Download - Leucemia definicion

M. L. SALA

B. BLANCO

M. PÉREZ

M. PÉREZ

10. Hematología clínica10. Hematología clínica

LEUCEMIAS AGUDAS

1.1. Leucemia Mieloide Aguda (LMA)

La leucemia mieloide aguda, que también se co-noce como leucemia aguda no linfocítica, es una ne-oplasia de células mieloides que se produce por tras-formación y proliferación clonal de progenitoresinmaduros que desplazan e inhiben el crecimiento dela hematopoyesis normal.

Esta patología relativamente rara, se presenta en al-rededor de 2,5 pacientes, por 100.000 habitantes yaño en Estados Unidos. La LMA afecta a personasmayores, con una edad media de diagnóstico de 65años. El origen de la LMA es en parte desconocida, pe-ro hay factores identificados como predisponentes.Estos factores son haber estado expuesto de formaaccidental a radiaciones, los supervivientes de bombasatómicas, la exposición a benceno o derivados, los fu-madores de cigarrillos, algunas etiologías víricas, laherencia y algunos fármacos (fenilbutazona, cloran-fenicol, hidroxiurea, etopósido y agentes alquilantes)se han asociado a leucemogénesis.

1.1.1. PPatofisiología

La patofisiología de la LMA es por transforma-ción de una celula hematopoyética mieloide en ma-ligna y la consiguiente expansión clonal de célulascon supresión de la hematopoyesis normal. La inves-tigación de anomalías en los cromosomas clónicosha ayudado a entender las bases genéticas de la leu-cemia. En un 65% de las leucemias agudas (LA) sehan identificado inversiones o translocaciones cro-mosómicas adquiridas. Estas reorganizaciones es-tructurales afectan la expresión genética y alteran elfuncionamiento normal de la proliferación celular, di-ferenciación y supervivencia.

1.1.2. CCaracterísticas cclínicas yy ppronóstico

La LMA se manifiesta con signos y síntomas re-lacionados con la ineficacia de la hematopoyesis (in-fección, hemorragia y alteración de la capacidad deltransporte de oxígeno). Los signos y síntomas co-rrientes en las LA (ya sea mieloblástica o linfoblástica)son dolor óseo, cansancio, fatiga, acortamiento de larespiración, mialgias y sangrado de encías. En laLMA los datos de laboratorio incluyen un hemogra-ma completo que presenta anemia, trombocitopenia,leucocitosis o neutropenia. Una coagulopatía pareci-

1

da a la intravascular diseminada, que se manifiestacon bajo fibrinógeno y elevación del tiempo de trom-boplástina parcial activado. En el examen de sangreperiférica se observan mieloblastos con bastones deAuer, que son piezas alargadas de cromatina.

El diagnóstico de la LMA comprende una valo-ración del estado físico, los datos del hemograma, el as-pirado de la médula ósea y la biopsia. El examen de lamorfología de la médula nos permite calcular el por-centaje de blastos en el espacio medular y datos mor-fológicos que distinguen entre los blastos linfoides ymieloides. Se hacen tinciones específicas, inmunofe-notipos y análisis citogenéticos para confirmar eldiagnóstico. Las características inmunofenotípicas yanomalías citogenéticas para las LA están represen-tadas en la Tabla 1. El análisis citogenético nos permiteexaminar los cromosomas de las células leucémicaspara las anomalías genéticas. Las lesiones genéticasresponsables de la forma de crecimiento aberrantedel clon leucémico incluyen pérdidas o gananciascromosómicas, dando lugar a un hiperdiploide o hi-

podiploide; las translocaciones cromosómicas quellevan a la formación de genes de fusión transforma-dos o disrregulación de la expresión genética; y a lainactivación de la función del gen supresor de tumo-res.

1.1.3. CClasificación

La forma de presentarse y las alteraciones hema-tológicas son la base para la clasificación de la LMA,pero el diagnóstico depende de la biopsia de la mé-dula ósea. Esta se hace a partir de una muestra que seobtiene con una aguja que se inserta en la médulaósea en la parte posterior de la cresta ilíaca. Un aspiradocon más de un 30% de células blásticas se diagnosti-ca como leucemia aguda.

La LMA se clasifica en base al sistema Franco-Americano-Británico (FAB). Esta clasificación se uti-liza para señalar subtipos morfológicos, para realizarestudios clínicos y para determinar el pronóstico. Laclasificación FAB de las LA se muestra en la Tabla 2.

1032 FARMACIA HOSPITALARIA

Tabla 1. Leucemias agudas: características citogenéticas e inmunofenotipo.

Tinciones Citoquímicas Inmunofenotipos Anomalías Citogenéticas

LMA MPX (+) CD 33 (+) T (15;17)Negro Sudan (+) CD 13 (+) T (8;21)PAS (-) CD 117 (+) Inv (16)Estearasa (+) Citogenética normalTdt (-) 5q-

7q-11q23

LLA MPX(-) CD 10-CALLA (+)1 t (9;22)Negro Sudan (-) CD2 (+)2,3 t (4;11)PAS (+) CD3 (+)3 t (8;14)Estearasa (-) CD4 (+)3 t (1;19)Tdt (+) CD7 (+)2,3 t (11;19)

CD19 (+)4,5 t (17;19)CD20 (+)4,5

1 Presente en LLA células B y T.2 Presente en LLA con pre células T.3 Presente en LLA con céulas T.4 Presente en LLA con pre células P.5 Presente en LLA con células B.MPX = MieloperóxidasaPAS = Ácido Periódico de Shiff.Tdt = deoxinucleotidil transferasa terminal.CALLA = Leucemia linfocítica aguda común.Antígeno; (+) = presente; (-) = ausente

El pronóstico de la LMA es pobre, con una super-vivencia media de 12 meses, y que a los 3 años sólo vivenun 15% de pacientes. Los factores pronóstico que pro-ducen pobre respuesta a la quimioterapia y un alto ries-go de recaída son edad superior a 60 años y anomalías ci-togenéticas desfavorables, que la LMA sea secundaria aotros procesos patológicos previos a la quimioterapia,resistencia a varios citostáticos, recuento de leucocitosen el momento del diagnóstico superior a 20.000cel/mm3, una baja remisión completa (RC), y que la to-lerancia a la quimioterapia de los pacientes de más de60 años sea peor. Los cariotipos que se asocian a undiagnóstico favorable incluyen el t (8;21), el t (15;17) y lainversión del 16. La citogenética normal predice una pa-tología con un riesgo intermedio. Las anomalías citoge-néticas que se asocian a un pobre pronóstico incluyen al-teraciones de los cromosomas 5, 7 o 9, inversión del 3,o el t (11q23).

1.1.4. TTratamiento dde lla LLMA

El tratamiento estándar para la LMA es la poliqui-mioterapia inmediatamente después del diagnóstico. Eltratamiento se divide en dos fases: inducción a la remi-sión, seguido por el de post-remisión (consolidación).El objetivo del tratamiento es erradicar el clon leucémi-co y así alcanzar la RC, que se manifiesta por el recuen-

to normal de sangre periférica y por la celularidad nor-mal de la médula ósea, con menos de un 5% de mielo-blastos. Esto no demuestra que haya leucemia en sangrey el estadio de remisión debe mantenerse durante 4 se-manas. La remisión con quimioterapia de inducción, enlas LMA, es del 60-70%. A pesar del estado de remisiónaparente, pueden encontrarse células leucémicas inde-tectables, que forman lo que se denomina enfermedadresidual mínima, que necesitará ciclos posteriores deconsolidación para alcanzar la curación.

1.1.5. TTratamiento dde iinducción

La citarabina (arabinosido de citosina: Ara-C) esel principal citostático utilizado en la quimioterapia deinducción a la remisión. Las dosis de citarabina sonde 100-200 mg/m2, por vía intravenosa y en infu-sión continua durante 7 días. A ésta se añade una an-traciclina: la daunorubicina a dosis de 30-60 mg/m2

o la idarubicina(1) 12 mg/m2, por vía intravenosa losprimeros 3 días, siguiendo el acrónimo 7+3. La an-traciclina óptima aún no se sabe cual es, ya que es-tudios randomizados que comparaban daunorubi-cina e idarubicina sugieren que esta última es máseficaz en pacientes jóvenes; pero que la duración dela aplasia de la idarubicina, es más prolongada quecon daunorubicina(1). También se ha utilizado el mi-

1033HEMATOLOGÍA CLÍNICA

Tabla 2. Clasificación de las leucemias agudas según el Grupo Franco-Americano-Británico.

