio (N=303)
Para finalizar en este apartado, se ha elaborado una tabla (tabla 12) analizando los
éxitus ocurridos durante el estudio de los pacientes diagnosticados de SCA,
Lara Maceda García Resultados
~ 111 ~
agrupándose en percentiles de copeptina y HGF. Los datos obtenidos se representan en
la figura 32.
Tabla 12. Análisis de la mortalidad en los percentiles de copeptina y HGF
en pacientes con SCA
Éxitus Copeptina p HGF p
p0 - p25 3
(15,8%)
0,012
4
(19,0%)
NS
p25 - p50 1
(5,3%)
6
(23,8%)
p50 - p75 6
(31,6%)
5
(19,0%)
p75 - p100 9
(47,4%)
8
(38,1%)
Los % están referidos frente a la población diagnosticada de SCA (N=103)
Figura 32. Gráfica de éxitus en función de los percentiles de copeptina y HGF
Se observa una asociación entre el incremento del valor de copeptina y mortalidad al
año de seguimiento. Se ha obtenido como resultado un 47,4% frente a un 15,8%, con un
valor de p=0,012. Esta asociación se muestra mucho más débil en el caso de HGF, se ha
obtenido un 38,1% de mortalidad frente a un 19,0% y un valor de p no significativo.
En la última tabla (tabla 13), se ha realizado un estudio más detallado de los éxitus
ocurridos durante el estudio, pero ahora se realiza un desglose entre pacientes
Lara Maceda García Resultados
~ 112 ~
diagnosticados SCACEST y SCASEST, agrupándose en percentiles de copeptina y
HGF. Los datos obtenidos se representan en la figuras 33 y 34.
Tabla 13. Análisis de la mortalidad en los percentiles
de copeptina y HGF en pacientes con SCACEST y SCASEST
Éxitus SCACEST SCASEST
Copeptina P HGF p Copeptina p HGF p
p0 - p25 0
NS
1
NS
3
0,015
3
NS p25 - p50 0 1 1 4
p50 - p75 2 1 4 3
p75 - p100 1 2 8 6
Figura 33. Gráfica de éxitus en función de los percentiles de
copeptina y HGF en pacientes diagnosticados de SCACEST y SCASEST
Se observa una asociación entre el valor de copeptina comprendido entre el percentil
p50 y p75 y mortalidad al año de seguimiento. Sin embargo, también se observa una
asociación entre el valor de HGF comprendido entre el percentil p75 y p100 y
mortalidad al año de seguimiento. Esta imparcialidad de valores es difícil analizarla y su
deficiente valor estadístico puede ser debido al escaso número de pacientes
diagnosticados de SCACEST (N=8).
Lara Maceda García Resultados
~ 113 ~
Figura 34. Gráfica de éxitus en función de los percentiles de
copeptina y HGF en pacientes diagnosticados de SCACEST y SCASEST
Se observa una asociación entre el valor de copeptina y mortalidad al año de
seguimiento. Se ha obtenido un valor de p=0,015. Esta asociación se muestra mucho
más débil en el caso de HGF, con un valor de p no significativo.
En la última gráfica (figura 35) se representan los percentiles de copeptina y HGF
agrupados en función de la variable de resultado combinada acontecida en los pacientes
del estudio.
Figura 35. Gráfica de los percentiles de copeptina y HGF en función de la variable combinada
Se observa una asociación entre el valor de copeptina y la varibale combinada. Esta
asociación se muestra mucho más débil en el caso de HGF.
Lara Maceda García Resultados
~ 114 ~
1. Estudio pronóstico
Se ha evaluado la asociación entre cada variable del estudio y la presencia de éxitus al
cabo de los 12 meses como variable de resultado.
Todas las variables fueron codificadas como dicotómicas, estableciendo el punto de
corte en la mediana. De modo que los valores superiores a este valor se han considerado
positivos y los inferiores negativos.
Además, el estudio pronóstico se realizó analizando la asociación de las variables
predictoras frente a una variable combinada. Esta variable combinada queda definida
como cualquiera de los siguientes eventos de tipo muerte, reingreso o reingreso por
insuficiencia cardiaca en los 12 meses de seguimiento del paciente.
En primer lugar, se realizó un análisis univariado calculando la Odds ratio (OR) y sus
IC al 95% entre las diversas variables predictoras del estudio y las distintas variables de
resultados.
La exposición de resultados se recogen en dos grandes grupos, en función de la
clasificación de datos:
2. Datos cuantitativos
Se presentan los resultados de la asociación entre las variables dicotomizadas en función
de la mediana frente a la variable de resultado éxitus considerado en los 12 meses, en la
totalidad de los pacientes (N=303) y en el grupo de pacientes diagnosticados de SCA
(N=103). Tabla 14.
Lara Maceda García Resultados
~ 115 ~
Tabla 14. Asociación de variables cuantitativas frente a éxitus
POBLACIÓN TOTAL
(N=303)
SCA
(N=103)
Variables ORc IC 95% p ORc IC 95% p
HGF 1,95 1,17 - 3,25 0,01 1,389 0,56 - 3,36 NS
hs-cTnI 0,91 0,43 - 1,91 NS 1,704 0,70 - 4,15 NS
Copeptina Determinación realizada en SCA 2,829 1,00 - 7,98 0,045
Na 0,95 0,57 - 1,55 NS 2,026 0,83 - 4,93 NS
TIMI 0,82 0,47 - 1,42 NS 1,807 0,74 - 4,42 NS
GRACE 4,54 2,58 - 7,99 <0,001 4,286 1,61 - 11,4 0,002
ORc: Odds Ratio cruda
Se puede observar que las variables HGF y GRACE muestran asociación
estadísticamente significativa con éxitus en el grupo total de pacientes, mientras que tan
sólo copeptina y GRACE muestran asociación en los pacientes diagnosticados de SCA.
En la tabla 15 se presentan los resultados de la asociación entre las variables
dicotomizadas en función de la mediana frente a la variable de resultado combinada
considerada en los 12 meses, en la totalidad de los pacientes (N=303) y en el grupo de
pacientes diagnosticados de SCA (N=103).
Tabla 15. Asociación de variables cuantitativas frente a la variable combinada
POBLACIÓN TOTAL
(N=303)
SCA
(N=103)
Variables ORc IC 95% p ORc IC 95% p
HGF 1,81 1,11 - 2,96 0,02 0,94 0,42 - 2,14 NS
hs-cTnI 1,24 0,76 - 2,00 NS 1,12 0,50 - 2,54 NS
Copeptina Determinación realizada en SCA 6,26 2,16 - 18,2 <0,001
Na 0,78 0,48 - 1,27 NS 1,20 0,53 -2,74 NS
TIMI 0,86 0,51 - 1,46 NS 1,00 0,44 - 2,29 NS
GRACE 3,12 1,86 - 5,23 <0,001 4,20 1,73 - 10,2 0,001
ORc: Odds Ratio cruda
Lara Maceda García Resultados
~ 116 ~
En esta ocasión se observa que las variables HGF y GRACE muestran asociación
estadísticamente significativa con la variable combinada en el grupo total de pacientes,
mientras que tan sólo copeptina y GRACE muestran asociación en los pacientes
diagnosticados de SCA.
3. Datos cualitativos
En este apartado se demuestran los resultados de la asociación entre las variables
cualitativas de antecedentes patológicos frente a la variable de resultado éxitus
considerada en los 12 meses, en el grupo de todos los pacientes (N=303) y en los
pacientes diagnosticados de SCA (N=103). Tabla 16.
Tabla 16. Asociación de variables cualitativas frente a éxitus
POBLACIÓN TOTAL
(N=303)
SCA
(N=103)
Variables ORc IC 95% p ORc IC 95% p
HTA 2,01 1,06 - 3,83 0,03 2,36 0,64 - 8,77 NS
DM 0,99 0,59 - 1,67 NS 1,99 0,77 - 5,20 NS
Dislipemia 0,97 0,59 - 1,60 NS 1,05 0,40 - 2,72 NS
Fumador activo 0,51 0,23 - 1,14 NS 0,22 0,05 - 1,02 0,037
Hª previa
coronaria
1,22 0,70 - 2,11 NS 3,03 1,15 - 7,97 0,022
Renal 2,04 1,15 - 3,64 0,014 6,04 1,89 - 19,4 0,001
Hepático 5,14 0,47 - 57,5 NS 3,81 0,23 - 63,5 NS
Miocardiopatía 2,65 1,25 - 5,64 0,009 3,91 1,95 - 7,83 0,001
Respiratorio 2,03 1,19 - 3,46 0,009 2,05 0,71 - 5,91 NS
Valvulopatía 0,83 0,32 - 2,17 NS 3,95 0,52 - 29,8 NS
ORc: Odds Ratio cruda
Se observa que las variables HTA, renal, miocardiopatía y respiratorio muestran
asociación estadísticamente significativa con éxitus en el grupo total de pacientes,
mientras que las variables fumador activo, historia previa coronaria, renal y
Lara Maceda García Resultados
~ 117 ~
miocardiopatía muestran asociación estadísticamente significativa en los pacientes
diagnosticados de SCA.
En la última tabla de este apartado, se describen los resultados de la asociación entre las
variables cualitativas de antecedentes patológicos frente a la variable de resultado
combinada considerado en los 12 meses, en el grupo de todos los pacientes (N=303) y
en los diagnosticados de SCA (N=103). Tabla 17.
Tabla 17. Asociación de variables cualitativas frente a la variable combinada
POBLACIÓN TOTAL
(N=303)
SCA
(N=103)
Variables ORc IC 95% p ORc IC 95% p
HTA 1,84 1,01 - 3,38 0,045 1,44 0,54 - 3,87 NS
DM 0,99 0,60 - 1,63 NS 1,20 0,53 - 2,71 NS
Dislipemia 0,97 0,60 - 1,58 NS 0,78 0,34 - 1,78 NS
Fumador activo 0,74 0,36 - 1,51 NS 0,47 0,17 - 1,30 NS
Hª previa
coronaria
1,03 0,60 - 1,77 NS 1,24 0,53 - 2,90 NS
Renal 1,76 0,99 - 3,11 0,049 3,58 1,16 - 11,1 0,021
Hepático 4,32 0,39 - 48,2 NS 1,97 0,12 - 32,5 NS
Miocardiopatía 1,88 0,88 - 3,98 NS 6,28 0,63 - 63,0 0,014
Respiratorio 1,94 1,15 - 3,28 0,012 2,38 0,91 - 6,22 NS
Valvulopatía 0,69 0,26 - 1,79 NS 2,00 0,27 - 14,8 NS
ORc: Odds Ratio cruda
Destaca que las variables HTA, renal y respiratorio muestran asociación
estadísticamente significativa con la variable combinada en el grupo total de pacientes,
mientras que las variables renal y miocardiopatía lo muestran en los pacientes
diagnosticados de SCA.
Lara Maceda García Resultados
~ 118 ~
a. Estudio de Supervivencia:
Se realizó un estudio de la asociación entre las distintas variables sometidas a estudio y
una de las siguientes variables de resultado:
Muerte
Reingreso 3, 6, 12 meses
Reingreso por insuficiencia cardiaca
El objetivo de la metodología de Kaplan-Meier es estimar la probabilidad de
supervivencia de un grupo de pacientes en un intervalo de tiempo definido, en nuestro
estudio a los 3, 6 y 12 meses.
Comparamos la supervivencia entre dos grupos, uno de ellos presentó valores de la
variable más altos y el otro grupo tuvo los valores más bajos, mediante el método de
Kaplan-Meier y su significación mediante el test de Log-Rank. Más adelante se definen
los puntos de corte establecidos para dicotomizar las variables.
Las variables cuantitativas se transformaron en variables dicotómicas, HGF, hs-cTnI,
Copeptina, sodio, TIMI y GRACE, elaborándose a su vez dos grupos en función del
punto de corte establecido:
A partir de la mediana obtenida en el análisis descriptivo de cada variable
teniendo en cuenta la población total del estudio (N=303) o pacientes con SCA
positivo (N=103).
A partir de los percentiles 75 y 25 obtenidos en el análisis descriptivo de cada
variable teniendo en cuenta la población total del estudio (N=303) o pacientes
con SCA positivo (N=103).
A su vez, el estudio de supervivencia se realizó mediante el uso de variable de resultado
con la variable combinada.
Lara Maceda García Resultados
~ 119 ~
I. Variable de resultado éxitus, reingreso o reingreso por insuficiencia cardiaca
i. Variables dicotomizadas en función de la mediana:
Se presentan los resultados de la asociación entre las variables dicotomizadas frente a la
variable de resultado éxitus al cabo de diferentes períodos de tiempo: 3, 6 o 12 meses,
en la totalidad de los pacientes (N=303) y en grupo de pacientes diagnosticados de SCA
(N=103).
