Download - Mediadores 2007

Mediadores en la sepsis

Prof. Agr. Dr. Walter Olivera

CTI Universitario

Hospital de Clínicas

Definición de sepsis

• Es el cuadro clínico que resulta de la interacción de agentes infecciosos con los sistemas de respuesta (defensa y reparación) endógenos provocando la liberación local y sistémica de un serie de mediadores con acciones complejas inter-relacionadas, dependientes o contrapuestas.

Definición clínica de sepsis

• Es el SRIS (síndrome de respuesta inflamatoria sistémica) de causa infecciosa.

• Conferencia de Consenso en la definición de Sepsis 1991 de las ACCP y SCCM.

Definición de SRIS: con 2 o mas de las siguientes condiciones

1. Temperatura rectal mayor a 38º o menor a 36º.

2. Frecuencia cardíaca mayor a 90cpm.

3. Frecuencia respiratoria mayor a 20 cpm.

4. Leucocitosis mayor a 12000 o menor a 4000 o mas de 10% de formas inmaduras.

Diferentes causas del SRIS (inespecífico)

• Infecciosas. 30%.

• Politraumatizados. 30%.

• Pancreatitis aguda. 24%.

• Quemados. 33%.

Sistemas defensivos del organismo

• Barrera cutáneo-mucosa.

• Respuesta inflamatoria inespecífica.

• Respuesta antígeno-específica.

Inflamación: alteraciones fisiopatológicas

• Vasodilatación.

• Aumento de la permeabilidad capilar.

• Adhesión y activación celular.

• Activación de la coagulación.

Inflamación: manifestaciones clínicas locales

• Tumor.

• Rubor.

• Dolor.

• Calor.

Mediadores en la sepsisDefinición

• Conjunto de sustancias endógenas cuya secreción se inicia a punto de partida del estímulo de una infección bacteriana que tienen como objetivo erradicar la infección y reparar el daño.

Categorías de mediadores

• Citoquinas.

• Reactantes de fase aguda (Prot C, Transferrina, Peptido Amiloide)

• Derivados de las cascadas biológicas involucradas en el proceso de defensa y reparación: coagulación, complemento, derivados del ácido araquidónico.

Citoquinas

• Mensajeros fisiologicos de la respuesta inflamatoria.

• Pequeñas moléculas proteicas o glucoproteicas.

• Transmiten información entre células.• Tienen receptores celulares de superficie.• En polimorfonucleares, mocitos/macrófagos

y celulas endoteliales.

Citoquinas.

• Se segregan en forma esteriotipada.• Como consecuencia de estímulos externos.• La causa mas potente es la infección.• Ejercen su acción en efectores celulares.• Con una acción local parácrina.• Asociado a una acción a distancia autócrina.• Estimulando la secreción de otras citoquinas, oxido

nítrico o cascadas de ácido araquidónico, coagulación, complemento y liberación de radicales libres.

Citoquinas

• Más de 30 pequeñas proteínas endógenas de estructura y peso molecular diferentes.

• Con actividad farmacológica a concentraciones fentomolares.

• Excepto pocas constitutivas casi todas se sintetizan por estímulos exógenos

• Por medio de receptores de superficie celular ejercen su acción autócrina y parácrina

Clasificación de citoquinas

• Inflamatorias.

• Antiinflamatorias.

• De respuesta rápida (TNF-, IL1)

• De respuesta diferida (IL-8, HMGB-1, MIF)

PRO-INFLAMATORIAS ANTI-INFLAMATORIAS

Citokinas de fase rápida (TNF , IL-1). Interleukinas 4, 10, 11, 13 y 18 Interleuquinas 6 y 8. TGF

Integrinas (ICAM_1). Antagonista natural IL1.

Interferón . Receptores solubles (TNF ).

Derivados del ácido araquidónico.

Activación del complemento

Producción del óxido nítrico.

Factores estimulantes de las colonias.