Categoria Comentarios

LMAM0 LMA no diferenciada Pobre pronósticoM1 LMA con diferenciación mínima Bastones de Auer en blastosM2 LMA con maduración Pronóstico favorable en jóvenesM3 Leucemia promielocítica Blastos granulados; coagulopatíasM4 Leucemia mielomonocítica Diferenciación mieloide/monocíticaM4eo Leucemia mielomonocítica con eosinofilia Relativo buen pronósticoM5a Leucemia monocítica, poco diferenciada Enfermedad extramedular M5b Leucemia monocítica, bien diferenciada Igual que la M5aM6 Leucemia eritroide Rara; pronóstico pobreM7 Leucemia megacariocítica Rara; médula ósea fibrótica; pronóstico pobre

LLAL1 LLA infantil Los blastos son células pequeñas con citoplasma pequeñoL2 LLA adulto Los blastos son células grandes con citoplasma medioL3 B-células maduras Los blastos son células redondas con citoplasma basófilo

LMA = leucemia mieloide aguda; LLA = leucemia linfocítica aguda.

toxantrone, una antracenodiona, pero aún no hayestudios que definan su papel real. La adicción a la ci-tarabina de otros citostáticos como la 6-tioguanina,etopósido y mitoxantrone no mejora la superviven-cia si se compara con el 7+3. Los regímenes para laLMA se listan en la Tabla 3.

1.2. Leucemia promielocítica aguda (LPA)

La leucemia promielocítica aguda (LPA, LMA-M3)es una forma de LMA caracterizada por la transloca-ción de los cromosomas 15 y 17(2). Esta translocaciónda como resultado la expresión de un receptor el ácido-1 retinoico (RAR1) en la superficie de los promieloci-

tos malignos. La LPA es una entidad distinta en su pre-sentación clínica, respecto a las leucemias mieloides. Lapresencia de gránulos en los promielobastos que con-tienen factores procoagulantes, como el tromboxano,produce una coagulopatia intravascular diseminada conepisodios de sangrado y una alta mortalidad (10% enalgunas series) hasta que se produce el diagnóstico.

Los RAR1 actuan como una diana terapéutica.La tretinoina (ácido all-trans retinoico: ATRA), es uncompuesto retinoide que se une al RAR1 para indu-cir la diferenciación de los promieloblastos en unaforma madura que sufre una muerte programada(apoptosis). La LPA tiene un pronóstico más favora-ble que otros subtipos de LMA, se está intentando


Tabla 3. Pautas de quimioterapia para la Leucemia Mieloide Aguda (LMA).

Inducción

7+3 Citarabina 100-200 mg/m2/día en infusión intravenosa contínua, días 1 a 7;Daunorubicicina 45-60 mg/m2/día, intravenosa, días 1 a 3;oIdarubicina 12 mg/m2/día, intravenoso, días 1 a 3;oMitoxantrone 12 mg/m2/día, intravenoso, días 1 a 3.

5+2 Citarabina 100-200 mg/m2/día en infusión intravenosa continua, días 1 a 5;Daunorubicina 45-60 mg/m2/día, intravenosa, días 1 a 2.

7+3+3 Citarabina 100-200 mg/m2/día en infusión intravenosa contínua, días 1 a 7;Daunorubicina 45-60 mg/m2/día vía intravenosa, días 1 a 3;Citarabina 2-3 g/m2 intravenoso cada 12 horas, días 8 a 10.

7+3+6TG Citarabina 100 mg/m2 intravenoso cada 12 horas, días 1 a 7;6-tioguanina 100 mg/m2 oral cada 12 horas durante 7 díasDaunorubicina 60 mg/m2 intravenoso cada día, días 5, 6 y 7.

7+3+7 Citarabina 100 mg/m2/día, intravenoso en infusión continua, días 1 a 7Daunorubicina 50 mg/ m2/día, intravenosa, días 1 a 3Etopósido 75 mg/m2/dia, intravenosa, días 1 a 7.

ATRA Tretinoína 45 mg/m2/12 horas, por vía oral.

Consolidación:

5+2 Citarabina 100-200 mg/m2/día, en infusión continua, días 1 a 5Daunorubicina 45-60 mg/m2/día, intravenosa, días 1 a 2.

Dosis altas Citarabina 1-3 g/m2/12 horas, intravenoso, 8-12 dosis, durante 2-4 ciclos con o sin Etopósido 400 mg/m2, intravenoso, los días 1, 3.

averiguar cuál es el papel de la tretinoina comparadacon o en adicción al 7+3. Un estudio randomizadollevado a cabo por el Eastern Cooperative OncologyGroup (ECOG) dió una supervivencia mayor a lospacientes que recibieron tretinoína en la inducción,respecto a los que sólo recibieron 7+3(8). El trata-miento de mantenimiento con tretinoina demostróun periodo de supervivencia mayor, después de 3años de seguimiento. Hay quien combina tretinoína y7+3 en el tratamiento de inducción de la LPA. La tre-tinoína actúa como inhibidor y sustrato del citocromoP450, lo que puede potenciar las interacciones entrefármacos. Los alimentos aumentan la biodisponibi-lidad de la tretinoína, pero aún no se conoce bien susignificado clínico. Los principales problemas de latretinoina son la toxicidad pulmonar, neurológica(dolor de cabeza), hepática y cutánea. La leucocito-sis es otro efecto de la tretinoina, que diferencia losblastos promielocíticos en formas maduras. Un 25%de pacientes, en estudios randomizados, presentanun síndrome de estrés respiratorio llamado “síndromeATRA” (también síndrome del RA-LPA). Este sín-drome que se manifiesta con fiebre, disnea, edemaperiférico, ganancia de peso, efusiones pleurales y pe-ricárdicas puede ser mortal. El reconocimiento tem-prano de los signos y síntomas de la alteración respi-ratoria y el tratamiento con dexametasona 10 mg,por vía intravenosa cada 12 horas, mejora este cua-dro. La tretinoína puede reiniciarse al 75% del valor dela dosis inicial, después de la resolución de los signosy síntomas del problema pulmonar. Pasados 3-5 días,la dosis puede aumentarse hasta la dosis inicial, si lossíntomas respiratorios no remiten.

1.2.1. TTratamiento ppost-rremisión

El tratamiento de inducción no produce la muertecelular total, no consiguiéndose la curación, por estemotivo se han desarrollado varias estrategias para in-tensificar la quimioterapia y así eliminar las células leu-cémicas que sobreviven a la inducción. De forma simi-lar a la inducción, la citarabina es el principal citostáticode la terapia post-remisión de la LMA, si comparamoscon la inducción que utiliza dosis de 100 mg/m2, en el tra-tamiento post-remisión se administran dosis del ordende 2-3 g/m2, en combinación con una antraciclina oetopósido durante dos ciclos sucesivos para alcanzar laerradicación de la patología residual mínima y alcanzar lacuración. Esta hipótesis fue valorada por un estudio delgrupo cooperativo CALGB (Cancer and Leukemia

Group B), que mostró una supervivencia libre de en-fermedad(4) de un 40% de pacientes, durante 4 años,comparado con el 20% usando dosis más bajas de cita-rabina. Los pacientes con edad inferior a los 40 años tu-vieron una supervivencia sin enfermedad mayor y ex-perimentaron menor toxicidad. Las dosis altas decitarabina, se asocian con toxicidad mayor respecto a lasdosis bajas de inducción. Esta toxicidad incluye efectoscerebelosos, conjuntivitis química, náuseas y vómitos,diarrea, descamación palmar y alteración hepática. Si latoxicidad cerebelosa es irreversible se ha de suspender elfármaco. La toxicidad es más frecuente en personas ma-yores.

La citarabina a dosis altas se acompaña de un au-mento de la neurotoxicidad cuando se administra con an-fotericina-B u otros fármacos que alteran la función re-nal, a pesar de ajustar las dosis. La conjuntivitis puedeprevenirse con la administración de colirio de dexame-tasona en cada ojo cada 6-8 horas. Si hay alteración he-pática ajustaremos la dosis de citarabina.

