XV CURSO DE SISTEMATIZACION DE CONOCIMIENTOS MEDICOS
Mayo 26, 2005Mayo 26, 2005
¿Qué es Quimioterapia y como ¿Qué es Quimioterapia y como actúa?actúa?
Dr. Víctor M. Vázquez RiveraDr. Víctor M. Vázquez Rivera
UNAMUNAM
Desarrollo y Progresión en Ca Mama
Análisis de la Forma de la Curva
El cuantificar la proliferación celular busca predecir un pronósticoo respuesta a la quimio / radioterapia
Alta Pérdida Celular
Fracción de CrecimientoBaja
Neovascularización
Pobre CapacidadMutagénica
Fracción Fase S yProliferación Altas
Células MadreTumorales
Consideraciones Generales
Para el momento en que un tumor es clínicamente evidente, éste ha pasado por la mayor parte de su crecimiento
El seguimiento del tamaño tumoral sólo es posible en ciertos sitios anatómicos
El desarrollo de metástasis puede ocurrir incluso antes de la detección del cáncer en sí
La tasa de proliferación celular en las neoplasias es usualmente mayor que la presentada en tejidos celulares normales
El crecimiento tumoral ocurre debido a que la proliferación celular es mayor que la pérdida
Métodos para Cuantificar la Proliferación Celular
• Índice por Marcaje de Timidina (TLI)% de células en fase de síntesis proliferación: pronóstico/marcador, infraestima
• Fracción de Mitosis Marcadas (FLM)Duración del ciclo celular y de cada fase: fracción de crecimiento, in vivo
• Bromodeoxyuridina (BUdR)Marcaje de células durante la síntesis de DNA por medio de Ac-antiBUdR
• Citometría de FlujoCuantifica el DNA celular y analiza la distribución de éste: aneuploidía sobrevida,
contaminación con células no tumorales
• Ki67Ac monoclonal contra Ag’s asociados al ciclo celular, excepto fases G0 y G1
• Proliferación del Antígeno Nuclear Celular (PCNA)Proteína nuclear asociada al ciclo celular, se localiza en sitios de síntesis de DNA
El Ciclo Celular y Diversos Métodos de Cuantificación y Status de Proliferación Celular
G2
G1S
M
DiferenciaciónMuerte
G0
G2 M G1 S
BUdRTLI
tiempo
FLM cálculo de células en S (proliferación) y por lo tanto, susceptibles de Qt
FLMTLI
Potencial Tiempo deDoblaje: Rt
Citometría de FlujoIndice DNA G0/G1
Fx Pronóstico
Aneuploidía
Apoptosis y Enfermedad Maligna
• Incremento inapropiado en la población celular:
(transformación maligna)
↑ proliferación ↓ mortalidad
• Disminución de la apoptosis:– Pérdida o mutación del p53 (mecanismo en el 50% de las neoplasias)
– Sobre-expresión de Bcl-2 t(14:18) LNH de bajo grado
– Sub-expresión de Bax y Fas
• Agentes quimioterapéuticos estimulan la apoptosis mediante la activación de pro-caspasas, estimulando a p53 o dañando al DNA
Resistencia a la Apoptosis y Cáncer
Kataoka S.The Oncologist 1996;1:399-401
Oncogenes
• Mutaciones de líneas germinales desarrollo de una pequeña
fracción de todos los cánceres
• Mutaciones somáticas responsables de la gran mayoría de
las mutaciones en cáncer
• Proto-Oncogenes ≠ genes en espera de promover carcinogénesis
• Oncogenes Identificados > Genes Supresores Identificados
Genes Asociados al Cáncer
• Proto-Oncogenes: – genes celulares normales– promueven el crecimiento normal de la célula– su mutación o activación aberrante está asociada con la
formación de tumores
• Oncogenes: – ausentes en tejidos no cancerosos– generados por la activación de sus correspondientes proto-
oncogenes– su traducción celular los clasifica según la actividad de sus