Tabla 18. Asociación de variables cuantitativas frente a éxitus en los diferentes tiempos
POBLACIÓN
TOTAL
SCA
Variable Tiempo p (Log-Rank)
HGF
3 meses 0,002 NS
6 meses 0,006 NS
12 meses 0,001 NS
hs-cTnI
3 meses NS NS
6 meses NS NS
12 meses NS NS
Copeptina
3 meses Determinación
realizada sólo
en SCA
0,003
6 meses 0,002
12 meses 0,004
Sodio
3 meses NS NS
6 meses NS NS
12 meses NS NS
TIMI
3 meses NS NS
6 meses NS NS
12 meses NS NS
GRACE
3 meses <0,001 0,001
6 meses <0,001 < 0,001
12 meses <0,001 0,001
Como evento se consideró la variable éxitus en los diferentes meses de seguimiento.
p< 0,05: diferencia estadísticamente significativa; NS: no significativo
Lara Maceda García Resultados
~ 120 ~
En la figura 36 se muestran las gráficas correspondientes a las curvas de supervivencia
de los marcadores, agrupados en primer lugar por la población total y los diagnosticados
en de SCA y en segundo lugar por meses. Solamente se presentan las curvas de las
variables que han mostrado asociación significativa.
Figura 36. Curvas de Supervivencia de los marcadores con asociación significativa
POBLACIÓN TOTAL
a. Éxitus a los 3 meses
b. Éxitus a los 6 meses
Lara Maceda García Resultados
~ 121 ~
c. Éxitus a los 12 meses
SCA
a. Éxitus a los 3 meses
Lara Maceda García Resultados
~ 122 ~
b. Éxitus a los 6 meses
c. Éxitus a los 12 meses
Lara Maceda García Resultados
~ 123 ~
En la tabla 19 se representan los resultados de la asociación entre las variables
dicotomizadas frente a la variable de resultado reingreso al cabo de diferentes períodos
de tiempo: 3, 6 o 12 meses, en la totalidad de los pacientes (N=303) y en los
diagnosticados de SCA (N=103).
Tabla 19. Asociación de variables cuantitativas frente a reingreso en los diferentes tiempos
POBLACIÓN
TOTAL
SCA
Variable Tiempo p (Log-Rank)
HGF
3 meses NS NS
6 meses NS NS
12 meses NS NS
hs-cTnI
3 meses 0,013 NS
6 meses 0,009 NS
12 meses NS NS
Copeptina
3 meses Determinación
realizada sólo
en SCA
NS
6 meses NS
12 meses NS
Sodio
3 meses NS NS
6 meses 0,019 0,049
12 meses NS NS
TIMI
3 meses NS NS
6 meses NS NS
12 meses NS NS
GRACE
3 meses NS NS
6 meses NS NS
12 meses NS NS
Como evento se consideró la variable reingreso en los diferentes meses de seguimiento.
p< 0,05: diferencia estadísticamente significativa; NS: no significativo
Lara Maceda García Resultados
~ 124 ~
En la figura 37 se muestran las gráficas correspondientes a las curvas de supervivencia
de los marcadores, agrupados por meses. Solamente se presentan las curvas de las
variables que han mostrado asociación significativa.
Figura 37. Curvas de Supervivencia de los marcadores con asociación significativa
POBLACIÓN TOTAL
a. Reingreso a las 3 meses
b. Reingreso a las 6 meses
Lara Maceda García Resultados
~ 125 ~
SCA
a. Reingreso 6 meses
Lara Maceda García Resultados
~ 126 ~
En la última tabla de este apartado (tabla 20), se presentan los resultados de la
asociación entre las variables dicotomizadas frente a la variable de resultado reingreso
por insuficiencia cardiaca al cabo de diferentes períodos de tiempo: 3, 6 o 12 meses, en
la totalidad de los pacientes (N=303) y en el grupo de pacientes diagnosticados de SCA
(N=103).
Tabla 20. Asociación de variables cuantitativas frente a reingreso por IC en el seguimiento
POBLACIÓN
TOTAL
SCA
Variable Tiempo p (Log-Rank)
HGF
3 meses NS NS
6 meses NS NS
12 meses NS NS
hs-cTnI
3 meses NS NS
6 meses NS NS
12 meses NS NS
Copeptina
3 meses Determinación
realizada sólo
en SCA
NS
6 meses NS
12 meses NS
Sodio
3 meses NS NS
6 meses NS NS
12 meses NS NS
TIMI
3 meses NS NS
6 meses NS NS
12 meses NS NS
GRACE
3 meses NS NS
6 meses NS NS
12 meses NS NS
Como evento se consideró la variable reingreso por IC en los meses de seguimiento.
p< 0,05: diferencia estadísticamente significativa; NS: no significativo
No se incluye ninguna gráfica debido a que los valores obtenidos en el estudio no han
mostrados asociación significativa.
Lara Maceda García Resultados
~ 127 ~
ii. Variables dicotomizadas en función de los percentiles p25 y p75:
En la primera tabla de este subgrupo (tabla 21), se muestran los resultados de la
asociación entre las variables dicotomizadas frente a la variable de resultado éxitus al
cabo de diferentes períodos de tiempo: 3, 6 o 12 meses, en la totalidad de los pacientes
(N=303) y en el grupo de pacientes diagnosticados de SCA (N=103).
Tabla 21. Asociación de variables cuantitativas frente a éxitus en los diferentes tiempos
POBLACIÓN
TOTAL
SCA
Variable Tiempo p (Log-Rank)
HGF
3 meses < 0,001 NS
6 meses < 0,001 NS
12 meses < 0,001 NS
hs-cTnI
3 meses NS NS
6 meses NS NS
12 meses NS NS
Copeptina
3 meses Determinación
realizada sólo
en SCA
NS
6 meses NS
12 meses NS
Sodio
3 meses NS NS
6 meses NS NS
12 meses NS NS
TIMI
3 meses NS NS
6 meses NS NS
12 meses NS NS
GRACE
3 meses < 0,001 <0,001
6 meses < 0,001 <0,001
12 meses < 0,001 <0,001
Como evento se consideró la variable éxitus en los diferentes meses de seguimiento.
p< 0,05: diferencia estadísticamente significativa; NS: no significativo
Lara Maceda García Resultados
~ 128 ~
En la figura 38 se muestran las gráficas correspondientes a las curvas de
supervivencia de los marcadores, agrupados por meses. Solamente se presentan las
curvas de las variables que han mostrado asociación significativa.
Figura 38. Curvas de Supervivencia de los marcadores con asociación significativa
POBLACIÓN TOTAL
a. Éxitus a las 3 meses
b. Éxitus a las 6 meses
Lara Maceda García Resultados
~ 129 ~
c. Éxitus a los 12 meses
SCA
a. Éxitus a los 3 meses
b. Éxitus a los 6 meses c. Éxitus a los 12 meses
Lara Maceda García Resultados
~ 130 ~
A continuación se describen los resultados de la asociación entre las variables
dicotomizadas frente a la variable de resultado reingreso al cabo de diferentes períodos
de tiempo: 3, 6 o 12 meses, en la totalidad de los pacientes (N=303) y en el grupo de
pacientes diagnosticados de SCA (N=103).
Tabla 22. Asociación de variables cuantitativas frente a reingreso en los diferentes tiempos
POBLACIÓN
TOTAL
SCA
Variable Tiempo p (Log-Rank)
HGF
3 meses 0,023 NS
6 meses NS NS
12 meses NS NS
hs-cTnI
3 meses NS NS
6 meses NS NS
12 meses NS NS
Copeptina
3 meses Determinación
realizada sólo
en SCA
NS
6 meses NS
12 meses NS
Sodio
3 meses NS NS
6 meses NS NS
12 meses NS NS
TIMI
3 meses NS NS
6 meses NS NS
12 meses NS NS
GRACE
3 meses NS NS
6 meses NS NS
12 meses NS NS
Como evento se consideró la variable reingreso en los diferentes meses de seguimiento.
p< 0,05: diferencia estadísticamente significativa; NS: no significativo
Lara Maceda García Resultados
~ 131 ~
En la figura 39 se muestran las gráficas correspondientes a las curvas de supervivencia
de los marcadores, agrupados por meses. Solamente se presentan las curvas de las
variables que han mostrado asociación significativa.
Figura 39. Curvas de Supervivencia de los marcadores con asociación significativa
POBLACIÓN TOTAL
a. Reingreso a los 3 meses
Lara Maceda García Resultados
~ 132 ~
En la última tabla de este apartado, se describen los resultados de la asociación entre las
variables dicotomizadas frente a la variable de resultado reingreso por IC al cabo de: 3,
6 o 12 meses, en la totalidad de los pacientes (N=303) y en el grupo de pacientes
diagnosticados de SCA (N=103).
Tabla 23. Asociación de variables cuantitativas frente a reingreso por IC en el seguimiento
POBLACION
TOTAL
SCA
Variable Tiempo p (Log-Rank)
HGF
3 meses NS NS
6 meses NS NS
12 meses NS NS
hs-cTnI
3 meses NS NS
6 meses NS NS
12 meses NS NS
Copeptina
3 meses Determinación
realizada sólo
en SCA
NS
6 meses NS
12 meses NS
Sodio
3 meses NS NS
6 meses NS NS
12 meses NS NS
TIMI
3 meses NS NS
6 meses NS NS
12 meses NS NS
GRACE
3 meses NS NS
6 meses NS NS
12 meses NS NS
Como evento se consideró la variable reingreso por IC en los meses de seguimiento.
p< 0,05: diferencia estadísticamente significativa; NS: no significativo
No se incluye ninguna gráfica debido a que los valores obtenidos en el estudio no han
mostrados asociación significativa.
Lara Maceda García Resultados
~ 133 ~
II. Análisis realizado con la variable de resultado combinada
i. Variables dicotomizadas en función de la mediana
Se exponen los resultados (tabla 24) de la asociación entre las variables dicotomizadas
frente a la variable de resultado combinada al cabo de los 12 meses, en la totalidad de
los pacientes (N=303) y en el grupo de pacientes diagnosticados de SCA (N=103).
Tabla 24. Asociación de variables cuantitativas frente a la variable combinada
POBLACIÓN
TOTAL
SCA
Variable p (Log-Rank)
HGF 0,010 NS
hs-cTnI NS NS
Copeptina No realizado < 0,001
Sodio NS NS
TIMI NS NS
GRACE <0,001 0,001
Como evento se consideró la combinada en los meses de seguimiento.
p< 0,05: diferencia estadísticamente significativa; NS: no significativo
Lara Maceda García Resultados
~ 134 ~
En la figura 40 se muestran las gráficas correspondientes a las curvas de supervivencia
de los marcadores que han mostrado asociación significativa.
Figura 40. Curvas de Supervivencia de los marcadores con asociación significativa
POBLACIÓN TOTAL
POBLACIÓN TOTAL SCA
Lara Maceda García Resultados
~ 135 ~
ii. Variables dicotomizadas en función de los percentiles p25 y p75:
Para finalizar, en la tabla 25 se exponen los resultados de la asociación entre las
variables dicotomizadas frente a la variable de resultado combinada al cabo de los 12
meses, en la totalidad de los pacientes (N=303) y en el grupo de pacientes
diagnosticados de SCA (N=103).
Tabla 25. Asociación de variables cuantitativas frente a la variable combinada
TODOS SCA
Variable p (Log-Rank)
HGF <0,001 NS
hs-cTnI NS NS
Copeptina No realizado 0,003
Sodio NS NS
TIMI NS NS
GRACE <0,001 <0,001
Como evento se consideró la variable combinada en los meses de seguimiento.
p< 0,05: diferencia estadísticamente significativa; NS: no significativo
Lara Maceda García Resultados
~ 136 ~
En la figura 41 se muestran las gráficas correspondientes a las curvas de supervivencia
de los marcadores que han mostrado asociación significativa.
Figura 41. Curvas de Supervivencia de los marcadores con asociación significativa
POBLACIÓN TOTAL
SCA
Lara Maceda García Resultados
~ 137 ~
b. Modelo multivariado
Con el modelo de Cox se ha realizado el análisis multivariado para encontrar la HR de
la variable principal del estudio con la variable de resultado éxitus en los 12 meses del
estudio. A su vez, se han realizado los modelos de dos formas:
En la población total: la variable principal del estudio es HGF
Grupo de SCA (N=103): la variable principal del estudio es copeptina
Se han explorado varias vías, que se citan a continuación:
Edad: se incluyen todas las variables cuantitativas y cualitativas
TIMI: todas las variables salvo las contenidas en la escala TIMI (tabla 1)
GRACE: todas las variables salvo las contenidas en la escala GRACE
(figura 10)
A partir del modelo máximo se ha ido retirando una a una cada variable sin resultado
significativo por el test de WALD hasta llegar a un modelo final que mejor se ajuste.