1.2.2. TTrasplante dde mmédula óósea ((TMO)

El éxito de la intensificación con citarabina a do-sis altas ha abierto la posibilidad de utilizar, comotratamiento curativo, dosis más altas de citostáticos,si después se realiza un alo-trasplante de médulaósea (TMO). El TMO se realiza después del trata-miento mieloablativo y el acondicionamiento con obien irradiación corporal total combinado con do-sis altas de ciclofosfamida o bien una combinación deciclofosfamida y busulfán. Una vez erradicada laMO, se infunden las células progenitoras hemato-poyéticas del mismo donante o de un donante com-patible con antígeno leucocitario humano (HLA) norelacionado. Las células hematopoyéticas del do-nante producen unos efectos inmunológicos quecontribuyen a la reconstitución hematológica delhuésped. La enfermedad del injerto contra el huésped(EICH) es una complicación habitual donde las cé-lulas-T atacan a los epitopes en el tejido huésped, yasea piel, mucosa gastrointestinal o hígado, produ-ciendo una morbilidad y mortalidad asociada a estapoblación trasplantada. Las complicaciones delEICH, las infecciones, la toxicidad del régimen deacondicionamiento y la hemorragia dan una morta-lidad del 40%, en el día 100 del transplante. Un fe-nómeno inmunológico que procede de las célulasdel donante es el ataque de estas contra las célulasde leucemia residual que sobreviven al régimen de


acondicionamiento llamada enfermedad residualmínima, a la que nos referiremos como injerto con-tra leucemia (ICL), y que es la responsable de la ba-ja recaída, de un 10 a un 20% de los alo-TMO. Es-tudios randomizados con alo-TMO versus dosisaltas de citarabina, como parte de las poliquimiote-rapias de consolidación no han demostrado una su-pervivencia mayor para el alo-TMO(5), dada la altamortalidad asociada con el régimen de acondiciona-miento y subsiguientes complicaciones de aplasia yEICH. Por otra parte, estos estudios han demostra-do una supervivencia libre de enfermedad y una re-caída menor en los brazos del alo-TMO.

La mayoría de centros utilizan el alo-TMO tras laprimera remisión completa. A los pacientes con bajoriesgo citogenético, edad inferior a los 50 años y un do-nante histocompatible se les suele ofrecer la posibili-dad de un alo-TMO para alcanzar un largo periodo li-bre de enfermedad. La mejora de las medidas desoporte y la introducción de tratamientos más eficacespara el EICH pueden hacer del alo-TMO una opciónmejor en los pacientes con LMA.

La función del auto-TMO, después de la consoli-dación de la LMA, está aún en discusión. El beneficiode la quimioterapia, a dosis altas, sin la morbilidad queprovoca el EICH(5), es una opción que hace dudar a lospacientes sin donante histocompatible. Las células ma-dres autólogas pueden obtenerse por dos vías. La opcióntradicional es extraer del propio paciente una muestrade médula cuando este está en RC. Una segunda opciónes utilizar la quimioterapia en combinación con facto-res estimulantes de colonias que movilizan a las célulasmadres pluripotenciales de la médula ósea en sangreperiférica, permitiendo recoger estas células por afére-sis. La desventaja de estos dos métodos es el podercontaminar el injerto autólogo (células madres) con cé-lulas leucémicas indetectables. Los estudios que se hanhecho trabajando con genes marcados han confirma-do la contaminación del injerto autólogo.

Se utilizan varias técnicas para la descontaminacióndel injerto, como el purgado de la médula ósea consustancias citotóxicas, como el 4-hidroxiciclofosfamida,técnicas inmunológicas o procedimientos más especí-ficos con que obtener células madres que reduzcan elriesgo de reinfundir un autoinjerto contaminado. Es-tudios randomizados no han confirmado el beneficiodel auto-TMO, si se compara con dosis altas de citara-bina, que es la base del tratamiento de consolidación oel alo-TMO.

1.2.3. TTratamiento dde lla rrecaída dde lla LLMA

Los pacientes con LMA que recaen, tienen unpronóstico pobre. La reinducción con citarabina yotros citostáticos a dosis convencionales no produ-cen la curación. El alo y auto TMO son los están-dares del tratamiento y han demostrado largos pe-riodos de supervivencia sin enfermedad, enalrededor de un 30-40% de pacientes. Se están in-vestigando nuevas estrategias como utilizar fármacosnuevos que actúan inhibiendo la resistencia a multi-fármacos (MDR) expresados en las células leucé-micas. Los genes MDR-1 producen una proteínatransmenbrana (P-glucoproteína), que disminuyelas concentraciones intracelulares de algunos de losfármacos quimioterápicos, tales como el etopósido,antraciclinas y taxanos. Fármacos como la ciclos-porina, quinina y verapamil inhiben la actividad de laP-glucoproteína. Más de un 70% de pacientes que re-caen o presentan enfermedad refractaria tienenblastos leucémicos con el fenotipo MDR. El grupoSouthwest Oncology Group (SWOG) presentó unestudio de evaluación en que el hecho de añadir ci-closporina a un tratamiento de reinducción para re-caídas de LMA producía una supervivencia de dosaños, en el brazo de ciclosporina, a pesar de que nohaber diferencia en la RC. En estos momentos hayvarios fármacos que son inhibidores de la MDR yque están en estudio para ver si mejoran la eficacia dela quimioterapia en la LA.

1.2.4. TTratamiento dde ssoporte

La importante toxicidad de la poliquimioterapianecesita de una aproximación multifactorial a la horade aplicar medidas de soporte. Las medidas para evitarel riesgo de aplasia incluyen la transfusión de concen-trados de hematíes y plaquetas para evitar el sangradoy la hipoxia. La clínica marca una cifra de hemoglobinainferior a 8 g/dl y plaquetas inferiores a 10000/mm3

para transfundir concentrados de hematíes y plaque-tas. La eritropoyetina-alfa no se utiliza, ya que en estospacientes es urgente la transfusión. Para mujeres enedad fértil, la supresión de la menstruación está indi-cada por el riesgo de trombocitopenia, esto se obviacon la administración diaria de anticonceptivos orales oestrógenos conjugados por vía intravenosa. La prácti-ca habitual es monitorizar el tiempo de protrombina(PT) periódicamente (por ejemplo: cada semana), paravalorar el efecto potencial de una hipoprotrombine-


mia. Estos pacientes reciben tratamientos con antibió-ticos que alteran la flora gastrointestinal y esto altera laabsorción de la fitomenadiona(6) (vitamina K). La ad-ministración de fitomenadiona exógena, evita la vía in-tramuscular, que puede causar sangrado y corrige rá-pidamente un elevación del PT debido a la deficienciade vitamina K.

En el paciente neutropénico con fiebre, se utilizanantibióticos de amplio espectro, cubriendo especial-mente a los microorganismos gram negativos, comola Pseudomona aeruginosa. Si la fiebre persiste, a pesarde los antibióticos, se requiere la utilización empíricade antifúngicos, generalmente anfotericina-B. Factorescomo la resistencia de los gérmenes, presente en loscentros hospitalarios y los costes de adquisición, dic-tan la elección de los antibióticos que se usan comotratamiento empírico.

La quimioterapia que se utiliza para la inducción yel tratamiento post-remisión puede variar de ser mo-derada a altamente emetógena; por este motivo los pa-cientes deben recibir profilaxis con antagonistas de los5-HT3 (ondansetrón, granisetrón) u otros antieméti-cos que precisen para evitar las nauseas y los vómitos.La dexametasona, un antiemético eficaz, se utiliza conprecaución en pacientes con periodos prolongados deaplasia, para evitar enmascarar la fiebre que se presen-ta durante el periodo de neutropenia y para no produ-cir un riesgo añadido de infección fúngica.