productos derivados
Lewin B.Genes VII.2000.Oxford University Press.pp 875-912
Genes Asociados al Cáncer
• Genes Supresores de Tumores: – frenan el crecimiento celular – Deleciones / Mutaciones Inactivadoras– la pérdida de su función origina un crecimiento no controlado
• Genes de Reparación del ADN: – la enzima ADN-polimerasa tiene una tasa definida de errores y
muchas influencias ambientales pueden dañar el ADN– por lo que, los sistemas de reparación son esenciales para
proteger la integridad del genoma
Lewin B.Genes VII.2000.Oxford University Press.pp 875-912
Estudios de Impacto y sus Implicaciones en las Alteraciones Genéticas de Cáncer de Mama
BRCA2BRCA1
42 Training Cases Profiled on Affymetrix Arrays
pCR
136
pCR
153
pCR
180
pCR
111
RD
126
pCR
199
pCR
205
pCR
206
pCR
211
pCR
212
pCR
179
pCR
165
pCR
177
pCR
116
pCR
159
pCR
176
pCR
161
RD
157
RD
171
RD
155
RD
108
pCR
123
RD
188
RD
189
RD
220
RD
133
RD
154
RD
121
RD
186
RD
130
RD
139
RD
182
RD
117
RD
135
RD
128
RD
106
RD
158
RD
196
RD
201
RD
181
RD
214
RD
113
RD
156
Measure ER, HER2 and other individual markers
Pusztai L, et al. Clin Cancer Res 2003
0
5
10
15
20
25
30
35
FNA155 FNA157 FNA158 FNA139 FNA128 FNA106 FNA135 FNA117 FNA123 FNA165 FNA171 FNA177 FNA181 FNA182 FNA188 FNA189 FNA108 FNA153 FNA154 FNA156 FNA102 FNA111 FNA126 FNA133 FNA113 FNA136 FNA130 FNA180 FNA159 FNA116 FNA186 FNA161
ER-negative
ER-positive
Detección de Marcadores Existentes
Tamizaje para BRCAPredicen respuesta a Tx
De nuevas clases moleculares
Predicen pronóstico
Grouping BC into luminal and basal epithelial cell types
Sorlie/Perou, et al. PNAS 2001
Predict response to paclitaxel/FAC
preoperative chemotherapyPusztai L, et al. ASCO 2003
Predicting survival of patients with BC
Van’t Veer L, et al. Nature 2002
Distinguishing sporadic BC from BRCA mutant cases
Hedenfalk I, et al. N Engl J Med 2001
Siglo XIX 1980s 2000
Histología Predictores de un Sólo Gen Predictores Multi-genéticos (?)
Siglo 21 (?)
DNA arraysSNP analysisMultiplex PCR
Proteómica
Diagnóstico Molecular en Cáncer: Futuras Tecnologías
Activación de Oncogenes
Oncogenes
Activación
Adquisición de Funciones
Cuantitativas Cualitativas
Generación de productos modificados
Mayor generación deproductos
Wallis, Y.BMJ.April 1999;52(2):55-63
Funciones de los Productos Oncogénicos
1. Factores de Crecimiento
2. Receptores de Factores de Crecimiento
3. Transductores de Señales
4. Factores de Transcripción
5. Otros (reguladores de muerte celular programada)
Lewin B.Genes VII.2000.Oxford University Press.pp 875-912
Molecular Dx:– Risk of relapse– ER– PR– HER2– BRCA status– Optimal chemo regimen
Histological confirmation of cancer
Low risk
High risk
Standard chemo
Clinical trial
POSTOPERATIVE THERAPY
Improved cure rates
DIAGNOSIS
CURED
Serum is cancer-like
Serum is normal
PROTEOMICS
SURGERY
Futuro Inmediato en el Diagnóstico de Cáncer
PREOPERATIVE CHEMOTHERAPY
Tratamiento Oncológico Sistémico• Quimioterapia
– Antraciclinas, Taxanos, Antimetabolitos, Platinos
• Hormonoterapia– Tamoxifeno, Inhibidores de Aromatasa, Fulvestrant
• Inmunomoduladores Biológicos– Interferón, Interleucinas
• Terapia Génica– Trastuzumab, Anticuerpos Monoclonales
• Terapia Antiangiogénica
Evolución de la Quimioterapia en Ca Mama
Década QT Neoadyuvante QT Adyuvante
1970s Tumores Localmente Avanzados-Inflamatorios