Este modelo máximo incluye además las posibles interacciones correspondientes a cada
vía. El procedimiento de retirada de variables comenzaba siempre por las interacciones
y, a continuación, se retiraba la variable que mostraba menor asociación según el test de
Wald.
I. Población total
i. Edad:
En esta vía se ha obtenido el “modelo máximo” (tabla 26) y con el
procedimiento de retirada de variables siguiendo los criterios menciona-
dos anteriormente, se llegó al modelo final (tabla 27).
Lara Maceda García Resultados
~ 138 ~
Tabla 26. Modelo “máximo”
Variable p HRaj IC 95%
Edad < 0,001 1,10 1,05 - 1,14
Sexo 0,27 1,57 0,70 - 3,51
HGF 0,03 99,0 1,66 - 5911
hs-cTnI 0,21 1,39 0,83 - 2,33
HTA 0,95 0,98 0,52 - 1,84
DM 0,61 0,88 0,54 - 1,43
Dislipemia 0,98 1,01 0,60 - 1,70
Fumador activo 0,47 1,38 0,58 - 3,29
Hª previa coronaria 0,38 1,44 0,64 - 3,23
Renal 0,62 1,14 0,68 - 1,90
Miocardiopatía 0,28 1,73 0,65 - 4,60
Respiratorio 0,41 1,23 0,75 - 2,03
Valvulopatía 0,75 0,87 0,36 - 2,08
HGF*edad 0,05 0,95 0,91 - 1,00
HGF*sexo 0,52 0,72 0,27 - 1,95
HGF*Hª previa cor. 0,32 0,60 0,22 - 1,63
HGF*miocardiopatía 0,72 0,80 0,23 - 2,76
HRaj: HR ajustada
Tabla 27. Modelo final
Variable p HRaj IC 95%
Edad < 0,001 1,06 1,04 - 1,08
HGF 0,05 1,57 1,01 - 2,85
Miocardiopatía 0,11 1,60 0,90 - 2,45
HRaj: HR ajustada
Lara Maceda García Resultados
~ 139 ~
ii. TIMI:
En esta vía se ha obtenido el “modelo máximo” (tabla 28) y con el
procedimiento de retirada de variables siguiendo los criterios menciona-
dos anteriormente, se llegó al modelo final (tabla 29).
Tabla 28. Modelo “máximo”
Variable p HRaj IC 95%
Sexo 0,82 0,92 0,44 - 1,92
HGF 0,02 2,45 1,17 - 5,12
hs-cTnI 0,65 1,11 0,70 - 1,78
Renal 0,27 1,33 0,80 - 2,22
Miocardiopatía 0,06 2,55 0,96 - 6,80
Respiratorio 0,12 1,46 0,90 - 2,36
Valvulopatía 0,70 0,84 0,35 - 2,04
TIMI 0,47 1,32 0,62 - 2,83
HGF*sexo 0,97 0,98 0,39 - 2,51
HGF *miocardiopatía 0,32 0,53 0,15 - 1,86
HGF *TIMI 0,13 0,46 0,17 - 1,25
HRaj: HR ajustada
Tabla 29. Modelo final
Variable p HRaj IC 95%
HGF 0,01 1,87 1,20 - 2,91
Miocardiopatía 0,03 1,88 1,05 - 3,34
HRaj: HR ajustada
Lara Maceda García Resultados
~ 140 ~
iii. GRACE:
En esta vía se ha obtenido el “modelo máximo” (tabla 30) y con el
procedimiento de retirada de variables siguiendo los criterios menciona-
dos anteriormente, se llegó al modelo final (tabla 31).
Tabla 30. Modelo “máximo”
Variable p HRaj IC 95%
Sexo 0,40 1,38 0,65 - 2,90
HGF 0,05 2,97 1,02 - 8,66
hs-cTnI 0,66 1,11 0,70 - 1,77
HTA 0,92 1,03 0,56 - 1,93
DM 0,38 0,81 0,51 - 1,30
Fumador activo 0,92 1,04 0,46 - 2,37
Respiratorio 0,40 1,23 0,76 - 1,99
Valvulopatía 0,74 0,86 0,35 - 2,09
GRACE < 0,001 4,63 1,95 – 11,0
HGF*sexo 0,32 0,63 0,25 - 1,57
HGF*GRACE 0,25 0,54 0,19 - 1,52
HRaj: HR ajustada
Tabla 31. Modelo final
Variable p HRaj IC 95%
HGF 0,07 1,53 0,97 - 2,41
GRACE < 0,001 3,17 1,91 - 5,26
HRaj: HR ajustada
Lara Maceda García Resultados
~ 141 ~
II. SCA
i. Edad:
En esta vía se ha obtenido el “modelo máximo” (tabla 32) y con el
procedimiento de retirada de variables siguiendo los criterios menciona-
dos anteriormente, se llegó al modelo final (tabla 33).
Tabla 32. Modelo “máximo”
Variable p HRaj IC 95%
Edad 0,66 1,04 0,879 - 1,23
Sexo 0,26 0,12 < ,010 - 4,66
HGF 0,65 10,8 < ,010 – 264748
hs-cTnI 0,56 1,58 0,33 - 7,53
Copeptina 0,84 4,28 < 0,001 - 4237167
HTA 0,50 0,45 0,04 - 4,58
DM 0,37 0,49 0,10 - 2,33
Dislipemia 0,91 0,90 0,15 - 5,43
Fumador activo 0,38 0,33 0,03 - 4,09
Hª previa coronaria 0,09 19,9 0,64 - 619
Renal 0,18 3,56 0,55 - 22,9
Miocardiopatía 0,75 2,40 0,01 – 570
Respiratorio 0,53 1,92 0,25 - 14,8
Valvulopatía 0,88 1,26 0,07 - 22,6
HGF*edad 0,63 0,97 0,86 - 1,09
HGF *sexo 0,67 2,13 0,07 - 64,3
HGF *Hª previa 0,28 0,14 < ,010 - 4,99
HGF *miocardiopatía 0,48 7,16 0,03 - 1579
Copeptina*edad 0,90 1,01 0,85 - 1,21
Copeptina*sexo 0,95 1,11 0,03 - 35,8
Copeptina*Hª previa 0,69 0,50 0,02 - 14,9
Copeptina*miocar-
diopatía
0,75 0,48 < ,010 - 46,2
HRaj: HR ajustada
Lara Maceda García Resultados
~ 142 ~
Tabla 33. Modelo final
Variable p HRaj IC 95%
Edad 0,01 1,06 1,02 – 1,11
Copeptina 0,04 3,40 1,07 – 10,8
Renal 0,07 2,47 0,93 – 6,52
Miocardiopatía 0,01 6,64 1,79 – 24,6
HRaj: HR ajustada
ii. TIMI:
En esta vía se ha obtenido el “modelo máximo” (tabla 34) y con el
procedimiento de retirada de variables siguiendo los criterios menciona-
dos anteriormente, se llegó al modelo final (tabla 35).
Tabla 34. Modelo “máximo”
Variable p HRaj IC 95%
Sexo 0,15 0,07 < 0,01 – 2,87
HGF 0,50 1,83 0,31 – 10,8
hs-cTnI 0,47 1,58 0,40 – 5,39
Copeptina 0,08 7,64 0,75 – 72,4
Renal 0,05 4,67 0,97 – 22,2
Miocardiopatía 0,12 50,1 0,26 – 6484
Respiratorio 0,26 2,59 0,49 – 13,7
Valvulopatía 0,81 1,33 0,13 – 13,8
TIMI 0,33 3,93 0,28 – 62,9
HGF*sexo 0,58 2,23 0,13 – 37,6
HGF *miocardiopatía 0,87 1,38 0,03 – 64,6
HGF *TIMI 0,03 0,06 < 0,01 – 0,8
Copeptina*sexo 0,56 2,65 0,08 – 72,0
Copeptina *miocar-
diopatía 0,25 0,08 < 0,01 – 12,5
Copeptina *TIMI 0,92 1,21 0,03 – 17,7
HRaj: HR ajustada
Lara Maceda García Resultados
~ 143 ~
Tabla 35. Modelo final
Variable p HRaj IC 95%
Sexo 0,02 0,27 0,09 – 0,80
Copeptina 0,01 5,32 1,67 – 16,9
Renal 0,02 3,58 1,23 – 10,4
Miocardiopatía 0,003 7,94 2,10 – 30,5
Respiratorio 0,08 2,46 0,90 – 6,68
HRaj: HR ajustada
iii. GRACE:
En esta vía se ha obtenido el “modelo máximo” (tabla 36) y con el
procedimiento de retirada de variables siguiendo los criterios menciona-
dos anteriormente, se llegó al modelo final (tabla 37).
Tabla 36. Modelo “máximo”
Variable p HRaj IC 95%
Sexo 0,76 0,63 0,03 - 11,7
HGF 0,44 3,03 0,19 - 49,1
hs-cTnI 0,26 1,80 0,65 - 5,04
Copeptina 0,42 3,45 0,18 – 68,0
HTA 0,56 0,64 0,14 - 2,90
DM 0,62 1,29 0,47 - 3,55
Fumador activo 0,09 0,13 0,01 - 1,35
Respiratorio 0,87 1,12 0,27 - 4,69
Valvulopatía 0,51 1,97 0,27 - 14,4
GRACE 0,85 1,33 0,07 - 26,4
HGF*sexo 0,21 0,24 0,03 - 2,28
HGF *GRACE 0,80 0,73 0,07 - 8,23
Copeptina*sexo 0,50 2,71 0,15 - 47,8
Copeptina *GRACE 0,96 1,08 0,06 - 21,0
HRaj: HR ajustada
Lara Maceda García Resultados
~ 144 ~
Tabla 37. Modelo final
Variable p HRaj IC 95%
Copeptina 0,01 4,26 1,41 - 12,9
Fumador activo 0,06 0,15 0,02 - 1,12
HRaj: HR ajustada
Resulta llamativo el valor obtenido para la variable fumador activo, el papel protector
que presenta en el modelo final para pacientes diagnosticados de SCA.
Para contrastar este hecho, se ha realizado el modelo de Cox con la variable de resultado
combinada en los 12 meses del estudio. A partir del “modelo máximo” (tabla 38) y con
el procedimiento de retirada de variables siguiendo los criterios mencionados
anteriormente, se llegó al modelo final (tabla 39).
Tabla 38. Modelo “máximo”
Variable p HRaj IC 95%
Sexo 0,43 2,74 0,23 - 32,7
HGF 0,12 7,21 0,60 - 86,5
hs-cTnI 0,25 1,65 0,70 - 3,88
Copeptina 0,02 32,2 1,97 - 527
HTA 0,93 0,94 0,26 - 3,40
DM 0,74 0,87 0,37 - 2,04
Fumador activo 0,53 0,60 0,13 - 2,89
Respiratorio 0,89 0,92 0,28 - 3,03
Valvulopatía 0,39 2,29 0,34 - 15,3
GRACE 0,18 7,43 0,39 – 141
HGF*sexo 0,05 0,13 0,02 - 1,01
HGF *GRACE 0,64 0,61 0,08 - 4,73
Copeptina*sexo 0,45 0,43 0,05 - 3,94
Copeptina *GRACE 0,24 0,21 0,02 - 2,82
HRaj: HR ajustada
Lara Maceda García Resultados
~ 145 ~
Tabla 39. Modelo final
Variable p HRaj IC 95%
Copeptina < 0,01 3,94 1,57 – 9,89
GRACE 0,05 2,39 0,99 – 5,73
HRaj: HR ajustada
El criterio de proporcionalidad se cumple ya que el valor de las “p” obtenidas de los
contrastes de hipótesis correspondientes fueron inferiores a 0,150. Es decir, no podemos
rechazar la hipótesis nula de proporcionalidad del efecto.
En este modelo final, tan sólo han quedado las variables copeptina y GRACE.
2. Estudio diagnóstico
Para evaluar el estudio diagnóstico se ha analizado la asociación entre la variable del
estudio (HGF) y la variable de resultado (SCA) en la población total del estudio
(N=303).
En la tabla 40 se ha calculado la prevalencia, sensibilidad, especificidad, VPP, VPN,
CPP y CPN de HGF para el diagnóstico de SCA.
Tabla 40. Eficacia diagnóstica de HGF
Valor IC 95 %
Prevalencia 33,99% 28,73 - 39,67 %
Pacientes correctamente diagnosticados 46,20% 40,51 - 52,00 %
Sensibilidad 44,66% 34,97 - 54,76 %
Especificidad 47,00% 39,96 - 54,16 %
VPP 30,26% 23,22 - 38,32 %
VPN 62,25% 53,97 - 69,90 %
CPP 0,84 0,66 - 1,08
CPN 1,18 0,94 - 1,48
A la vista de los resultados obtenidos se observa que HGF no ha aportado buenos
resultados como prueba diagnóstica de SCA.