Una complicación durante la quimioterapia inicialen los pacientes a los que se les acaba de diagnosticar unaleucemia aguda es el síndrome de lisis tumoral, que sepresenta en pacientes con cifras altas de leucocitos. Es-te síndrome es una urgencia oncológica y requiere unaintervención rápida y adecuada. La muerte rápida delas células leucémicas inducida por la quimioterapia dalugar a la liberación del contenido intracelular en la cir-culación sistémica, aumentando de forma importanteel ácido úrico, potasio y fosfato. El ácido úrico se de-posita en las articulaciones dando lugar a artritis goto-sa o bien se deposita en el parenquima renal produ-ciendo fallo renal. El riesgo más grave es que seproduzca el síndrome de lisis tumoral en las primeras 48horas de haber iniciado la quimioterapia. Durante las 24horas de la primera dosis de quimioterapia es funda-mental una buena hidratación para mantener la pro-ducción de orina por encima de 150 ml/h, otro factora tener en cuenta es la alcalinización de la orina con bi-carbonato para favorecer la eliminación de fármacos yla administración de alopurinol (300-900 mg/día). El au-

mento rápido del potasio sérico puede inducir disrrit-mias y el aumento del fosfato que se une al calcio pro-duciendo un precipitado de fosfato cálcico en los ri-ñones y causando fallo renal. La administración depoliestireno sulfonato cálcico que se une al potasio o laadministración de 1 g de gluconato cálcico, 10 unidadesde insulina rápida y una ampolla de glucosa al 50% (25g de glucosa en 50 ml) para reintroducir el potasio in-tracelularmente, se administran si se producen cam-bios en el electrocardiograma (ECG). El calcio o elaluminio, por vía oral, se unen al exceso de fósforo,dando lugar a una hiperfosfatemia que es de corta du-ración en ausencia de fallo renal.

Los pacientes con LPA y en menor grado otrossubtipos de LMA, presentan un riesgo elevado de pre-sentar episodios de sangrado debidos a la coagulopatíaDIC. El riesgo de muerte por sangrado es de un 10-15% con LPA de novo. La patofisiología de este sín-drome se produce por la liberación de factores proco-agulantes, como el tromboxano que se libera de losgránulos de los promielocitos, esto se acompaña detrombocitopenia. La monitorización de este síndromeincluye valores de tiempo de protrombina (TP), INK,tiempo de tromboplastina parcial activado (aPTT), fi-brinógeno y productos derivados de la fibrina. La ma-yoría de centros evitan la utilización de heparina y encambio confían en la utilización de plaquetas, criopre-cipitados y plasma fresco. Cuando se inicia el trata-miento contra los promieloblastos el síndrome empie-za a solucionarse.

La introducción de la utilización clínica de losfactores de crecimiento mieloides (CSFs) ha dadolugar a la investigación de su uso en la LMA tantocomo tratamiento de soporte como para potenciarlos efectos de la quimioterapia. La administraciónde los factores de crecimiento antes de la quimio-terapia para estimular el reclutamiento de blastosleucémicos de la fase G0 y G1 de los ciclos celularesen la fase S. El aumento del número de células en fa-se S podría optimizar teoricamente la incorpora-ción intracelular del ara-CTP dentro de los blastosleucémicos, resultando en un incremento de la ci-totoxicidad. Otros beneficios de esta aproximaciónincluyen el promocionar la apoptosis inducida porquimioterapia, un aumento de la expresión de laTopoisomerasa II y la infra regulación del genMDR-1. Varios grupos cooperativos han llevado acabo estudios randomizados para valorar el bene-ficio del filgrastín en el acortamiento de la duración


de la neutropenia, durante el tratamiento de induc-ción de la LMA.

1.3. Leucemia linfocítica aguda (LLA)

La LLA es una proliferación neoplásica clónica de cé-lulas linfoides inmaduras del sistema hematopoyético.La incidencia de la LLA es de 1,3 casos por 100.000 ha-bitantes y año, o de alrededor de 4.000 pacientes poraño en USA. Es una enfermedad básicamente infantil,con una edad media de diagnóstico de 10 años; la LLApuede presentarse a cualquier edad en los adultos y tie-ne un pequeño aumento de incidencia en personas demás de 70 años.

1.3.1. CCaracterísticas cclínicas yy ppronóstico

La presentación clínica de la LLA es similar a laLMA, pero la infiltración en diferentes tejidos, la invasióndel sistema nervioso central (SNC), masa mediastínica olíquido pleural, y la implicación testicular son caracterís-ticas de la LLA. De forma similar a los linfomas, la LLApuede presentarse en el momento del diagnóstico con es-plenomegalia y linfadenopatía en la mitad de los pa-cientes. El diagnóstico de LLA requiere una valoraciónsimilar a la de la LMA respecto al examen físico, pruebasde laboratorio, aspirado medular y biopsia. En la LLA elinmunofenotipo es el principal medio de diagnósticodebido a la falta de distinción citoquímica y morfológi-ca. Las anomalías de la LLA inmunofenotípicas y cito-genéticas se muestran en la Tabla 1.

En la LLA de células pre-B, el subtipo más fre-cuente, con un 70% de pacientes. El nombre de pre-B serefiere al hecho que el clon de células leucémicas estadestinado al linaje de células B, como se pone de mani-fiesto por los marcadores tempranos, CD10 (el antíge-no común de la LLA: CALLA) y el CD19, y reagrupa-ciones genéticas de inmunoglobulinas de superficie. LaLLA de células -T es el segundo subtipo de LLA. Estapatología no se distingue del linfoma linfoblástico, unlinfoma no Hodgkin (LNH) de grado alto. Los pacien-tes con menos del 30% de médula ósea se clasifican co-mo estadio IV del linfoma linfoblástico. Inversamente,una implicación medular de más del 30% le confiere ledesignación de LLA de célulasT. El último subtipo deLLA es el de célula B madura que representa un 5% delas LLA del adulto. Esta enfermedad se clasifica como lin-foma de Burkitt, en ausencia de implicación medular,mientras cualquier implicación de médula le confiere ladesignación de LLA de células B maduras.

Las características morfológicas e inmunofenotípi-cas se utilizan para clasificar a los pacientes con LLA.La FAB las clasifica en tres subtipos: L1, L2 y L3 comose muestra en la Tabla 2. El subtipo L1 está formadopor linfoblastos pequeños y uniformes y es el más co-rriente en niños, si bien un 25-30% de casos de adultosson clasificados como L1. El subtipo L2 consta degrandes linfoblastos pleomórfos, es el más corriente enadultos e implica a un 70% de casos. El subtipo L3, cu-ya estructura es similar al linfoma de Burkitt, es la LLAde células B cuyos blastos expresan inmunoglobulinas desuperficie.

El pronóstico de las LLA es diferente según nos re-firamos a niños o adultos. La quimioterapia actual pro-porciona una curación de casi el 80% de niños, mien-tras que los adultos se curan en un 25%. El análisiscitogenético de los blastos linfoides da anomalías en un60-75% de pacientes con LLA. Estas alteraciones cro-mosómicas se utilizan para investigar la patogénesis de laenfermedad y dar información respecto al pronóstico. Enadultos, la diferencia en supervivencia resulta de la pre-sencia de citogenética de riesgo bajo. Las anomalías ci-togenéticas asociadas con un pobre pronóstico inclu-yen LLA con T(9;22) (cromosoma Filadelfia), hechoque se observa en un 30% de pacientes L2, t(4;11) yt(8;14) diagnosticado como L3. Otros indicadores depobre pronóstico para la LLA incluyen un recuento deleucocitos superior a 30.000/mm3 en el momento deldiagnóstico, edad superior a 35 años, inmunofenotipo decélulas B maduras y un largo periodo de tiempo para al-canzar la remisión completa.

1.3.2. TTratamiento dde lla LLLA

El tratamiento de la LLA se divide en cuatro fases:inducción, intensificación (consolidación), manteni-miento y profilaxis del SNC. Los tratamientos se puedenver en la Tabla 4. Como en la LMA, el objetivo del tra-tamiento de inducción es erradicar el clon leucémico y al-canzar la RC, mientras se restaura la hematopoyesis nor-mal. La remisión se alcanza en el 98% de niños y en el90% de adultos. Pero en el caso de los adultos hay unriesgo importante de recaída, después de los siguientesciclos de quimioterapia. El riesgo de recaída tiene encuenta factores de pobre pronóstico como edad, pre-sencia del cromosoma Filadelfia, alto recuento de leu-cocitos en el momento del diagnóstico, inmunofenotipode células leucémicas, tiempo para llegar a la RC, tambiénse tendrán en cuenta estos factores para determinar el tra-tamiento post-remisión.