Ganglios Positivos
1980s Tumores Operables
T > 5cms
Ganglios Negativos, RE negativos
RP negativos
1990s Tumores Pequeños Operables
T >1-2cms
Ganglios Negativos,
Receptores + (estrógenos/progesterona)
Evolución QT Neo y Adyuvante Ca Mama
Décadas Interés QT Neoadyuvante
Interés QT Adyuvante
1970 Inmediata a Cirugía (eliminación de cels tumorales diseminadas por manipulación)
1970s Tumores Localmente Avanzados
Destruir Micrometástasis
1980s Conservación y Cosmesis de la Mama
Uso de Antraciclinas para evitar resistencias
1990s Destruir Multicentricidad y Multifocalidad (para evitar recurrencia)
Incrementar intensidad de dosis para romper resistencia a drogas
>2000 Seleccionar Quimioresistencia Tumoral
Seleccionar una sola droga con aplicación secuencial
JCO 2003, july 1 Vol 21, No 13; 2600-2608
Opciones Terapéuticas de Primera Línea
Pre-1990
• FAC (CAF, FEC)• AC (EC)• CMF• NFL
Actual
• Taxane como agente único, Vinorelbine, Capecitabine
• FAC (CAF, FEC)• Antracíclicos/Taxanes• A/T/Ciclofosfamida• A/T/Gemcitabine• Antracíclicos/Vinorelbine• Taxane/Platino• Taxane/Fluorouracilo
TaxanosAgentes Anti-Microtúbulos
Paclitaxel• Aislado del abeto del pacífico,
Taxus brevifolia• 1er agente de ésta clase
– 1962, Wani describe su estructura– 1979, Schiff mecanismo de acción– Mediados ’80s, US NCI patrocinó su
desarrollo
Docetaxel• Taxano semisintético• 10-desacetil-bacatina III, derivada del
abeto europeo Taxus baccata• 2do agente de ésta clase
– Mediados ’80s, desarrollo francés – 1990, estudios clínicos
TaxanosMecanismos de Acción
• Promueven la polimerización de la tubulina e inhiben la despolimerización microtubular (Fase de Mitosis G2)
• Estabilizando los microtúbulos del huso mitótico
• Inhibición de la síntesis de ADN, ARN y proteínas(Inhiben Mitosis y División Celular)
• Inhibición de la replicación y proliferación celular
Toxicidad más común Grado 3+ por Paclitaxel
Toxicidad 1515 pacientes
• Neurosensoriales 14• Artralgias/Mialgias 11• Neuromotoras 7• Día 1 Granulocitopenia 4• Neutropenia Febril 2• Infección 2• Eventos Tromboembólicos 2• Reacciones de Hipersensibilidad 1
Antraciclinas
• Drogas antineoplásicas ampliamente usadas y efectivas
• Agentes no específicos del ciclo celular
• Su uso clínico es impedido por la resistencia tumoral y la toxicidad
• La modificación del anillo estructural resulta en sus diferentes análogosDoxorrubicina, Epirrubicina, Daunorrubicna y Idaurrubicina
• Su actividad está relacionada con la inhibición de la topoisomerasa II
• Existe formación de radicales libres efecto antitumoral / toxicidad
AntraciclinasMecanismos de Resistencia
• Expresión aumentada del gen de resistencia a múltiples fármacos (P170)
(Aumento del flujo del fármaco hacia el espacio extracelular)
• Disminución de la expresión de la topoisomerasa II
• Mutación en la topoisomerasa II con disminución de la afinidad de unión al fármaco
• Expresión aumentada de proteínas sulfhidrilo incluyendo glutation y enzimas dependientes de éste
Beneficio de Qt en la Supervivencia por Cáncer de Mama
Age 50-69
Evidence-Based Oncology.2003.BMJbooks
Principios de Quimioterapia Neoadyuvante
1. Incrementa índices de control local, R 60–80%2. Reduce el tumor primario a un tamaño operable, RC 20-30%3. Posibilita un tratamiento conservador4. Tumor >3cms, sin respuesta hormonal5. Disminuir ó eliminar micrometástasis-mejorar sobrevida (?)6. Evalúa respuesta del tumor al tratamiento7. Evalúa eficacia del tratamiento inicial