Lara Maceda García Resultados
~ 146 ~
Para completar estos datos obtenidos, se ha calculado el Área bajo la curva (ABC)
(tabla 41) y elaborado la Curva ROC (figura 42). Los valores del ABC ROC está
comprendido entre 0,5 y 1; siendo 1 el valor que determina un diagnóstico perfecto, y
0,5 una prueba sin capacidad discriminatoria diagnóstica. Se suele aceptar como valor
aceptable de discriminación cuando supera el 0,7.
Tabla 41. Grado de exactitud del modelo. Curva ROC
ABC IC 95 %
0,408 0,34 – 0,48
(p=0,009)
Figura 42. Curva ROC
En nuestro estudio se ha obtenido un valor de ABC de 0,408 y una curva ROC con
valores que no se ajustan como una prueba adecuada para diagnóstico de SCA
Lara Maceda García Discusión
~ 149 ~
1. Consideraciones clínicas
Los pacientes que sobreviven a un SCA afrontan un riesgo considerable de posibles
acontecimientos posteriores de tipo cardiovascular, como pueden ser SCA recurrente,
arritmias o incluso la muerte. Por este motivo, la información que se puede aportar en
cuanto al pronóstico después de un SCA, es necesaria para un mejor tratamiento del
paciente.
Sin embargo, como síndrome que es el SCA, agrupa a diversas entidades con diferentes
pronósticos a corto y largo plazo, a lo que se añade la presencia de variabilidad
individual según la presencia o la ausencia de factores de riesgo antes de SCA. Para
controlar dichos factores de riesgo se aconsejan las siguientes pautas: alimentación
saludable, ejercicio, tratamiento para la hipertensión y la diabetes, evitar el hábito fumar
y controlar los niveles de colesterol, entre otros. (164)
Los índices de mortalidad a largo plazo después de un SCA han disminuido
considerablemente en los últimos 30 años, debido al uso de la reperfusión cardiaca y
estrategias preventivas. En un análisis de 23 estudios publicados antes de 1980, en el
que se incluyeron un total de 14.211 pacientes, de los cuales 13.281 fueron en un primer
episodio de IAM y 930 pacientes tras un segundo episodio. Se objetivó una de
mortalidad desde el inicio del cuadro hasta el alta hospitalaria del 36% para los
pacientes con un primer episodio de infarto y del 53% en el caso de un segundo
episodio. Además la mortalidad acumulada a los 10 años tras el alta hospitalaria fue del
45% y 75% respectivamente. En los pacientes con angina pero sin historia de infarto de
miocardio, la tasa anual de mortalidad por patología coronaria aguda fue del 2,65, y del
50% tras un primer infarto. (165) En un estudio posterior en el inicio de las terapias de
reperfusión, se comparó dos periodos de tratamiento en pacientes con síndrome
coronario agudo (SCASEST y SCACEST): entre 1984-1988 y 1989-1993, encontraron
un descenso de la mortalidad hospitalaria del 22,9% en 1984 al 12,7% en 1993.
También objetivaron un descenso en la mortalidad en el seguimiento a 5 años, del
25,2% al 20,8%. (166)
Lara Maceda García Discusión
~ 150 ~
Tras la expansión y mejora de las terapias de reperfusión la mortalidad hospitalaria ha
disminuido situándose en el 2,4-10%, siendo la mortalidad al año del 7-9,2%, del 1,4-
15,7% a los 4 años y del 39-44% a los 10 años de seguimiento. Armstrong, 1998). (167-
169)
Existen discrepancias en la cuanto a si las tasa de mortalidad son similares en los dos
grandes tipos de SCA tras el inicio de las terapias de reperfusión. Así en los registros
OPERA y GRACE se estima una mortalidad hospitalaria del 7,8% y 4,6% para los
SCACEST, superior a la encontrada en los SCASEST que fue del 5,9% y 4,35
respectivamente. (170,171)
Sin embargo, por el contrario, las tasas de mortalidad a largo plazo son mejores para los
SCACEST. En el estudio GUSTO-IIb aunque se demostró una mayor mortalidad al año
en el grupo de pacientes con SCACEST, ésta es debida a una mayor mortalidad
hospitalaria, dado que a los 6 y 12 meses del seguimiento las diferencias en la
mortalidad se acortan (Armstrong 1998). Yan et al en su estudio observan unas tasas de
mortalidad al año del 10% para el SCACEST, frente al 6,5% del SCASEST tipo infarto
y del 5,4% para el SCASEST tipo angina. (Yan, 2004). Recientemente se ha publicado
un estudio que muestra una mortalidad acumulada a los 4 años de seguimiento tras un
episodio de SCA del 15,7% para los SCACEST y el 1,4% para los SCASEST,
diferencias que son a expensas de una mayor mortalidad hospitalaria en el caso de los
SCACEST. (169)
En otros estudios publicados se confirma este hecho, demostrándose peor pronóstico
para SCACEST a corto plazo (30 días) (6,1% en SCACEST versus 3,8% en SCASEST;
p<0,001), mientras que en los resultados obtenidos a largo plazo (6 meses y 1 año) han
sido peores en SCASEST. A los 6 meses con un 8,8% en SCASEST versus 5,0% en
SCACEST y al año de seguimiento 11,1% en SCASEST versus 7,0% en SCACEST.
(167,168,172)
En los últimos años han aparecido varios estudios que analizan el papel pronóstico de
diferentes marcadores bioquímicos. Del que se tiene más experiencia y ha logrado
introducirse más en la práctica diaria, tanto con finalidades diagnósticas como
pronósticas, es la troponina. Cualquier estudio que pretenda analizar el rendimiento
Lara Maceda García Discusión
~ 151 ~
pronóstico de otros marcadores bioquímicos en la actualidad debe valorar si la
información aportada es independiente, complementaria o redundante de la
proporcionada por la troponina. (173-177)
Esta tesis está realizada en el ámbito del Hospital Príncipe de Asturias, en Alcalá de
Henares.
Lara Maceda García Discusión
~ 152 ~
2. Consideraciones sobre aspectos metodológicos
Para analizar el valor pronóstico de copeptina y HGF, se ha realizado un estudio
observacional longitudinal hacia delante, con seguimiento hasta 12 meses de los
pacientes incluídos en el estudio.
La estratificación pronóstica de los pacientes con SCA ha sido un tema en continua
evolución durante la última década, centrándose en el desarrollo de unidades específicas
de dolor torácico, pruebas precoces de estrés, análisis ECG y, principalmente, en el
estudio de marcadores bioquímicos. Esta estratificación pronóstica permite iniciar el
tratamiento más adecuado a cada paciente de manera precoz, consiguiendo una
reducción de la mortalidad y de las complicaciones secundarias del SCA, minimizar los
posibles efectos adversos asociados al tratamiento evitando así los riesgos innecesarios
y racionalizar el coste del tratamiento.
Para el objetivo de eficacia diagnóstica de HGF, se ha realizado un estudio
observacional descriptivo transversal.
Gran variedad de biomarcadores cardiacos han sido utilizados para evaluar a pacientes
con sospecha de SCA. Sin embargo, según los criterios de la Sociedad de Cardiología
Europea y Americana, proponen como marcador esencial la cTn. La liberación de cTn
en sangre se produce a las 6 horas aproximadamente tras el inicio del dolor precordial.
Por este motivo, en este estudio se propone la validez de HGF con fines diagnósticos
para SCA, al presentar mayor precocidad de aparición en sangre tras el inicio de los
primeros síntomas.
Lara Maceda García Discusión
~ 153 ~
3. Análisis descriptivo
El diagnóstico mayoritario del estudio fue de SCA (N=103; 34%), seguidamente de
insuficiencia cardiaca (N=48; 16%). Dentro del grupo de SCA, la mayoría de los
pacientes fueron diagnosticados de SCASEST (N=83; 81%) y en menor medida el resto
(N=20; 19%).
Teniendo en cuenta los antecedentes clínicos, tampoco existían diferencias
significativas entre pacientes diagnosticados de SCA y los diagnosticados de otra
patología. Sin embargo, cabe destacar el elevado porcentaje que presentaban los
pacientes fumadores activos y la presencia de SCA, con un 67% frente a los fumadores
activos diagnosticados de otra enfermedad, con un 33%.
Valorando los marcadores dentro del estudio que analizamos, los pacientes
diagnosticados de SCA presentaban una mayor elevación de Troponina I, así como una
mayor puntuación en la escalas de pronóstico TIMI y GRACE (tabla 8 y tabla 9).
Tras compararse la incidencia de mortalidad hospitalaria al inicio del estudio frente a la
mortalidad acumulada durante la duración del mismo (12 meses), fue del 20% (61 de
303) para éxitus hospitalario y en mayor número en los diagnosticados de SCASEST
(2,97%) y del 27% (83 de 303) para la mortalidad acumulada. Cabe destacar que la
mortalidad al año de seguimiento fue mayor en el grupo de pacientes sin SCA (22,1%
vs 5,28% en pacientes con SCA, p=0,013). En este sentido habría que considerar las
diferentes patologías ocurridas en esos pacientes, así como tener en cuenta el número de
casos producidos, lógicamente hay menos pacientes en el grupo de diagnosticados de
SCA que en el grupo de pacientes diagnosticados de otra patología (N=103 vs N=200).
Desglosando los resultados obtenidos referente a mortalidad en diferentes períodos de
tiempo (tabla 11), se observa que se produce un incremento dentro de los 3 primeros
meses, quizás debido a una menor efectividad del tratamiento instaurado.
Lara Maceda García Discusión
~ 154 ~
4. Valor pronóstico de los marcadores cardiacos
a. Marcadores clásicos
La enfermedad coronaria es la causa principal de muerte cardíaca relacionada en todo el
mundo. Por lo tanto, se requiere de un diagnóstico temprano y exacto del SCA para
determinar el siguiente paso clínico.
i. Valor pronóstico de Troponina
Los marcadores bioquímicos que se incluyen dentro del Gold Standard para el
diagnóstico de SCA son cTnT y cTnI. Estos marcadores a su vez pueden presentar un
inconveniente y es debido a los niveles circulantes elevados que deben estar presentes
en sangre para ser detectados, contribuyendo a un retraso en el diagnóstico de la
patología y su consecuente retraso en la instauración del tratamiento más adecuado.
Los nuevos marcadores biológicos presentan una elevación más temprana en sangre,
aportando una mejora en la exactitud del diagnóstico y mayor información en el
pronóstico. Un ejemplo de ello es la hs-cTn, que presenta mayor sensibilidad y mejor
exactitud para la detección o exclusión de SCA, comparado con la cTn convencional.
(178)
En nuestro estudio se ha evaluado el valor pronóstico de hs-cTnI mediante el análisis de
supervivencia y un modelo de regresión Cox. Tan sólo se han obtenido resultados
favorables en el estudio de supervivencia con la variable de resultado reingreso y
dicotomizando en función de la mediana (0,223 ng/ml) en la población total del estudio.
Observando las curvas de supervivencia, hs-cTnI tan sólo cumple criterios de
proporcionalidad a los 3 y 6 meses, con un test de Log-Rank significativo de p=0,013 y
p=0,009, respectivamente. En el modelo Cox se cuantificó la asociación entre hs-cTnI
con la variable éxitus, explorando las tres vías (Edad, TIMI y GRACE). En ninguna de
ellas se mantuvo hs-cTnI en el modelo final, lo que demuestra que no presentó
asociación significativa.
A la vista de los resultados obtenidos en nuestro estudio para hs-cTnI, no demuestra ser
un buen marcador para evaluar el factor pronóstico a largo plazo en pacientes
diagnosticados de SCA.
Lara Maceda García Discusión
~ 155 ~
También se realizó el análisis del valor máximo de hs-cTnI acontecido durante el
ingreso de los pacientes diagnosticados de SCA, a pesar de no ser competencia de esta
tesis. Se ha decidido no incluir los valores obtenidos para no abundar en más resultados.
No se encontraron asociaciones significativas salvo en el Modelo multivariado Cox de
la vía edad, quedando en el modelo final las variables edad, hs-cTnI máxima, copeptina,
renal y miocardiopatía. Por este motivo, la determinación de hs-cTnI máxima ha
demostrado tener valor pronóstico para mortalidad pero cabe destacar que con menor
efecto que copeptina. En adelante se describen los resultados obtenidos para copeptina
y se observa que este marcador sí tuvo asociación siempre en todos los modelos
analizados del Modelo multivariado. En esta tesis, como se mencionó anteriormente, tan
sólo se realizó la valoración de la misma en pacientes diagnosticados de SCA, debido a
que el objetivo de la misma es determinar copeptina y HGF como nuevos marcadores
para pronóstico a largo plazo y además el valor diagnóstico como marcador precoz de
HGF y para ello, se ha utilizado el primer valor en el ingreso de todos los marcadores a
estudiar.