Tabla 4. Poliquimioterapias utilizadas en la Leucemia Linfocítica Aguda (LLA).

– Hiper-CVAD:Ciclofosfamida 300 mg/m2, intravenosa, cada 12 horas, días 1 a 3.Doxorubicina 50 mg/m2, intravenosa, día 1.Vincristina 1.4 mg/m2, intravenosa, días 1 y 11.Dexametasona 40 mg, oral, cada día, días 1 a 4, 11 a 14.

Metotrexato 15 mg, intratecal, día 2.Citarabina 30 mg, intratecal, día 2.Hidrocortisona 15 mg, intratecal, día 2.

Los fármacos anteriores en ciclos de 1, 3, 5, 7 días.

Metotrexato 1000 mg/m2, intravenosa durante 24 horas, día 1.Citarabina 3000 mg/m2, intravenosa, cada 12 horas, días 2, 3.Leucovorín 25 mg, intravenoso, durante 1 día y luego 25 mg, oral, cada 6 horas, durante 7 dosis.Metotrexato 15 mg intratecal, día 2.

Los fármacos anteriores se administran en ciclos de 2, 4, 6 y 8 días.

– Inducción:Vincristina 1.4 mg/m2 (dosis máxima 2 mg), intravenoso, cada semana, durante 4 semanas.Prednisona 40 a 60 mg/m2, oral, cada día, días 1 a 28.oDexametasona 6,5 mg/m2, oral, cada día, días 1 a 28.Daunorubicina 45-60 mg/m2, intravenosa, cada semana, durante 4 semanas.Ciclofosfamida 600 mg/m2, intravenoso, semanal, durante 4 semanas.L-asparaginasa 10.000 U/m2, intravenoso, cada 48 horas o bien del día 17 al 28.

– Intensificación:Metotrexato 1 a 5 g/m2, intravenoso, semanas 1, 2, 4 (rescate con leucovorín)Etopósido 100 mg/m2, intravenoso, cada día, durante 5 días.Citarabina 75 mg/m2, intravenoso, días 1 a 4, 8 a 11, 15 a 18, 22 a 25.6-tioguanina 60 mg/m2, oral, cada día, días 29 a 42.

– Intratecal:Metotrexato: menos de 1 año 15 mg(con o sín 1-2 años: 20 mgcitarabina, 2-3 años: 25 mghidrocortisona) más de 3 años: 30 mg

Citarabina: menos de 1 año 15 mg1-2 años: 20 mg2-3 años: 25 mgmás de 3 años 30 mg

Hidrocortisona menos de 1 año: 5 mg1-2 años: 7,5 mg2-3 años: 10 mg más de 3 años: 12,5 mg

– Mantenimiento:Metotrexato 20 mg/m2, oral, cada semana.Mercaptopurina 75 mg/m2, oral, cada día,

1.3.3. TTratamiento dde iinducción

El tratamiento de inducción de la LLA en adul-tos y niños, utiliza la vincristina más los corticoides.Esta combinación produce la RC en la mitad de lospacientes. Para aumentar la tasa de RC se han adi-cionado fármacos como la ciclofosfamida, antraci-clínas y la L-asparaginasa. Estudios no randomiza-dos han demostrado la superioridad de 4 versus 5fármacos combinados que contienen vincristina yun corticoide en el tratamiento de inducción. La to-xicidad más habitual con el tratamiento de induc-ción son la neuropatía y estreñimiento debidas a lavincristina; la hiperglicemia e hiperexcitabilidadcausadas por los corticoides; la extravasación y náu-seas/vómitos debidos a las antra-ciclinas; la cistitis hemorrágica y náuseas/vómitosdebidos a la ciclofosfamida; la DIC y pancratitis de-bidos a la L-asparaginasa. La monitorización de la li-pasa, amilasa, fibrinógeno, PT, y el aPTT son losque garantizan la duración del tratamiento con L-asparaginasa. La L-asparaginasa puede dar lugar areacciones anafilácticas, por lo que antes de iniciar-la administraremos una dosis test al paciente porvía intradérmica. Para casos de intolerancia impor-tante, se puede cambiar de L-asparaginasa, derivadade Escherichia coli (E. coli), a pegasparaginasa quees un conjugado de polietilenglicol y asparaginasay tiene menos potencial inmunogénico. La aspara-ginasa, derivada de la Erwinia carotovora, puedeutilizarse en pacientes con reacciones de hipersen-sibilidad previas debidas a la L-asparaginasa de E.coli.

Los pacientes que reciben tratamiento con cor-ticoides durante largo tiempo, se aconseja que reci-ban profilaxis para la prevención de la pneumoniapor Pneumocystis carinii con cotrimoxazol, dapso-na o pentamidina dependiendo de las alergias de lospacientes y del protocolo del centro. Los suple-mentos con calcio deben tenerse en cuenta paraprevenir la necrosis aséptica inducida por corticoi-des.

1.3.4. TTratamiento dde iintensificación

La fase de intensificación de la quimioterapia dela LLA es esencial para exponer a las células leucé-micas que quedan, a dosis altas de citostáticos convarios mecanismos de acción antineoplásica, parasuperar la resistencia a los fármacos que está pre-

sente en un 10-25% de pacientes tratados con vin-cristina y prednisona. La utilización de dosis altasde citarabina o metotrexato(7) se combina con anti-metabolitos como la 6-mercaptopurina o 6-tiogua-nina, L-asparaginasa, ciclofosfamida o antraciclinas.La dosis de metotrexato es del orden de 1 a 5 g/m2

y requiere rescate con ácido folínico, para evitar la to-xicidad que suele ser fatal. La retención de fluidos(ascitis, líquido pleural, edema) enlentece el aclara-miento de metotrexato del compartimento central,debido a su distribución al agua corporal extracelu-lar. La alteración renal produce una alta exposiciónal metotrexato, dando toxicidades como citopeniaso mucositis importantes. La monitorización seria-da de los niveles de metotrexato y la administraciónde ácido folínico están justificadas. Las dosis altasde citarabina necesitan un control especial como yase observaba en la LMA.

1.3.5. TTratamiento dde mmantenimiento

El tratamiento de la LLA es único por su pro-longada administración de dosis bajas de quimiote-rapia para optimizar la oportunidad de curación.Mientras la patofisiología que requiere tratamientode mantenimiento es desconocida, la corriente ra-cional es que la constante exposición a los agentesquimioterápicos de las células leucémicas sinergiza-rá con el sistema inmune del huésped para inducirapoptosis. El tratamiento de mantenimiento du-rante periodos de más de 2 años con mercaptopurinadiaria y metotrexato semanal es estándar. Se aconsejala monitorización de metotrexato para evitar la to-xicidad hepática que produce. Algunos pacientestienen una deficiencia de la enzima tiopurina s-me-tiltransferasa, que es el responsable de catalizar lainactivación de la mercaptopurina. En niños conuna deficiencia de esta enzima, la dosis estándar demercaptopurina causa una toxicidad hematológicamayor, que puede ser mortal. La identificaciónprospectiva de estos niños permitirá reducir la dosisy evitar la toxicidad.

Si bien en niños es importante seguir con el tra-tamiento de mantenimiento, la eficaciadel mismoes menos clara en adultos. Las poblaciones adultasdifícilmente se beneficiarán del tratamiento demantenimiento, incluyendo pacientes con LLA decélulas-B maduras y pacientes con el cromosomaFiladelfia.