Funcionamiento de los mediadores de inflamación (fases

del SRIS de R. Bone)• Estadio 1 respuesta local proceso

inflamatorio respuesta a la agresión.• Estadio 2 respuesta local y sistémica

reparadora (postoperatorio no complicado).• Estadio 3 respuesta local inflamatoria

evadida (SRIS) descontrolada.• Estadio 4 respuesta antinflamatoria

compensatoria (SRAC)

Funcionamiento real del sistema de mediadores

• No es tan esquemático o lineal como propone Bone sino que es mas caótico y variable.

• Depende de factores genéticos que condicionan la eficiencia de la respuesta.

• Enfermedades subyacentes como cirrosis, cáncer y diabetes.

• Características personales como la edad, el sexo y el estado nutricional.

Etiopatogeniade la sepsis Infección

ComplementoEndotoxinaExotoxina

NeutrofiloMacrofago

Endotelio

TNF, IL1-6-8-10,IFNDer. Ac. Araquidónico

Oxidantes, Proteasas CD14/18 ICAM-1 ECAM-1

Activacióncoagulacion

Adhesión cel. Proteasas Oxidantes

coagulación

Disfunción orgánica

Respuesta inmunitaria inespecífica

• Receptores celulares de membrana CD14-Toll-Like 4 con el cofactor MD2 reconocen LPS o endotoxinas de G negativos y peptidoglicanos o exotoxinas de G positivos.

• Provocan aumento de mediadores intracelulares activadores como el péptido (myelod differentiation protein) MyD88 y el factor de transcripción nuclear de las genes que codifican las citoquinas y otros mediadores NF-k.

Mecanismo intracelular de la secreción de citoquinas

Minou Adib-Conquy, Crit Care Med. 2006;34:2377-2385.

Característica temporal en la secreción de las citoquinas

Utilidad de los mediadores en el diagnóstico de la sepsis

• Niveles circulantes de TNF-.

• Niveles de anticuerpos anti TNF.

• Niveles circulantes de IL-6 (1000pg/ml).

• Niveles de Prot-C reactiva.

• Procalcitonina 1.5 ng/ml (S100%-E72%).

• Niveles circulantes de endotoxina para trat.

• Aumento de IL-8 sepsis Gram negativos.

Condiciones ideales del mediador diagnóstico de sepsis

• Reduce los tiempos para el diagnóstico.• Diferencia causas infecciosas de las no

infecciosas.• Permite diferenciar una condición de infección

bacteriana de una viral.• Debe servir como soporte que apoye la eficacia

del tratamiento instaurado.• Reinhart K Crit Care Med. 22;2006:503-519.

Procalcitonina características funcionales

• Segregada células C del tumor medular de tiroides• Con una vida media corta de 6 horas.• Aumenta en las situaciones de stress.• Expresada por monocitos mecano-estimulados.• Segregada en adipocitos en sepsis.• En respuesta al estimulo del TNF.• Tiene una función proinflamatoria.• Utilizada en el diagnóstico de infección.• Propuesta como pronóstico y guía terapéutica.

Secuencia temporal de la secreción de PCT

• La endotoxina circulante estimula la liberación de TNF por los monocitos.

• El TNF luego estimula la secreción de PCT por células las celulas parenquimatosas (adipocitos).

• El TNF y otras citoquinas precoces desaparecen en las primeras 24 horas.

• La PCT se mantiene en valores elevados durante 24 horas luego que TNF e IL1 desaparecieron.

• La prolongación de la ventana útil de detección en la circulación permite usarla como diagnóstico.

Utilidad de la PCT en el diagnóstico de sepsis

• La sepsis aumenta los niveles de PCT como consecuencia del estímulo del TNF.

• La PCT es mas fácil de captar que las otras citoquinas que son mas fugaces.

• Incluso se eleva antes que otros indicadores de infección como leucocitosis o leucopenia

• Permite confirmar el diagnóstico de sepsis antes de tener el resultado del hemocultivo.

• Incluso permite hacer diagnóstico en aquellos casos de hemocultivos negativos.

Utilidad del diagnóstico de sepsis con PCT : metanálisis

• La intersección de la curva ROC para el diagnóstico de sepsis con la línea diagonal de igualdad de sensibilidad- especificidad muestra que PCT es 0.78 y PCR es 0.71 con un p=0.02.