Previamente, en nuestro hospital se llevó a cabo un estudio para evaluar la detección de
troponina I por tecnología LOCI®
como marcador diagnóstico y pronóstico en el
síndrome coronario agudo a corto plazo (1 mes) (descripción completa en el apartado de
“Comunicaciones presentadas a Congresos Nacionales” de esta tesis). El estudio estaba
formado por un total de 1857 pacientes de los cuales tan sólo 72 fueron diagnosticados
de SCA. Tampoco se obtuvieron resultados favorables para evaluar la aparición de
complicaciones o muerte y se concluyó que probablemente sería debido al escaso
número de estos desenlaces así como al corto período de seguimiento.
Los resultados que hemos obtenido son semejantes a los descritos por Korley y
colaboradores en 2014, en este estudio se analizaron paralelamente los valores de
hs-cTnI y cTnI, evaluando sus correlaciones clínicas e importancia como factor
pronóstico a largo plazo (12 meses). Estaba compuesto por 808 pacientes, de los cuales
40 de ellos fueron diagnosticados de SCA. Se obtuvieron mejores resultados para
evaluar la medición de hs-cTnI que con cTnI para el diagnóstico. Finalmente, la
mayoría de los pacientes con elevaciones de hs-TnI no tenían SCA, pero sí que
presentaron mayor riesgo para mortalidad u hospitalización por motivos cardíacos. En
este estudio había pocos números de pacientes diagnosticados con SCA y por este
Lara Maceda García Discusión
~ 156 ~
motivo, al igual que en nuestro estudio, se han obtenidos resultados favorables para
evaluar la eficacia pronóstica en la población total del estudio. (127)
En un estudio realizado en 2013 por Eggers y colaboradores en 2013, analizaron el
valor pronóstico de hs-cTnI en 1615 pacientes con SCASEST. La determinación de
hs-cTnI se realizó al ingreso y a las 48 horas. Los pacientes con niveles de hs-cTnI
moderadamente aumentados y sin una disminución relevante con el tiempo presentaron
una mortalidad considerablemente elevada a los 30 días y al año. Pero estos resultados
no mostraron ninguna asociación en comparación con IAM recurrente. Nuestro estudio
en comparación con el de Eggers se diferencia en el número de pacientes incluído en el
estudio, al presentarse en esta tesis un número considerablemente menor de pacientes
con SCASEST. (179)
ii. Valor pronóstico de Sodio
La retención de agua, sodio y el desarrollo de hiponatremia (<135 mmol/L), es una
alteración compleja y se debe a la activación de diversos mecanismos en respuesta a
cambios hemodinámicos, produciéndose la activación del sistema nervioso simpático
(SNS), sistema renina angiotensina aldosterona (SRAA), secreción de la hormona
antidiurética (HAD). La hiponatremia es la anormalidad electrolítica más común que se
encuentra en los pacientes hospitalizados (15-30%). (48) Es un importante factor
predictor pronóstico y su corrección puede llevarse a cabo con eficacia con antagonistas
de vasopresina. (180)
En los pacientes hospitalizados por empeoramiento de la insuficiencia cardiaca, el sodio
sérico (Na) al inicio del ingreso es un predictor independiente del mayor número de días
de hospitalización por causas cardiovasculares y el aumento de la mortalidad dentro de
los 60 días desde el alta. (181)
Por este motivo, debido a la similitud fisiolópatológica que puede existir entre la
insuficiencia cardiaca y el síndrome coronario agudo, se ha procedido a estudiar si
realmente los pacientes que presentan hiponatremia tras el inicio del dolor precordial,
presentan peor pronóstico.
Lara Maceda García Discusión
~ 157 ~
En nuestro estudio se ha evaluado el valor pronóstico de sodio mediante el análisis de
supervivencia. Se han obtenido resultados favorables en el estudio de supervivencia con
la variable de resultado reingreso y dicotomizando en función de la mediana (139
mmol/L) a los 6 meses tanto en la población total del estudio (p=0,019) como en los
pacientes diagnosticados de SCA (p=0,049).
No se ha realizado el modelo Cox por la escasa información de los resultados obtenidos
en el estudio de supervivencia. Por este motivo, hemos considerado los valores
obtenidos referente a Na como un hecho aislado en comparación con el resto de
variables, debido a que la hiponatremia puede estar implicada en muchas patologías y
sus posibles complicaciones posteriores.
Previamente nuestro grupo llevó a cabo un estudio presentado al VI Congreso Nacional
de Laboratorio Clínico celebrado en Barcelona en el 2012, en el que se evaluaba la
Valoración de hiponatremia como marcador pronóstico en el síndrome coronario agudo
en 90 días (descripción en el apartado de ”Comunicaciones presentadas a Congresos
Nacionales” de esta tesis). El estudio estaba formado por un total de 2053 pacientes de
los cuales tan sólo 83 fueron diagnosticados de SCA. Se concluyó que la hiponatremia
aumentaba el riesgo de complicaciones de un SCA en los 3 meses posteriores, siendo
éste más elevado cuanto más severa era la hiponatremia, es decir, en los valores
inferiores al p25. Por lo tanto, con un pronóstico menos favorable si el paciente presenta
a su vez niveles muy bajos de Na en sangre. Además, se observó un importante valor
predictivo negativo de la concentración de Na, de modo que los pacientes que no
presentaron hiponatremia durante el episodio del SCA era más probable un buen
pronóstico en los tres primeros meses tras el suceso.
En un estudio realizado en 2011 por Nigro y colaboradores, se analizaron los valores
copeptina en pacientes con enfermedades agudas y que presentaban a su vez un
disbalance de sodio. Un grupo de 545 pacientes de los cuales 58 (10.6%) presentaban
hiponatremia (<131 mmol/L) y 20 (3.7%) hipernatremia (>142 mmol/L). Como
resultados se obtuvieron que la medición de los niveles de copeptina en plasma en
pacientes con enfermedades agudas parecía añadir muy poca información para justificar
el desequilibrio de sodio. Los niveles eran similares en diferentes causas que daban
lugar a ese desequilibrio con valores de hiponatremia leve. (48)
Lara Maceda García Discusión
~ 158 ~
Por este motivo, al igual que en nuestro estudio, resultados obtenidos eran similares
tanto para pacientes diagnosticados de SCA como en la muestra total del estudio.
b. Nuevos marcadores en estudio
i. Valor pronóstico de Copeptina
Para estudiar el valor pronóstico de copeptina se han realizado diferentes estudios
estadísticos, un análisis de supervivencia y un modelo de regresión Cox.
Con el análisis de supervivencia se estudió qué variable está asociada con los eventos de
éxitus, complicaciones y complicaciones por insuficiencia cardiaca a los 3, 6 y 12 meses
y clasificado a su vez en dos grandes grupos, dicotomizando las variables en función de
la mediana y en los percentiles p25 y p75.
Tras realizar el primer análisis teniendo en cuenta el punto de corte de la mediana,
copeptina se observó que presentaba relación estadísticamente significativa con éxitus a
los 3, 6 y 12 meses, con un un test de Log-Rank significativo de p=0,003, p=0,002 y
p=0,004 respectivamente. Con el evento de reingreso y reingreso por insuficiencia
cardiaca, ninguno de los marcadores estudiados presentó relación estadísticamente
significativa.
A su vez, el análisis realizado teniendo en cuenta el percentil p25 y p75, no presentó
relación estadísticamente significativa.
Además, el estudio pronóstico se realizó analizando la asociación de las variables
predictoras frente a una variable combinada. Esta variable combinada queda definida
como primer evento producido de tipo muerte, reingreso o reingreso por insuficiencia
cardiaca en los 12 meses de seguimiento del paciente. Se clasificó de nuevo en dos
grandes grupos, dicotomizando en función del valor de la mediana y de los percentiles
p25 y p75. Se obtuvo un test de Log-Rank significativo de p<0,001 y p=0,003,
respectivamente.
Con el modelo Cox se cuantificó la asociación entre las variables cuantitativas
dicotomizadas en función de la mediana y las cualitativas con el evento éxitus al cabo
de los 12 meses explorándose tres vías: edad, escala TIMI y escala GRACE.
Lara Maceda García Discusión
~ 159 ~
Se ha realizado de esta forma porque las variables mencionadas son “incompatibles”
entre sí, o mejor dicho, son redundantes, lo que en terminología estadística se denomina
presencia de colinealidad entre esas variables.
A la vista de las tabla 1 y la figura 10, se comprende que las variables que están
incluidas en las escalas TIMI y GRACE, se excluyen del modelo Cox de la
correspondiente vía. Las 3 vías y sus correspondientes modelos máximos, estudiados en
el caso de copeptina tan sólo los pacientes diagnosticados de SCA por las limitaciones
del estudio expuestas con anterioridad, están representados en las tablas 32, 34 y 36.
El modelo final (tabla 33) de la vía edad lo constituyen edad, copeptina, renal y
miocardiopatía, todas ellas mostraron asociación significativa. En la vía TIMI, el
modelo final (tabla 35) está formado por sexo, copeptina, renal, miocardiopatía y
respiratorio, mostrando también asociación significativa. Para finalizar, la vía de
GRACE (tabla 37) está constituida por copeptina y fumador activo, presentando éste
último un papel protector. Por este motivo, se ha realizado un nuevo modelo Cox
cuantificando la asociación con la variable de resultado combinada. El modelo final
obtenido (tabla 39) está compuesto por copeptina y GRACE. En este último análisis, la
variable fumador activo no ha presentado un papel protector frente a SCA, por los tanto,
ha resultado ser un factor de confusión espureo en este aspecto, para el cual no tenemos
un clara explicación.
A la vista de los resultados obtenidos en nuestro estudio, se define a copeptina como un
buen marcador de factor pronóstico en pacientes diagnosticados de SCA. La copeptina
ha sido capaz de valorar a largo plazo (12 meses) si un paciente con valores elevados en
sangre de copeptina a las 6 horas tras el inicio de dolor precordial, presenta mayor
riesgo de mortalidad. Dentro de las 3 vías incluídas en el Modelo Cox, la vía GRACE
parece la más adecuada, debido a que la escala GRACE es un factor pronóstico de
muerte o infarto a los 6 meses, por lo que determina la gravedad del SCASEST y el
tratamiento de elección a seguir. (6)
Son pocos los estudios realizados para valorar la eficacia pronóstica de la determinación
de copeptina en SCA. Así, en un estudio reciente realizado por Möckel y colaboradores
en 2015 (182), un valor de copeptina negativo en pacientes con sospecha de SCA y
determinación de troponina I negativa, se ha asociado a un escaso riesgo de defectos
Lara Maceda García Discusión
~ 160 ~
adversos a 30 días (definidos como muerte, supervivencia a una muerte súbita, infarto
de miocardio, ingreso por SCA o revascularización miocárdica). Sin embargo, en otro
estudio realizado en 2014 por Sánchez y colaboradores (183), la determinación de
copeptina por encima del punto de corte (25,9 pmol/L) en urgencias en pacientes con
SCASEST, se asoció con una mayor mortalidad a los 30 días, aunque los autores
concluyen que no aporta información nueva a lo ya aportada por la cTnI.
En otro estudio publicado en el último año, realizado por O'Malley y colaboradores, se
evaluó el papel pronóstico de copeptina, pro-ADM y pro-ANP en pacientes con
SCASEST. El estudio estaba compuesto por un total de 4432 pacientes y su
seguimiento al cabo de un año. Una elevada concentración de cada marcador biológico
identificó un mayor riesgo de muerte cardiovascular (copeptina: El 13.2 % contra el 5.0
%, p<0.001; pro-ADM: El 15.8 % contra el 4.1 %, p<0.001; pro-ANP: El 17.7 % contra
el 3.5 %, p<0.001). Estos marcadores biológicos mejoraron la discriminación de
pronóstico y la nueva clasificación de muerte en 1 año y garantizaron para la toma de
decisiones terapéutica. (184) Al igual que en nuestro estudio, estos datos corroboran los
resultados obtenidos para catalogar a copeptina como un buen marcador de factor
pronóstico en la complicación de mortalidad a largo plazo.