Wright-Hortobagy Tumor 1996; 82:187-192
Quimioterapia Neoadyuvante
• Respuesta Clínica: supervivencia sin recurrencia
74% a 5 años
• Respuesta Radiológica: mastografía y ultrasonido
RMN evalúa enf. Residual
• Respuesta Patológica: mejor predictor del resultado
que la respuesta clínica
93% a 5 años
Puntos Clave
• Los objetivos del tratamiento son paliativos
• La quimioterapia mejora la sobrevida y la calidad de ésta
• Los pacientes valoran considerablemente, aún pequeñas mejoras en dichos parámetros
• La quimiterapia debe continuarse en ausencia de progresión de la enfermedad o de efectos secundarios significativos
• Signos, síntomas y calidad de vida del paciente, deben ser cuidadosamente considerados y monitorizados
Agentes Terapéuticos Demostrados en Aumentar la Sobrevida en el Cáncer de Mama Metastásico
Terapia de Primera Línea
Antracíclicos
doxorrubicina
pirrubicina
Taxanes
paclitaxel
Trastuzumab
Hormonas
anastrozole
letrozole
Terapia de Segunda Línea
Taxanes
docetaxel
Fluoropirimidinas
capecitabine
Hormonas
inhibidores de aromatasas
Combinación Racional de los Agentes Terapéuticos
Existe sustento para desarrollar y evaluar combinaciones
terapéuticas que comúnmente tienen interacciones sinérgicas:
• Capecitabine + Taxanes• Trastuzumab y Taxanes• Trastuzumab y sales de platino
Combinaciones “basadas en oportunidades”, son comúnmente menos exitosas
Combinaciones Simultáneas vs SecuencialesVentajas y Desventajas
Simultáneas
• Mayor rango de respuesta
• Mayor rango de respuesta completa al tratamiento
• Mayor tiempo para la progresión
• Cubre múltiples mecanismos de resistencia
• Explota interacciones sinérgicas
• Genera mas eventos adversos
Secuenciales
• Supresión de efectos tóxicos aditivos o por sobreposición
• Programas mas sencillos
• Mediana de sobrevida similar (?)
• Menor rango de respuesta
• Menor tiempo para la progresión
Efectos de la Quimioterapia en el Cáncer de Mama Avanzado
Esquema NSABP B-28
AC x 4
Paclitaxel x 4
AC x 4
estratificaciónnúm ero de nódulos (+)
adm inistración de tam oxiféntipo de cirugía
Cáncer de Mam a Quirúrgicam ente ResecableNódulos Patológicam ente Positivos
Sobrevida Libre de EnfermedadTodos los Pacientes
0
20
40
60
80
100
120
0 1er 2do 3er 4to 5to 6to 7mo año
AC 1528pts, 461 eventos
RR= 0.83 p= 0.008
AC-T 1531pts, 400 eventos
76%
72%
Tratamiento del Cáncer de Mama Metastásico
• La diferencia entre cáncer de mama metastásico y no-metastásico se encuentra delimitada dentro de la etapa I; y nó, entre las etapas III y IV
• La diferencia existente en tratar el cáncer de mama “primario” y el ya metastásico, es cuantitativa y no cualitativa; dependiendo ésto, más de nuestra habilidad para detectar y monitorizar enfermedad residual
Quimioterapia de Segunda y Tercera Línea para Cáncer de Mama Metastásico
• No existe evidencia en estudios controlados que asegure mayor efectividad de esquemas de quimioterapia combinada
• Terapias mediante 1 agente único son el estándar del tratamiento
• Esquemas de rescate mas efectivos deben ser desarrollados en pacientes previamente tratados con cáncer de mama metastásico
Combinación Quimioterapéutica en Ca Mama Metastásico¿Simultánea o Secuencial?