1.3.6. TTratamiento ddel ssistema nnervioso central ((SNC)

La leucemia en el SNC está presente en un10% de pacientes adultos con LLA. Los pacientescon más riesgo son los que tienen cifras altas deleucocitos, los que presentan enfermedad de lascélulas-T y los del subtipo L3. La profilaxis en es-tos casos se hace administrando por via intratecalcitostáticos, como el metotrexato y la citarabina.Las características farmacocinéticas de la dexame-tasona, incluida la penetración en el líquido cefa-lorraquideo y una larga vida media pueden prote-ger contra la recaída del SNC. El metotrexato seadministra a dosis de 6 mg/m2 (máximo 15 mg),con o sin citarabina 30 mg e hidrocortisona 15mg; ambos se administran intratecalmente y sinconservantes: la toxicidad de los citostáticos porvía intratecal son dolor de cabeza y aracnoiditisquímica. Los diluyentes que llevan alcohol benzílicoy metilhidroxibenzoato conservantes causan para-plejía y deben evitarse en la administración de ci-tostáticos por vía intratecal. La recaída del SNCdespués de haber hecho una profilaxis adecuadadisminuye a un 10%, de una recaída esperada del40%, sin profilaxis. Otro sistema es la irradiacióncraneal que se utilizó para disminuir la recaída enSNC, pero la falta de un incremento en la super-vivencia cuando se combina esta con quimiotera-pia intratecal y el riesgo de toxicidad retardada conpérdida de función cognitiva ha limitado su utili-zación.

1.3.7. TTratamiento dde llas rrecaídas

La recaída de la LLA se combate con dos estrate-gias diferentes: la reinducción de la LLA con quimiote-rapia convencional o el alo-TMO con dosis altas de qui-mioterapia. Una segunda remisión puede conseguirseen aproximadamente la mitad de pacientes que recaen,con los mismos fármacos utilizados para alcanzar la RCinicial o con una combinación de quimioterapia alter-nativa, que incluye dosis altas de metotrexato que vande los 200 mg/m2 a los 6 g/m2. Este régimen presentauna importante toxicidad hematológica y gastrointesti-nal, a pesar del rescate con ácido folínico. Otros regí-menes incluyen combinaciones de dosis altas de citara-bina con amsacrina y prednisona, o dosis intermediasde citarabina, con mitoxantrone y etopósido. La duraciónmedia de las remisiones para los pacientes que reciben es-

tas reinducciones es de algo menos de 6 meses. Los pa-cientes que recaen durante la poliquimioterapia de man-tenimiento tienen un pobre pronóstico si se comparacon los pacientes que lo hacen después del manteni-miento.

La quimioterapia con altas dosis altas es una opciónde tratamiento para pacientes en recaída o leucemia re-fractaria o enfermedad con factores de pobre pronósti-co, como es el caso de los que tienen cromosoma Fila-delfia. Los pacientes con LLA en recaída puedenesperar una supervivencia de un 10-20% con un alo-TMO. Los pacientes LLA con cromosoma Filadelfia +a los que se les administra la quimioterapia estándar tie-nen una supervivencia de un 10 %, si bien hay quien hacitado una supervivencia libre de enfermedad tan altacomo de un 40% a los 2 años con alo-TMO. No menor,es la mortalidad y morbilidad asociadas al alo-TMO quelimita la utilidad de esta aproximación en algunos pa-cientes. El papel del auto-TMO no está claro en la LLA,dado el alto potencial para la contaminación leucémicade las células madre, a pesar de las técnicas de selecciónpositivas o negativas.

1.3.8. RRetos ddel ttratamiento

En los niños que sobreviven a la LLA, las últi-mas complicaciones pueden transformarse en undesafío médico. La exposición a las radiaciones dalugar a un aumento de tumores cerebrales, estaturabaja, obesidad, pubertad precoz y osteoporosis. Laadministración de hormona del crecimiento permi-te alcanzar la altura adecuada en estos pacientes; pe-ro es en estos casos donde se ha registrado una ma-yor asociación entre hormona del crecimiento y unnuevo inicio de leucemia aguda, que coloca a estospacientes en alto riesgo de recaída. El metotrexato in-duce encefalopatía, las antraciclínas inducen cardio-miopatía tardía y la topoisomerasa II induce laLMA, que son consideradas como toxicidades tardías.

Mientras los avances de las nuevas quimioterapiasen niños, dan ánimos, la falta de resultados paralelosy la recaída en adultos, pone de manifiesto la nece-sidad de nuevos tratamientos en adultos. La indivi-dualización de las dosis de quimioterapia, la inmu-noterapia dirigida hacia células diana, el tratamientodirigido a la diferenciación celular, los inhibidoresde la angiogénesis y la terapia génica son nuevas es-trategias de investigación en niños y adultos conLLA.


LEUCEMIAS CRÓNICAS

2.1. Leucemia mieloide crónica (LMC)

Es un síndrome mieloproliferativo crónico caracte-rizado por una proliferación monoclonal mieloide que in-volucra a la “stem cell”, lo cual significa que además deuna marcada leucocitosis en sangre periférica a base deneutrófilos, eosinófilos y basófilos, se ven afectadasotras líneas celulares sanguíneas: megacariocitos, pre-cursores de hematíes e, incluso, linfocitos B y T.

Fue la primera neoplasia en la que se descubrió unaalteración cromosómica característica, el cromosomaPhiladelphia (Ph). Este cromosoma, que aparece en un85% de los pacientes, es producto de una translocaciónadquirida entre los cromosomas 9 y 22. El punto deruptura en el cromosoma 22 está en la región bcr (bre-akpoint cluster region) y en el cromosoma 9 implica alprotooncogén abl. El resultado es un oncogén bcr-abl.

La LMC representa entre el 7% y el 15% de todas lasleucemias, con una prevalencia de 1-1,5 casos/100.000habitantes y año. Es más frecuente en varones que enmujeres (2:1), y la mediana de edad en el momento deldiagnóstico es de 45 años. No obstante, puede apare-cer a cualquier edad, incluso en niños (3% de las leuce-mias infantiles).

No se conoce la causa de la LMC, aunque la expo-sición a radiaciones ionizantes aumenta su incidencia.También se ha relacionado con ciertos HLA (CW3 yCW4). No se conocen factores hereditarios.

2.1.1. CCaracterísticas cclínicas

– Fase crónica. Tradicionalmente dura entre 3 y 5años, pero con el interferón se ha alargado. Un ter-cio de los pacientes no presenta ningún síntoma.El resto de pacientes presenta astenia, anorexia, su-dores, fiebre y fundamentalmente esplenomegalia.

– Fase acelerada. La presenta un 60-70% de los pacien-tes tras la fase crónica y se caracteriza por una leuco-citosis progresiva y resistente al tratamiento, acompa-ñada por fiebre, sudor nocturno y esplenomegaliaprogresiva. Esta fase dura, habitualmente, varios me-ses.

– Crisis blástica. Puede aparecer con o sin fase aceleradaprevia y se caracteriza por la presencia de síndromeanémico, infecciones, hemorragias, malestar general,dolores óseos y esplenomegalia progresiva. La super-vivencia en esta fase es de 3 a 6 meses.

2.1.2. TTratamiento

El objetivo inicial del tratamiento conservador esconseguir un control de la enfermedad, mejorar la cali-dad de vida y la supervivencia. Pero el objetivo final de-be ser la curación, lo cual solo puede conseguirse conel trasplante de precursores hematopoyéticos (TPH)alogénico.

Se estima que el 50-75% de pacientes en fase cróni-ca con donante adecuado pueden ser curados por elTPH. Sin embargo, es fundamental determinar el mo-mento ideal para llevarlo a cabo, puesto que la probabi-lidad de éxito disminuye al aumentar el tiempo entre eldiagnóstico y el trasplante y sobre todo si la LMC noestá en fase crónica. En general se debe hacer en el pri-mer año y se consideraría urgente en la fase acelerada(12).

Desde el momento del diagnóstico hasta la realiza-ción del TPH y en aquellos pacientes que no sean sub-sidiarios de un TPH, hay que administrar un tratamien-to convencional:

– Busulfán. Se utiliza únicamente cuando no se tolerano no son eficaces otros tratamientos La dosis es de0,1 mg/kg/día por vía oral, hasta que la cifra de leu-cocitos se reduce al 50%. Después, la dosis se reducea la mitad hasta alcanzar los 20 x 109 /l y se suspende.Presenta efectos adversos muy importantes comomielosupresión potencialmente mortal y fibrosis enpulmón y corazón. Está contraindicado en potencia-les candidatos a un TPH, porque aumenta la toxici-dad orgánica del trasplante.