En el estudio realizado por Bahrmann y colaboradores en 2013, se estudió el valor
diagnóstico para SCASEST y pronóstico para muerte cardiovascular a los 12 meses de
copeptina ultrasensible en 306 pacientes de avanzada edad (> 70 años) del servicio de
urgencias. Fueron diagnosticados de SCASEST 38 pacientes (12 %). La combinación
de copeptina ultrasensible (14 pmol/L) y hs-cTnT (0,014 µg/L) comparada al uso de
hs-cTnT (0,014 µg/L) sóla, tenía un valor predictivo positivo del 21% contra el 19%
para diagnosticar SCASEST. La combinación de copeptina ultrasensible (<14 pmol/L) y
hs-cTnT (<0,014 µg/L) comparada al uso de hs-cTnT (<0,014 µg/L) sóla tenía un valor
predictivo negativo del 100 % contra el 99 % para excluir SCASEST. Por lo tanto, a la
vista de los resultados, el uso combinado de copeptina ultrasensible con hs-cTnT no
aportaba mejoras y no era significativa (p=0.809). En el caso de pacientes de mayor
edad, el empleo adicional de copeptina ultrasensible puede ayudar a excluir SCASEST,
pero no puede ayudar a aumentar a predecir el riesgo comparado a hs-cTnT sólo. (185)
Estos resultados son contrarios a los obtenidos en esta tesis. Cabe destacar que en el
estudio realizado por Bahrmann han incluido a pacientes con edad superior a 70 años y
tan sólo los diagnosticados de SCASEST. (186) Como contrapartida, en nuestro estudio
Lara Maceda García Discusión
~ 161 ~
la inclusión está compuesta por pacientes de menor edad y diagnosticados tanto de
SCASEST como SCACEST. Además, hay que tener en cuenta que la presencia de
insuficiencia renal influye en el valor de hs-cTnT en sangre y los pacientes incluidos en
el estudio de Bahrmann es probable que un elevado porcentaje de los mismos estuviesen
afectados por esta patología, principalmente por el rango de edad. Quizás por este
motivo, existan resultados falseados como positivos, ante la presencia de insuficiencia
renal, y no realmente frente a la presencia de SCASEST. (187)
En cuanto al pronóstico más a largo plazo, en el 2011 se elaboró un análisis por
Hernández y colaboradores. Se estudió la combinación de copeptina y hs-cTnT para
evaluar el pronóstico en 12 meses en pacientes con SCASEST. El estudio incluye a 122
pacientes con SCASEST con valores bajos de cTnT, 33 pacientes con la enfermedad
controlada y 43 sanos. Se realizó la determinación de copeptina y hs-cTnT y su
seguimiento a los 12 meses. Los pacientes diagnosticados de SCASEST presentaron
niveles más altos de hs-cTnT comparado con ambos grupos de control (p=0,036 y
p<0,001, respectivamente). Los niveles de copeptina fueron más altos en pacientes con
SCASEST que en los sanos (p=0.021). Los niveles elevados de hs-cTnT presentaron
implicaciones de pronóstico (HR 3,29 (95%CI: 1,33-7,49), p=0,010). Los niveles de
copeptina no fueron asociados con acontecimientos adversos. Estos autores concluyen
que los niveles hs-cTnT aumentaron en los pacientes con SCASEST y su papel era
relevante para el pronóstico, no así obtuvieron los mismo resultados para copeptina. En
este estudio, los resultados también son contrarios a los obtenidos en esta tesis, debido a
que en nuestro estudio se han obtenido valores elevados de copeptina para aquellos
pacientes con peor pronóstico y no así para hs-cTnI. A pesar de presentar una población
similar en ambos estudios en cuanto a número de pacientes (N=103 vs N=122), no es
así si comparamos los criterios de inclusión, debido a que en nuestro estudio incluimos
a todos los pacientes diagnosticados de SCA con valor de hs-cTnI superior a 0,056
ng/ml, sin embargo en el estudio de Hernández y colaboradores incluyen tan sólo a los
diagnosticados de SCASEST que presentan valores bajos de cTnT. Debido a este
criterio, quizás tan sólo se corroborare una elevación más sensible en hs-cTnT pero que
no sea tan acusada en copeptina y de lugar a una confusión a tener en cuenta como
factor pronóstico. (188)
Lara Maceda García Discusión
~ 162 ~
ii. Valor pronóstico de HGF
En el estudio de HGF, se han realizado los estudios estadísticos de análisis de
supervivencia y un modelo de regresión Cox.
Con el análisis de supervivencia realizado en la población total de pacientes
dicotomizando los valores de la variable en función de la mediana, se observó relación
estadísticamente significativa tan sólo con el evento éxitus a los 3, 6 y 12 meses, con un
un test de Log-Rank significativo de p=0,002, p=0,006 y p=0,001 respectivamente. El
resto de eventos estudiados como reingreso y reingreso por insuficiencia cardiaca, no
presentaron relación estadísticamente significativa, al igual que el análisis realizado
teniendo en cuenta el percentil p25 y p75.
Tras realizar el modelo Cox, se observó que tan sólo se obtuvieron resultados favorables
para la variable HGF en el grupo de estudio de población total. Las 3 vías y sus
correspondientes modelos máximos, están representados en las tablas 26, 28 y 30.
El modelo final (tabla 27) de la vía edad lo constituyen edad, HGF y miocardiopatía,
todas ellas mostraron asociación significativa. En la vía TIMI, el modelo final (tabla 29)
está formado por HGF y miocardiopatía, mostrando también asociación significativa.
Para finalizar, la vía de GRACE (tabla 31) está constituída por HGF y GRACE, ambas
mostraron asociación significativa.
Los resultados obtenidos son más favorables para evaluar el factor pronóstico de la
población total de dolor torácico del estudio que en los obtenidos tan sólo en los
pacientes diagnosticados de SCA, uno de los motivos puede ser debido quizás al
número de pacientes que se han estudiado en cada apartado (N=103 pacientes en SCA
vs N=303 pacientes en la población total). Los resultados obtenidos del análisis
multivariable de la regresión COX, corroboraron los resultados obtenidos en el análisis
univariariado, es decir, que el marcador HGF presenta un mejor valor pronóstico para
valorar pacientes con dolor torácico que en los diagnosticados de SCA. Se ha
demostrado que la síntesis de HGF se encuentra involucrada en numerosos procesos
fisiológicos que afectan a tejidos y órganos como el músculo esquelético, la placenta y
el desarrollo de hígado. (144) En la actualidad se sabe poco sobre su papel, así como el
desarrollado por su receptor tipo tirosina-kinasa (c-Met) en las células cardiacas, por
Lara Maceda García Discusión
~ 163 ~
este motivo quizás, su elevación en sangre no es tan cardioespecífica como cabría
esperar. Además, uno de los primeros estudios realizados sobre este marcador, fue el
realizado por Shimada y colaboradores en 2002. Se encontró una relación importante
entre niveles de HGF y PCR en las muestras obtenidas a partir del día 7º posterior al
infarto, sugiriendo que la síntesis de HGF se encontraba asociada a la respuesta
inflamatoria. (149) Esta asociación podría explicar que quizás valores elevados de PCR
podrían generar ruido en cuanto a la determinación de los niveles de HGF en sangre.
Son pocos los estudios elaborados sobre este marcador y su relación pronóstica en SCA,
uno de ellos se realizó en 2011. Era un estudio compuesto por 246 pacientes
diagnosticados con IAM por Lamblin y colaboradores. Se realizó la determinación de
HGF, BNP y proteína C-reactiva, evaluándose el pronóstico a los 12 meses. Altos
niveles de HGF fueron asociados con niveles más altos de PCR. Los pacientes que
murieron o fueron hospitalizados de nuevo por fallo cardiaco, presentaban niveles más
altos para HGF en 1 mes (p=0,0006), 3 meses (p=0,018), y 1 año (p=0,006) después del
IAM. (148)
En un estudio realizado por Rychli y colaboradores en 2011, se evaluaron los niveles de
HGF en 351 pacientes con fallo cardiaco avanzado. Los cuartiles de HGF fueron
asociados con un riesgo creciente para la mortalidad (p<0.001) con una proporción de
riesgo de 3,06 (1,69 a 5,53 con un IC al 95%) para el tercer cuartil comparado con el
primero. El análisis de subgrupo reveló que HGF era un buen predictor de mortalidad
cardiovascular en fallo cardiaco previo (p=0,009), pero no en fracaso cardiaco de origen
no isquémico (p=0,5). El estudio concluye como que HGF es un predictor fuerte e
independiente de mortalidad en fallo cardiaco avanzado y, en particular, en isquemia.
Estos resultados indican que HGF puede ser de especial interés especial para la
predicción de riesgo, así como en el tratamiento de fallo cardiaco. (145)
c. Escalas de estratificación
En lo referente a las escalas de estratificación, su uso convencional es para determinar el
riesgo de muerte o isquemia en SCA a corto plazo. En esta tesis se plantea además la
evaluación de ambas escalas para predecir el pronóstico a largo plazo.
Lara Maceda García Discusión
~ 164 ~
i. Valor pronóstico de la escala TIMI
Para evaluar la escala TIMI, se ha realizado el mismo esquema de estudio que el
expuesto anteriormente con los marcadores ya mencionados.
En primer lugar se realizó el análisis se supervivencia, pero en ninguno de los eventos
estudiados se obtuvieron resultados con relación estadísticamente significativa.
Tras realizar el estudio Cox, su análisis se incluyó en la vía TIMI (tanto de la población
total como de los pacientes diagnosticados de SCA) (modelo máximo representado en
las tablas 28 y 34 respectivamente) y tampoco se obtuvieron resultados satisfactorios en
los modelos finales obtenidos (tablas 29 y 35 respectivamente).
Tan sólo se expone un resultado para comparar y al igual que Zhu y colaboradores en su
estudio elaborado en 2014, nuestros resultados son semejantes. Evaluaron la
estratificación y el valor pronóstico sobre mortalidad o eventos cardiacos a 1 año de 869
mujeres diagnosticadas de SCASEST. El área bajo la curva de ROC (ABC)
correspondiente a la mortalidad y la incidencia de un evento cardiaco, era más grande
para GRACE que para TIMI. (de ABC de mortalidad, 0,79 contra 0,68; ABC de evento
cardiaco, 0,78 contra 0,72; p <0,05). Tanto la escala GRACE como TIMI son
aconsejables para la estratificación del riesgo y evaluación del pronóstico de pacientes
femeninos con SCASEST, sin embargo la escala GRACE mostró mejor exactitud que
TIMI. (189)
ii. Valor pronóstico de la escala GRACE
A continuación se procede a valorar los resultados obtenidos para GRACE.
En el modelo de supervivencia, se obtuvieron resultados favorables tras valorar el
evento éxitus a los 3, 6 y 12 meses, tanto en el grupo dicotomizado en función de la
mediana, así como en los pacientes dicotomizados en función de los percentiles p25 y
p75. En el grupo de pacientes dicotomizados por la mediana con un un test de Log-Rank
significativo de p=<0,001, p=<0,001 y p=<0,001 respectivamente en la población total
del estudio y una p=0,001, p=<0,001 y p=0,001 respectivamente en los pacientes
diagnosticados de SCA. En el grupo dicotomizados en función de los percentiles con un
un test de Log-Rank significativo de p=<0,001 para todos los pacientes contenidos en
dicha clasificación y en los 3 períodos de tiempo estudiado.
Lara Maceda García Discusión
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Con el modelo Cox se cuantificó la asociación entre las variables cuantitativas
dicotomizadas en función de la mediana y las cualitativas con el evento exitus al cabo
de 12 meses en la vía GRACE (tanto de la población total como de los pacientes
diagnosticados de SCA) (modelo máximo representado en las tablas 30 y 36
respectivamente) y tan sólo permaneció en el modelo final (tabla 31) del grupo total de
pacientes, junto con HGF.
Alnasser y colaboradores realizaron un estudio en 2014 para evaluar la escala GRACE
como factor pronóstico en 2 años para pacientes con SCA. Estudio compuesto por un
total de 70.395 pacientes con sospecha de SCA entre los años 1999-2007. Se realizó el
seguimiento durante los dos años posteriores tan sólo a aquellos que fueron
diagnosticados finalmente de SCA. De 2004 al 2007, 19.122 pacientes (87,2 %)
tuvieron complicaciones post-SCA; al 14,3 % se les realizó una angiografía, el 8,7 %
fueron sometidos a intervención percutánea coronaria, bypass coronario al 2%l y el
24,2 % fueron hospitalizados de nuevo. En pacientes con seguimiento de 2 años,
estuvieron tratados con los siguientes fármacos: ácido acetil salicílico (AAS) (el 88,7
%), betabloqueantes (el 80,4 %), inhibidores del sistema renina angiotensina (el 69,8 %)
y estatinas (del 80,2 %). El fallo cardíaco ocurrió en el 6,3 %, reinfarto en el 4,4 % y
muerte en el 7,1 %. El uso de la escala GRACE en los 6 meses posteriores demostró ser
un buen marcador pronóstico de mortalidad a los 2 años después del evento (con un
ABC de 0,80). (190) Nuestros resultados son similares a los obtenidos por Alnasser,
demostrando que el uso de la escala GRACE puede predecir con buenos resultados la
probabilidad de presentar mayor mortalidad o no a largo plazo. La diferencia principal
entre nuestra tesis y este último estudio se centra en el tiempo del cálculo de la escala
GRACE, debido a que en nuestro estudio se ha realizado la escala al inicio del ingreso,
mientras que Alnasser y colaboradores la realizaron en los 6 meses posteriores.