Conclusiones
• Pacientes con rápida progresión, el cáncer de mama metastásico sintomático se benefician de esquemas de quimioterapia combinada secuencial
• Pacientes con cáncer de mama metastásico limitado sin quimioterapia previa, buen estado funcional y ninguna condición de comorbilidad deberían ser considerados para terapias de modalidad combinada incluyendo quimioterapia combinada simultánea
• Otros pacientes con cáncer de mama metastásico son buenos candidatos para quimioterapia secuencial o de un solo agente con fines paliativos
Nuevos Agentes Biológicos
Terapias Seleccionadas
Vías de señales de transducción
Expresión Genética
VasculaturaTumoral
ApóptosisAngiogénesis
Blancos por ser más efectivos y menos tóxicos que los estándares comunes
Blanco: EGFR
• La sobre-expresión del EGFR es común en el cáncer de mama y pulmonar no de células pequeñas
• La expresión del EGFR en tumores ha sido correlacionada con la progresión de la enfermedad, pobre respuesta al tratamiento y por consiguiente, pobre sobrevida
• EGFR estimula el crecimiento celular, proliferación, invasión y metástasis; y por otro lado, inhibe la apóptosis
Señal de Transducción EGFR
Blanco: Angiogénesis
• Inhibición de la formación de nueva vasculatura sanguínea a partir de capilares ya existentes
• La angiogénesis es crítica para el crecimiento y la proliferación de las metástasis de tumores sólidos
• La angiogénesis y la expresión de factores de crecimiento angiogénico (VEGF), se asocian con el desarrollo de metástasis y un pobre pronóstico
Cascada de la Angiogénesis
Papel Fundamental del VEGF en la Angiogénesis Tumoral
La Validación de Blancos Terapéuticos es Crítica
Características Específicas de la Vasculatura Tumoral
• Rápida proliferación
• Caóticos y con filtración
• Inmaduros
- Deficiencia en el soporte de pericitos
- Confianza en el citoesqueleto de tubulina
- Expresión de distintos antígenos
Agentes más novedosos para el Ca de Mama están en desarrollo clínico
Un paradigma nuevo: el uso de terapias específicas para el Cáncer de Mama
Recurrente
El más reciente paradigma para el Ca de Mama metastásico avanzado: uso de terapias biológicas dirigidas mas
quimioterapia
HER tyrosine-kinase inhibitors
TarcevaTM, gefitinib
Objetivos Terapéuticos de Nuevos Agentes
Apoptosis
Ras signalling
VEGF signalling
HER signalling
TP
Apoptotic agents
Farnesyl-transferaseinhibitors
R115777, SCH66336,BMS 214662
Anti-HER2 MAbsHerceptin®, OmnitargTM
Tumour-activatedchemotherapy
Xeloda®
Anti-VEGF MAbsAvastinTM
El Siglo 21
Ataque Directo al Cáncer sin Daño al Paciente
• Terapias específicas dirigidas contra blancos críticos
• Prevención y diagnóstico temprano
• Inmunomodulación
• Corregir las mutaciones adquiridas del genoma humano
ASCO 2003 Conferencia Magistral
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