– Hidroxiurea. Se considera el tratamiento inicial deelección para reducir la cifra inicial de leucocitos,ya que produce menos efectos adversos que el bu-sulfán, prolonga la duración de la fase crónica, in-crementa la supervivencia global comparado conel busulfán y además no compromete el éxito deun posible TPH(13). La dosis es de 40 mg/kg/díapor vía oral hasta alcanzar los 20 x 109/l leucoci-tos, y después se reduce la dosis para mantener unacifra de leucocitos entre 2 y 5 x 109/l. Los efectos ad-versos de la hidroxiurea son citopenias, ezcemas,úlceras en mucosas y piel, náuseas y macrocitosis.

– Interferón alfa (2a y 2b). Es el tratamiento de elec-ción una vez reducida la cifra inicial de leucocitoscon hidroxiurea. Se emplea a dosis de 2 a 5 x 106

unidades/m2/día por vía subcutánea de maneracontinua. El tratamiento debe iniciarse dentro delprimer año que sigue al diagnóstico para obtener ta-sas de respuesta elevadas (70% de remisión com-

2


pleta hematológica y 25% de remisión completacitogenética) ya que así se retrasa la llegada de lacrisis blástica(14). El tratamiento con IFN alarga la su-pervivencia comparado con la hydroxiurea, sobretodo en los pacientes que alcanzan alguna res-puesta citogenética.Los efectos adversos agudos del interferón alfa con-sisten en un cuadro seudogripal, mielosupresión y ele-vación de transaminasas. Los principales efectos a lar-go plazo son depresión, neuropatía periférica,hipertrigliceridemia e hipotiroidismo autoinmunita-rio.Parece que la asociación de interferón alfa con hi-droxiurea o con citarabina puede incrementar la ta-sa de respuesta y la supervivencia respecto a inter-ferón solo(15).Debido al elevado coste del interferón, algunos estudiosde coste-eficacia sugieren suspender el tratamiento sino se alcanza la respuesta citogenética en los dos pri-meros años.

– Imatinib. Es un inhibidor de la bcr-abl tirosin ki-nasa, indicado para el tratamiento de la LMC so-bre todo en fase crónica tras fracaso del interferónalfa, aunque también puede conseguir respuestasen crisis blástica y en fase acelerada. Se administrapor vía oral a dosis de 400 mg/día en la fase cróni-ca y de 600 mg/día en la fase acelerada y en crisisblásticas. En la fase crónica se han conseguido másde un 95% de remisiones completas hematológi-cas y un 30% de respuestas citogenéticas comple-tas(16). En fase acelerada y crisis blásticas mieloideslas tasas de respuestas hematológica y citogenéticacompletas han sido inferiores (28% y 14% respec-tivamente en fase acelerada y 4% y 5% respectiva-mente en crisis blástica). De momento se desco-noce si puede mejorar la supervivencia. Es bientolerado en general, siendo sus efectos adversosmás frecuentes neutropenia, trombocitopenia,náuseas, vómitos, diarrea, espasmos y calambresmusculares, edemas superficiales y retención de lí-quidos.

– TPH alogénico. Los mejores resultados se consiguencon un donante familiar HLA idéntico. Como fuentede células se puede utilizar la médula ósea o la sangreperiférica (movilización de precursores hematopoyé-ticos con G-CSF). Si el paciente no dispone de un do-nante familiar adecuado puede usarse un donante nofamiliar y células de cordón umbilical. El límite deedad se sitúa en los 45 años o en 55 años en algunos

centros con prolongada experiencia. La superviven-cia libre de enfermedad a largo plazo se sitúa en el 40-70% si el TPH se efectúa en la fase crónica, pero des-ciende al 15-30% en la fase acelerada y al 10-20% en lafase blástica(17).Los regímenes de acondicionamiento más utilizadosson ciclofosfamida más irradiación corporal total ybusulfán más ciclofosfamida(18). Las dosis utilizadasson: ciclofosfamida 60 mg/kg/día durante dos días,busulfán 4 mg/kg/día durante 4 días y radioterapia 2Gy/día durante 6 días.Las complicaciones más graves derivadas del TPHson la enfermedad del injerto contra el huésped y las in-fecciones, siendo la mortalidad derivada del TPH de un20-30% en la fase crónica y de un 50% en la fase ace-lerada. La mortalidad y las complicaciones son másaltas cuando el donante no es un familiar o no hayidentidad HLA.La recaída postrasplante no es infrecuente. La opciónmás habitual en la recaída es el interferón, siendo otrasalternativas disminuir o suspender la ciclosporina uti-lizada como profilaxis de la enfermedad del injertocontra el huésped, y la infusión de linfocitos del do-nante.El minialotrasplante consiste en un trasplante alo-génico con un acondicionamiento de intensidadreducida generalmente con fludarabina y busul-fán. Es un procedimiento muy bien tolerado perono exento de complicaciones. Su eficacia a largoplazo no se conoce.

Tratamiento de la crisis blásticaSe trata con quimioterapia intensiva, con los regí-

menes empleados en las leucemias agudas. La elección delesquema dependerá del fenotipo mieloide o linfoide delas células transformadas, alcanzándose remisión com-pleta en un 60 % de los pacientes con crisis blástica lin-foide y en un 20% de los pacientes con crisis blásticamieloide. En ambos tipos de crisis debe ensayarse elTMO alogénico, a pesar de los pobres resultados obte-nidos.

2.2. Leucemia linfoide crónica (LLC)

Es un síndrome linfoproliferativo crónico que secaracteriza por la proliferación y acumulación delinfocitos B de aspecto morfológico maduro ybiológicamente inmaduros. Las manifestaciones clí-nicas dependen de la acumulación progresiva delinfocitos B en la médula ósea, ganglios linfáticos y


otros tejidos, así como de las alteraciones inmuni-tarias secundarias asociadas.

La LLC es la forma más frecuente de leucemia, re-presentando alrededor del 30% de todas las leucemias enlos países occidentales. Presenta una incidencia en es-tos países de 1,5 casos/100.000 habitantes y año, y lamediana de edad de aparición es de unos 60 años.

Se desconoce la causa de la LLC, no estando rela-cionada con radiación ni agentes químicos. Es una en-fermedad adquirida, no habiéndose observado un patrónde herencia reproducible(19).

2.2.1. CCaracterísticas cclínicas

El diagnóstico es casual en la mitad de los casos, porhemogramas de rutina. En un 30% de los pacientes lacausa de consulta es la aparición de adenopatías, y en elresto de ellos la causa es variada: astenia, anorexia, in-fecciones, etc. El hallazgo más frecuente en la exploraciónson las adenopatías (en un 90% de los pacientes), de ca-rácter moderado generalmente e indoloras. El bazopuede palparse en un 60% de los casos en fases avan-zadas y en un 20-30% en el momento del diagnóstico. Enocasiones pueden detectarse alteraciones secundarias ala infiltración por tejido linfoide de diversos órganos y te-jidos, siendo la infiltración cutánea la más frecuente.

El hallazgo de laboratorio más característico es laleucocitosis, habitualmente entre 20 y 50 x 109/l, conlinfocitosis superior al 75%. La anemia se observa ini-cialmente en un 15-20% de los pacientes, siendo latrombopenia menos frecuente. En fases avanzadas laneutropenia puede ser grave, favoreciendo la apariciónde complicaciones infecciosas.

Los pacientes pueden clasificarse, de acuerdo a los ha-llazgos analíticos y de exploración en tres grandes grupospronósticos: de bajo riesgo (30% de los pacientes, lin-focitosis), de riesgo intermedio (60% de los pacientes, lin-focitosis más adenopatías o más organomegalia) y dealto riesgo (10% de los pacientes, linfocitosis más anemiacon o sin trombopenia)(20).

2.2.2. TTratamiento

Actualmente la LLC no tiene tratamiento curativo,lo que unido al hecho de que suele tener un curso crónicoindolente y a la edad avanzada de la mayoría de los pa-cientes, hace que un objetivo terapéutico razonable seala paliación de los síntomas y la prolongación de la su-pervivencia. No obstante, los pacientes jóvenes con fac-tores de mal pronóstico deberán recibir un tratamiento

con fines curativos. La estrategia del tratamiento debetener en cuenta, además, los diferentes grupos de riesgoestablecidos según el pronóstico. Así, en los pacientesde bajo riesgo, cuya mediana de supervivencia es ma-yor de 10 años, el tratamiento debe ser conservador ymuchos pacientes nunca necesitarán tratamiento. Lospacientes de riesgo intermedio tienen una mediana de su-pervivencia de 5 años, pudiendo no necesitar trata-miento si tienen escasa sintomatología y baja masa tu-moral o necesitando tratamiento si la masa tumoral eselevada. Por último, en los pacientes de alto riesgo, cuyamediana de supervivencia es de 2 a 4 años, el trata-miento es obligado.