Teniendo en cuenta esta diferencia, se podría seguir una nueva línea de investigación
para evaluar el factor pronóstico realizando de nuevo el cálculo de la escala en los
meses posteriores y evaluando a su vez si el tratamiento de elección aporta o no en los
valores obtenidos en comparación con el ingreso.
En otro estudio realizado en el mismo año por Lin y colaboradores evaluaron el factor
pronóstico de la escala a los 6 meses, después de un SCA. El estudio estaba compuesto
por 3743 pacientes entre los años 2007 y 2011. Durante el seguimiento, 160 pacientes
murieron y 269 fueron hospitalizados de nuevo por IAM. Los resultados obtenidos son
Lara Maceda García Discusión
~ 166 ~
más satisfactorios para evaluar la escala GRACE como factor pronóstico para
mortalidad a los 6 meses, aunque no se obtienen tan buenos resultados para reingreso
por IAM. (191)
5. Valor diagnóstico de los marcadores cardiacos
a. Valor diagnóstico de HGF
El diagnóstico puede considerarse como la herramienta más importante en el resultado
de la práctica clínica y su correcto abordaje conduce a la elección del tratamiento más
efectivo y a la evaluación del pronóstico. La sensibilidad y la especificidad son las
medidas tradicionales y básicas del valor diagnóstico de una prueba.
Validez de una prueba diagnóstica
El resultado de la prueba puede ser positivo o negativo, pero estos pueden ser correctos
o incorrectos, dando lugar a cuatro tipos de resultados: verdaderos positivos, verdaderos
negativos, falsos positivos y falsos negativos.
La sensibilidad (S) indica la capacidad de la prueba para detectar a un sujeto enfermo,
es decir, a la presencia de la enfermedad. Puede estimarse como la proporción de
pacientes enfermos que obtuvieron un resultado positivo en la prueba diagnóstica. La
especificidad (E) indica la capacidad que tiene la prueba para detectar la ausencia de
enfermedad. Es la probabilidad de que la prueba identifique como no enfermo a aquél
que efectivamente no lo está. Así, la especificidad puede estimarse como la proporción
de pacientes sanos que obtuvieron un resultado negativo en la prueba diagnóstica.
A pesar de que la S y la E se consideran las características operacionales fundamentales
de una prueba diagnóstica, en la práctica clínica su capacidad de cuantificación es
limitada. Las medidas o indicadores que responden a estas interrogantes se conocen
como valores predictivos. El valor predictivo de una prueba positiva equivale a la
probabilidad condicional de que los individuos con una prueba positiva tengan
realmente la enfermedad. El valor predictivo de una prueba negativa es la probabilidad
condicional de que los individuos con una prueba negativa no tengan realmente la
enfermedad.
Lara Maceda García Discusión
~ 167 ~
Los cocientes de probabilidad indican las veces que un resultado determinado de un
examen diagnóstico aumentará o disminuirá la probabilidad pre- test de una
determinada enfermedad. Existen dos tipos:
Cociente de Probabilidad Positivo (CPP): es la proporción de enfermos
que han tenido un resultado positivo (S) en la prueba diagnóstica
dividido entre la proporción de sanos que también han dado positivo (FP)
en dicha prueba. Cuanto mayor sea este cociente, mejor valor predictivo
positivo tendrá la prueba. Valores de >10 se consideran concluyentes.
Cociente de Probabilidad Negativo (CPN): es la proporción de enfermos
que han dado un resultado negativo en la prueba diagnóstica dividido
entre la proporción de sanos que también han dado negativo en dicha
prueba. Cuanto menor sea este cociente, mejor valor predictivo negativo
tendrá la prueba. Valores <0,1 se consideran concluyentes.
Los CP son estimaciones más informativas de una prueba diagnóstica.
Elección de una prueba diagnóstica
Para una prueba diagnóstica cuyo resultado es cuantitativo, resulta complicado estimar
indicadores de eficacia a menos que se señale un punto de corte determinado, por este
motivo, se utiliza la curva ROC o también conocida como "Característica Operativa del
Receptor". La curva ROC es una representación que compara la sensibilidad de la
prueba con el parámetro (1-Especificidad) suponiendo así una medida global e
independiente de cualquier punto de corte establecido. El parámetro indicador más
utilizado es el "área bajo la curva" (ABC). Se trata de un índice cuyo valor está
comprendido entre 0,5 y 1; siendo 1 el valor que determina un diagnóstico perfecto, y
0,5 una prueba sin capacidad discriminatoria diagnóstica.
Para calcular los parámetros de eficacia diagnóstica de HGF, se utilizó como punto de
corte la mediana de los valores obtenidos de la población total del estudio (N=303),
siendo el valor 421,24 pg/ml.
El HGF presenta, en este estudio (tabla 40), una escasa especificidad (47%) al igual que
una escasa sensibilidad (46,20%). Valorando los cocientes de probabilidad (CPP=0,84 y
Lara Maceda García Discusión
~ 168 ~
CPN=1,18), tampoco han presentado valores favorables para evaluar este marcador
como un buen candidato para el uso diagnóstico para SCA.
El ABC obtenido es de 0,408, siendo ligeramente inferior al valor considerado como
aceptable para una prueba diagnóstica (0,7). En la figura 42 se muestra la curva ROC
obtenida y el escaso valor diagnóstico que aporta en comparación con la línea de
referencia.
En un estudio realizado por Konopka y colaboradores en 2010, comprobaron las
propiedades de HGF como un nuevo marcador de necrosis miocárdica. La población del
estudio estaba compuesta por 104 pacientes con SCA. Los valores de HGF fueron
evaluados dos veces, al ingreso hospitalario y 24 horas después. La tercera
determinación se realizó a los 3 meses. La concentración máxima de HGF (1902 pg/ml)
fue alcanzada en el momento de la admisión en el hospital por SCA y una posterior
disminución significativa 24 h después de la primera medida (705 pg/ml p<0,0001). Los
niveles de HGF fueron más elevados en los pacientes con SCACEST que en los
diagnosticados de SCASEST. Además, los 33 pacientes que presentaron complicaciones
posteriores presentaron valores más elevados (4211 pg/ml) contra los 71 pacientes sin
complicaciones (1013 pg/ml p<0,01). La correlación entre los valores de HGF y pro-
BNP y cTnI fueron proporcionales. Nuestro estudio, realizado con una N superior, no
mostró buenos resultados en cuanto a un posible valor diagnóstico del HGF. (144)
En otro estudio posterior realizado por Konopka y colaboradores en 2012 se evaluó el
cambio de nivel de HGF durante el primer día y determinar así su utilidad en
complicaciones posteriores. El estudio estaba formado por 6 pacientes, 4 de ellos fueron
diagnosticados de SCACEST y 2 de SCASEST. En la primera medida (al ingreso), se
produjo un aumento de los niveles de HGF en pacientes con SCACEST. Tras las
primeras 5 horas posteriores de esa determinación inicial, se redujeron los altos valores
a niveles casi normales. En pacientes con SCASEST, aún en la primera evaluación no
se observaron niveles elevados de HGF, y durante la 24 horas posteriores al SCA, HGF
presentaba niveles estables. Sin embargo, en pacientes con SCACEST, tras presentar
una nueva oclusión de la arteria coronaria, revelaron un segundo aumento de niveles de
HGF durante las 24 primeras horas. El estudio concluye aclarando que en todos los
pacientes los valores de HGF más altos fueron observados al inicio del ingreso debido a
los síntomas del síndrome coronario agudo, produciéndose una reducción a valores
Lara Maceda García Discusión
~ 169 ~
normales muy rápidamente (5 horas después de la primera medida) y las complicaciones
severas en la etapa aguda del SCACEST probablemente causaron un aumento adicional
de los niveles de HGF. (192)
Siguiendo la misma línea de investigación, estos autores en 2013 valoraron el uso de
HGF como marcador temprano en el diagnóstico de SCACEST. El estudio estaba
formado por 84 pacientes. En todos los pacientes se tomaron muestras de sangre para
HGF al ingreso del hospital y a las 24 horas posteriores. En los pacientes
diagnosticados de SCACEST, los valores más elevados de HGF fueron observados al
ingreso del hospital. Un aumento de 1 pg/ml en el nivel de HGF aumentó la proporción
de SCACEST en el 0.2 %. Concluyen que el HGF es el marcador más temprano de los
conocidos para el diagnóstico de IAM y muy puntualmente vuelve a valores normales.
(193)
A la vista de estos resultados aportados por estos autores teniendo en cuenta distintas
líneas de investigación, se podría justificar los resultados poco satisfactorios obtenidos
en esta tesis. HGF presenta una cinética de aparición en sangre rápida tras el inicio de
los primeros síntomas (aproximadamente 5 horas). En nuestro estudio se ha realizado la
determinación de HGF dentro de las primeras 6 horas después del inicio del dolor
precordial, por consiguiente, se sobreentiende que la medida de HGF en algunos
pacientes se habrá realizado superadas las 5 horas y por lo tanto, haber obtenidos
valores dentro de la normalidad, pero que realmente habrían estado elevados con
anterioridad y en el momento de la medición estar en la fase decreciente del marcador
en sangre. Esta orientación aconsejaría la realización de estudios posteriores con este
marcador, pero realizando la determinación en menos de 5 horas tras el comienzo del
dolor, es decir, en un plazo de tiempo más corto al realizado en esta tesis y así verificar
si realmente aporta valor diagnóstico en el estudio.
En el año 2011 se realizó un estudio piloto (IBIS-1) por Wykrzykowska y colaboradores
para correlacionar la expresión de marcadores biológicos circulantes en pacientes con
angina estable, angina inestable e IAM, suponiendo así que pacientes con alto riesgo de
presentar complicaciones en un futuro podrían ser identificados por una combinación de
rasgos de riesgo de las placas de aterotrombosis presentes durante la coronariografía, y
un grupo de marcadores biológicos circulantes en sangre. Se analizaron una serie de
marcadores convencionales y un grupo de nuevos marcadores (D-dimero, HGF, PAI-1-
Lara Maceda García Discusión
~ 170 ~
proteina anti-apoptótica, entre otros, completando así un total de 170 analitos) durante
más de 6 meses. No se encontró ninguna correlación entre marcadores biológicos
convencionales y la presencia de lesiones por imagen en la arteria coronaria no culpable
del episodio de SCA que motivó el ingreso en el estudio. (194)
En 2004 se inició la investigación de HGF en síndrome coronario agudo. Para ello, Hata
y colaboradores realizaron un estudio para evaluar HGF en pacientes con dolor
precordial y su asociación con trombosis coronaria. El estudio estaba compuesto por un
total de 107 pacientes con dolor precordial (61 con IAM, 18 con angina inestable, 15
con angina estable y 13 con otras patologías). La determinación de HGF se realizó
aproximadamente a las 2 horas tras el inicio del los síntomas. Los valores de HGF
fueron más altos para pacientes con IAM (335,0 ± 197,5 pg/ml), angina inestable (269,1
± 152,7 pg/ml), que en aquellos con angina estable (171,2 ± 56,1pg/ml). Las
concentraciones de HGF también fueron más elevadas en pacientes que presentaron
trombosis en comparación de los que no (326,7 ± 189,7 pg/ml contra 226,9 ± 110,8
pg/ml). Por lo tanto, las concentraciones de HGF en sangre demostraron tener
correlación con la presencia de trombosis en pacientes con SCA. (195)
En el año 2000 se realizó un estudio por Suzuki y colaboradores para evaluar los
niveles de HGF en la enfermedad arterial coronaria y así examinar su importancia
clínica. La determinación de HGF se realizó en un total de 86 pacientes con la siguiente
distribución de patologías: angina estable (N=26), pacientes que había sufrido con
anterioridad un IAM (N=18), angina inestable (N=10), IAM en la actualidad. (N=21) y
un grupo control con astenia neurocirculatoria (N=11). La extracción de sangre se
realizó al inicio del estudio, aunque cabe destacar que en el caso de pacientes con IAM,
se realizaron además más extracciones a las 48 y 72 horas, así como a las 1, 2, 3 y 4
semanas posteriores, tanto en venas periféricas como en centrales. Se obtuvieron valores
significativamente más altos en los pacientes con angina inestable (0,41 +/- 0,12 ng/ml,
p<0,001) y en los pacientes pertenecientes al grupo IAM (diagnosticados con
anterioridad o en la actualidad) (0,38 +/-0,26 ng/ml, p<0,05) comparados con el grupo
control (0,19 +/-0,09 ng/ml). No se evidenció ninguna correlación significativa entre el
pico de HGF en la extracción de venas periféricas y el pico de CK, CK-MB, la fracción
de eyección y el índice cardíaco observado. Por lo tanto, los niveles de HGF fueron
elevados en el síndrome coronario agudo, indicando así el daño de la célula endotelial y
evidenciando que HGF es producido, al menos parcialmente, en el corazón en pacientes
Lara Maceda García Discusión
~ 171 ~
con IAM. Este estudio concluye confirmando que puede ser útil la determinación de
HGF en sangre para descubrir el daño de la célula endotelial en lugar del daño de la
célula miocárdica. El grupo de comparación son pacientes sin SCA pero que presentan
astenia neurocirculatoria (esto es, con factores de riesgo para desarrollar SCA). (196)
6. Limitaciones y ventajas del estudio
Ser un estudio realizado en un único centro.