• La PCT es superior que la PCR en el diagnóstico de sepsis y debería ser incluida en las guías diagnósticas de sepsis.

• Uzzan B, et al Procalcitonina como un test diagnóstico para sepsis en adultos criticamente enfermos y luego de cirugía o trauma: una revisión sistemática y metanálisis. Crit Car Med 2006 may 17,1996-2003.

Hospital de Clínicas- Montevideo, Uruguay.

PCT en medicina crítica

01020304050

1erdía

2dodía

3erdía

4todía

5todía

PCT

mic

rogr

/ml

NAV

PAN

PER

Pontet J, Olivera W. y col. Hospital de Clínicas- Montevideo, Uruguay. 2006.

Correlación scores DOM- PCT

-20 0 20 40 60 80 100 120-2

0

2

4

6

8

10

12

14

16

MODS

SOFA

SC

OR

ES

PROCALCITONINA CUANTITATIVA

R = 0,57P= 0,01


Niveles de PCT según mortalidad

Mean and Standard Error

ColumnA B

60

5856

5452

50

4846

4442

40

3836

3432

30

2826

2422

20

1816

1412

10

86

42

0

PCT vivos vs muertosP<0.02


Predicción de mortalidad en esta muestra- Montevideo.

Área bajo la curva

Variables resultado de contraste: VAR00001

,813 ,099 ,024 ,620 1,006Área Error típ.

aSig. asintótica

bLímite inferior

Límitesuperior

Intervalo de confianzaasintótico al 95%

Bajo el supuesto no paramétricoa.

Hipótesis nula: área verdadera = 0,5b.

Curva COR

1 - Especificidad

1,0,8,5,30,0

Se

nsi

bili

da

d

1,0

,8

,5

,3

0,0

S = 71%

E= 77%

Punto de corte PCT 1,60 al ingreso a UCI.


Procalcitonina en by-pass coronario

Brukhorst FM. Intensive Care Med, 26;2000:S148-52.

Respuesta temporal de PCT y CRP en trauma infectados

Castelli GP et al, Minerva Anestesiol, 2006, 72:69-80

Paradoja de la medicina intensiva

• Los pacientes obesos y con sobrepeso se mueren menos en la unidad.

• Se plantea que tienen un reserva nutricional que les permite afrontar el stress.

• La hipercolesterolemia es protectora de la muerte en la unidad.

• La hipercolesterolemia se asocia con una menor secreción de citoquinas.

Relación entre colesterol y citoquinas

Relación entre colesterol y citoquinas

• La hipocolesterolemia se relaciona con mayor mortalidad en la UCI.

• La IL10 aumentada se relaciona con mayor mortalidad.

• Las citoquinas elevadas se relacionan con mayor falla multiorgánica.

• Bonville D, et al. The relationship of hypocholesterolemia to cytokine concentration and mortality in critically ill patients with SIRS. Surg Infect. 5(1):39-49;2004.

Tratamientode la sepsis Infección

Endotoxina Exotoxina

NeutrofiloMacrofago

Endotelio

TNF, IL1-6-8-10,IFNDer. Ac. Araquidónico

Oxidantes, Proteasas

Complemento

CD14/18 ICAM-1 ECAM-1

Activacióncoagulacion

Adhesión cel. Proteasas Oxidantes

coagulación

Disfunción orgánica

Antibióticos

Antitoxinas

Moduladoresinflamación

Soporte vital

Aplicaciones terapéuticas de los mediadores inflamatorios

• Docotregin alfa que es la Proteina C activada recombinante que revierte la hipercoagulabilidad de la sepsis grave y el shock séptico.

• Hidrocortisona en la insuficiencia suprarenal relativa de la sepsis severa y el shock séptico (discutido).

• Todos los otros ensayos han demostrado ser inefectivos.

Perspectivas futuras de los mediadores

• Identificar la predisposición genética a respuestas inadecuadas.

• Realizar el diagnóstico precoz de los cuadros sépticos.

• Desarrollo de recursos farmacológicos y no farmacológicos en la modulación de la respuesta inflamatoria.