La prevalencia encontrada en el estudio de sujetos con SCA, en torno a un 30%,
se ha conseguido seleccionando a los clínicos que han incluído pacientes, que
han sido médicos adjuntos con suficiente experiencia. Esta circunstancia explica
que la prevalencia sea superior a la que se espera encontrar en un Servicio de
Urgencias de nuestro entorno. En consecuencia, no podemos descartar que exista
un cierto sesgo de selección. Sin embargo, también se puede considerar muy
discutible la validez de un estudio de este tipo en el que se incluya a “todos los
pacientes que acuden a un Servicio de Urgencias a los que se solicita troponina”.
A pesar de tratarse de un estudio de seguimiento, las pérdidas en el número de
pacientes durante el mismo han sido las mínimas, con tan sólo 3 pacientes.
Pese a que el número de pacientes incluídos en el estudio (N=303) supone un
tamaño muestral considerable, el número de pacientes con SCA (N=103) ha
podido limitar el hallazgo de alguna asociación pronóstica de alguna variable
que hubiera podido tener interés clínico.
La determinación de copeptina se ha realizado únicamente en los pacientes
diagnosticados de SCA (N=103) por motivos ecónomicos y como inconveniente
no se ha podido analizar su papel diagnóstico. Sin embargo, se han obtenido
excelentes resultados con este marcador para evaluar el factor pronóstico a largo
plazo de la patología en estudio.
Lara Maceda García Discusión
~ 172 ~
Sin embargo, otros puntos fuertes de nuestro estudio son los siguientes:
El manejo de las muestras se ha realizado por el personal del laboratorio, de
manera enmascarada, sin influir por lo tanto en los resultados obtenidos.
El diagnóstico definitivo de los pacientes se ha realizado bajo el criterio clínico
de al menos un intensivista y un cardiólogo/hemodinamista.
Con estas precauciones se prevé no producir sesgos que pueden conllevar todo
estudio de pruebas diagnósticas.
Además, a pesar de estar realizado en un único centro, el numero de pacientes
incluidos en el estudio es elevado (N=303).
Lara Maceda García Conclusiones
~ 175 ~
1. El valor pronóstico de copeptina para el síndrome coronario agudo en las 6
primeras horas tras el inicio del dolor precordial es elevado al igual que la
escala de estratificación GRACE.
2. El marcador HGF no ha demostrado valor pronóstico en pacientes
diagnosticados de SCA.
3. En la población total de dolor torácico del estudio y teniendo en cuenta el evento
éxitus a lo largo de los 12 meses de seguimiento, el marcador HGF ha
demostrado presentar valor pronóstico. En resultados superiores al valor de la
mediana (421,24 pg/ml), el pronóstico dentro de los 3 primeros meses es peor en
comparación con el resto de periodos del estudio (mortalidad de un 30,3 %).
4. La eficacia diagnóstica de HGF para el síndrome coronario agudo en las 6
primeras horas tras el inicio del dolor precordial no ha presentado resultados
favorables, debido quizás a su temprana elevación en sangre (<5 horas).
5. En esta tesis, el marcador hs-cTnI no ha demostrado ser un buen marcador para
evaluar el factor pronóstico a largo plazo en pacientes diagnosticados de SCA.
6. La evaluación de hiponatremia para predecir el pronóstico a largo plazo de
manera específica en pacientes diagnosticados de SCA no resultó favorable,
debido a que los resultados obtenidos en esta tesis fueron similares tanto para
pacientes diagnosticados de SCA como en la muestra total del estudio.
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Lara Maceda García Comunicaciones
~ 203 ~
VALORACIÓN DE TROPONINA I POR TECNOLOGÍA LOCI® COMO
MARCADOR DIAGNÓSTICO Y PRONÓSTICO EN SÍNDROME
CORONARIO AGUDO
L. Maceda Garcíaa, T. Brotons Rodríguez
a, A. Esteban Susaeta
a, C. Caballero García
a,
I. Arribas Gómeza, R. de Pablo Sánchez
b, C. Coca Martín
a
aServicio de Análisis Clínicos;
bServicio de UCI. Hospital Universitario Príncipe de
Asturias. Alcalá de Henares. Madrid. España.
V Congreso Nacional de Laboratorio Clínico Málaga 2011
INTRODUCCIÓN
La medición de los niveles de troponina cardíaca I (cTnI) proporciona una determina-
ción sensible y específica de síndromes coronarios agudos, incluidos el infarto de
miocardio con onda Q, sin onda Q y la angina inestable durante un período de
diagnóstico amplio.
La tecnología de quimioluminiscencia avanzada LOCI®
constituye un avance extraor-
dinario en el campo de la inmunoquímica ya que combina un inmunoensayo
extremadamente sensible con un innovador método de detección.
OBJETIVOS
Conocer el comportamiento de la cTnI en pacientes que han sufrido Síndrome
Coronario Agudo (SCA) y su valor pronóstico al cabo de un mes.
MATERIAL Y MÉTODOS
Se seleccionaron pacientes adultos que acudieron al Servicio de Urgencias del hospital
con dolor torácico sospechoso de SCA.
Para el valor diagnóstico se comparará con el Gold standard que consiste en el
diagnóstico de SCA siguiendo los criterios de la OMS/ACC, que incluye dolor
precordial > 20 minutos, ECG compatible y un marcador de lesión miocárdica.
Para el valor pronóstico se evaluarán desenlaces como muerte, nuevo episodio de SCA,
complicación con insuficiencia cardiaca o reingreso en el hospital y se estimará
mediante el Riesgo Relativo (RR) y su Intervalo de Confianza 95%, utilizando como
punto de corte la mediana de los casos de SCA con el valor de la primera determinación
de cTnI (0,48 ng/ml). El valor de referencia que se toma en este laboratorio es el
recomendado por el fabricante: menor de 0,056 ng/ml.
Lara Maceda García Comunicaciones
~ 204 ~
El CV a un nivel 0,61 y 4,9 ng/ml fue 3,8 % y 2,2 %, respectivamente.
RESULTADOS
De los 1857 pacientes recogidos, 819 fueron mujeres y 1038 hombres. Se demostró
SCA en 72 casos, 18 fueron mujeres y 54 fueron hombres.
En la tabla 1 se muestran los resultados del estudio de validez de la cTnI. Se
encontraron 219 falsos positivos para SCA en la primera determinación de cTnI.
Tabla 1
Primer Valor Valor más elevado
en 72 horas
95 % I.C. 95 % I.C.
Prevalencia 3,87% 3,06% 4,87% 3,89% 3,08% 4,90%
Diagnóstico
correcto 88,18% 86,61% 89,60% 99,33% 98,81% 99,63%
Sensibilidad 98,61% 91,46% 99,93% 99,31% 92,59% 100,0%
Especificidad 87,77% 86,14% 89,23% 99,33% 98,80% 99,64%
VPP 24,48% 19,73% 29,93% 85,71% 75,98% 92,08%
VPN 99,94% 99,59% 100,0% 99,97% 99,68% 100,0%
CPP 8,06 7,10 9,15 148,14 84,26 260,44
CPN 0,02 0,00 0,11 0,01 0,00 0,11
CONCLUSIONES
La determinación de cTnI en el momento del acceso al servicio de urgencias muestra
unos resultados muy buenos en cuanto a validez diagnóstica de SCA, resultados que
mejoran sensiblemente cuando se evalúa la concentración de cTnI más elevada
encontrada en las primeras 72 horas de evolución del cuadro clínico citado, en el que
destaca un elevadísimo CPP.
Por otra parte, hay que resaltar un 12% de falsos positivos para SCA encontrados en la
primera determinación con el punto de corte empleado.
Por último, no se ha encontrado asociación significativa entre los niveles de cTnI
iniciales y la aparición de complicaciones o muerte, probablemente debido al escaso
número de estos desenlaces así como al corto período de seguimiento.
Lara Maceda García Comunicaciones
~ 205 ~
VALORACIÓN DE HIPONATREMIA COMO MARCADOR
PRONÓSTICO EN SÍNDROME CORONARIO AGUDO EN 90 DÍAS
L. Maceda García, J. Hidalgo Martínez, A. Esteban Susaeta, J.I. Tortuero Posada,
T. Brotons Rodríguez, C. Caballero García, C. Coca Martín, I. Arribas Gómez
Servicio de Análisis Clínicos. Hospital Universitario Príncipe de Asturias.
Alcalá de Henares. Madrid. España.
VI Congreso Nacional de Laboratorio Clínico Barcelona 2012
INTRODUCCIÓN
La medición de los niveles de troponina cardíaca I (cTnI) proporciona una determina-
ción sensible y específica de síndromes coronarios agudos (SCA). Recientes estudios
muestran una asociación importante entre la hiponatremia y la aparición de
complicaciones en pacientes que han sufrido un SCA.
OBJETIVOS
Conocer el comportamiento del Na en pacientes que han sufrido SCA y el valor pronós-
tico de este marcador al cabo de tres meses.
Se estimó el Riesgo Relativo (RR) y su Intervalo de Confianza 95%, comparando
pacientes con valores de Na inferior a la mediana (138 mmol/L) frente a pacientes con
Na superior a la mediana; también se compararon los pacientes con Na con valores en el
cuartil inferior (135 mmol/L) frente al resto de pacientes. Por último, se calcularon los
valores predictivos de la concentración de Na en nuestra serie.
El Na se midió en plasma en un Dimension EXL (Siemens), mediante potenciometría
indirecta. El valor de referencia que se toma en este laboratorio es el recomendado por
el fabricante: 136-145 mmol/L. El CV especificación técnica de nuestro laboratorio es
1,45%
MATERIAL Y MÉTODOS
Se seleccionaron pacientes adultos que acudieron al Servicio de Urgencias del hospital
con dolor torácico sospechoso de SCA. Se define SCA como dolor precordial superior a
20 minutos, ECG compatible y un marcador de lesión miocárdica. Para el valor pronós-
tico se evaluarán desenlaces como muerte, nuevo episodio de SCA, complicación con
insuficiencia cardiaca o reingreso en el hospital.
Lara Maceda García Comunicaciones
~ 206 ~
RESULTADOS
De los 2053 pacientes recogidos, 968 fueron mujeres y 1085 hombres. Se
demostró SCA en 83 casos. Se encontraron 175 falsos positivos para SCA con
concentraciones de cTnI más elevada encontrada en las primeras 72 horas.
En la tabla 1 se muestran los resultados de dos grupos:
A. Complicaciones en pacientes con SCA y su asociación con hiponatremia
B. Complicaciones de los pacientes con SCA con concentraciones de Na
situadas en el cuartil inferior
Tabla 1
Hiponatremia en pacientes
con SCA (A)
Hiponatremia en el cuartil
inferior (B)
Complicaciones SI NO SI NO
SI 20 24 14 22
NO 10 29 8 39
Total 30 53 22 61
*CPP, CPN: cocientes de probabilidad positivo y negativo
*VPP, VPN: valores predictivos positivo y negativo
El RR para valorar complicaciones fue: 1,77 (0,95-4,85)
El RR en el cuartil inferior fue: 2,78 (1,08-3,31)
Del total de pacientes con SCA el 81% sufrió complicaciones (ICC: 3; nuevo SCA: 2;
reingreso: 29) o murieron 16 pacientes en el plazo de tres meses.
Valor predictivo negativo para valorar complicaciones fue: 74% (58%-86%)
Valor predictivo negativo en el cuartil inferior fue: 83% (69-92%)
CONCLUSIONES
La hiponatremia aumenta el riesgo de complicaciones de un SCA en los 3 meses
posteriores, siendo éste más elevado cuanto más severa sea la hiponatremia. Por lo
tanto, el pronóstico es menos favorable si el paciente presenta a su vez niveles muy
bajos de Na en sangre. Además, se observa un importante valor predictivo negativo de
la concentración de Na, de modo que los pacientes que no presenten hiponatremia
durante el episodio del SCA es más probable un buen pronóstico en los tres primeros
meses tras el suceso.
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