2.2.2.1. Tratamiento inicial(21)

– Clorambucilo. Es el tratamiento clásico de la LLC.La pauta continua es de 0,07-0,2 mg/kg/día (6mg/m2) por vía oral durante 3-6 semanas, dismi-nuyendo progresivamente hasta 2 mg/día cuandose obtiene respuesta. Se usa más la pauta intermi-tente de 20-30 mg/m2 por vía oral cada 14 días,repartido en 2 días y asociando un corticoide orala dosis de 40-60 mg/m2 durante los mismos días.Las tasas de respuesta son de un 20-60% para lapauta continua y de un 80% para la intermitentecon corticoide. La duración del tratamiento sueleser de 12 ciclos o 1 año.

– Ciclofosfamida. Pauta continua: 2-4 mg/kg/día (80-120 mg/m2) vía oral durante 10 días, reduciendo pos-teriormente la dosis hasta alcanzar la dosis mínimaeficaz. Pauta intermitente: 600 mg/m2 vía intraveno-sa el día 1 con prednisona 40-60 mg/m2 vía oral du-rante 4-5 días. Los ciclos se repiten cada 14-28 días. Laaparición de cistitis hemorrágica es el principal efec-to tóxico.

– CVP. Ciclofosfamida 400 mg/m2 intravenosa los dí-as 1 al 5, Vincristina 1,4 mg/m2 (máximo 2 mg) in-travenosa el día 1 y Prednisona 100 mg/m2 vía oral losdías 1 al 5. Los ciclos son cada 3 semanas, aunqueposteriormente pueden ser cada 6 semanas para re-ducir la toxicidad, que consiste en mielosupresión, al-teraciones gastrointestinales y neuropatía periférica.En caso de neutropenia, pueden asociarse los facto-res estimulantes de colonias G-CSF o GM-CSF. Laduración del tratamiento CVP suele ser de entre 6 y 12ciclos.

– CHOP y mini-CHOP. Ciclofosfamida 750 mg/m2

intravenosa el día 1, Adriamicina 50 mg/m2 (25mg/m2 en el mini-CHOP) intravenosa el día 1, Vin-


cristina 1,4 mg/m2 (máximo 2 mg) intravenosa el día1 y Prednisona 100 mg/m2 vía oral los días 1 al 5. Losciclos son cada 21-28 días y suelen administrarse de 6a 8 ciclos. El principal efecto tóxico es la mielosupre-sión, apareciendo también toxicidad gastrointestinaly neurológica.

– Protocolo M-2. Melfalán 0,25 mg/kg/día vía oral losdías 1 al 4, Carmustina (BCNU) 0,5 mg/kg intrave-nosa el día 1, Ciclofosfamida 10 mg/kg intravenosa eldía 1, Vincristina 1 mg/m2 (máximo 2 mg) intrave-nosa el día 1 y Prednisona 1mg/kg vía oral los días 1al 7 y 0,5 mg/kg vía oral los días 8 al 14. Los ciclosse repiten cada 6 semanas y la toxicidad más graveque se produce es la mielosupresión.

2.2.2.2. Tratamiento de segunda línea

– Fludarabina. Se utiliza a dosis de 25 mg/m2 intra-venosa durante 5 días consecutivos cada 28 días.La misma dosis se ha utilizado durante 3 díascon resultados similares y menor toxicidad(22). Latasa de respuesta oscila entre un 17 y un 74% enpacientes previamente tratados, y en pacientesno tratados se han alcanzado remisiones com-pletas en el 33%(23). También se utiliza asociada aotros fármacos como el mitoxantrone y la ciclo-fosfamida. La toxicidad principal deriva de lamielosupresión producida, observándose rara-mente toxicidad neurológica y síndrome de lisistumoral graves. Debe hacerse profilaxis antiin-fecciosa con cotrimoxazol. En ensayos clínicosse ha usado como terapia de primera línea, con-siguiendo una tasa de respuestas más alta que elclorambucilo pero no alarga la supervivencia.

– Cladribina (2-CDA). Se usa habitualmente a do-sis de 0,05-0,2 mg/kg (2-8 mg/m2) intravenosadurante 5 días, aunque también se utilizan pau-tas de 7 días en perfusión continua. Las tasas derespuesta obtenidas en pacientes refractarios sonsimilares a las obtenidas con fludarabina, aunquealgunos pacientes refractarios a esta última tu-vieron alguna respuesta con cladribina(24). La to-xicidad más importante es la mielosupresión,siendo frecuentes las infecciones como conse-cuencia dicho efecto.

– Pentostatina. La dosis es de 2-4 mg/m2 intraveno-sa cada 14 días. Las respuestas obtenidas en pa-cientes refractarios oscilan entre un 25-30%. Susprincipales efectos tóxicos son mielosupresión,hapatopatía, nefropatía y neurotoxicidad.

– Otros tratamientos. En ocasiones es necesario re-currir a la radioterapia o a la esplenectomía, es-pecialmente en caso de esplenomegalia progre-siva gigante. Los anticuerpos monoclonalespueden conseguir alguna respuesta. Los mejoresresultados se han informado con Campath-1Hpero con una toxicidad significativa (reaccionesasociadas a la infusión, infecciones, etc). Tam-bién se ha utilizado en algunos casos el trasplan-te de células progenitoras hematopoyéticas (au-tólogo, alogénico, mini-alotrasplante) pero laexperiencia es escasa pues la mayoría de los pa-cientes no son candidatos a estas terapias por loavanzado de la edad(25).

LINFOMA NO HODGKIN

Los linfomas no hodgkinianos (LNH) consti-tuyen un grupo muy heterogéneo de neoplasias lin-foides. La incidencia del LNH se situa entre 3 y 6casos por 100.000 habitantes/año. En general esuna enfermedad de los adultos, aunque algunossubtipos son más comunes en niños y adultos jó-venes. La etiología en la mayoría de los casos esdesconocida. Algunos casos se asocian a estados deinmunodeficiencia congénita o adquirida, exposi-ción a ciertos productos químicos, exposición a ra-diación ionizante, y ciertos virus(26).

3.1. Linfoma no Hodgkin: clasificación

Las clasificaciones usadas actualmente son laREAL (Revised European-American LymphomaClassification) que apareció en el año 1994 y la re-ciente clasisficación patrocinada por la Organiza-ción Mundial de la Salud (OMS) que se muestra enla Tabla 5(27). Ambas se basan en definir entidadesclínico-patológicas por estudios multiparamétricos(morfología, inmunofenotipo, cariotipo y estudiosmoleculares). La mayoría de los linfomas son de lí-nea celular B.

3.2. Linfoma no Hodgkin: clínica

Sería muy extenso hacer una descripción para cadatipo de linfoma. Desde el punto de vista práctico tienemás interés enfocar la clínica en relación al pronóstico yes tradicional hablar de linfomas indolentes y linfomasagresivos(28).

3



Tabla 5. Clasificación OMS de las neoplasias linfoides(27).

Neoplasia de células BNeoplasia de células precursoras B

Leucemia/linfoma linfoblástico de células precursoras BNeoplasia de células B madura (periférica)

Leucemia linfocítica crónica B/Linfoma linfocítico de célula pequeña BLeucemia prolinfocítica de células BLinfoma linfoplasmacíticoLinfoma de célula B de la zona marginal esplénico (+/- linfocitos vellosos)Leucemia de células peludas (tricoleucemia)Mieloma/PlasmacitomaLinfoma de célula B de la zona marginal extranodal-Linfoma tipo MALTLinfoma de células B de la zona marginal nodal [+/- células B monocitoide]Linfoma folicularLinfoma de células del mantoLinfoma difuso de células B grandes

Linfoma de células B grande mediastínicoLinfoma primario de efusiones/cavidades

Linfoma de Burkitt y de célula tipo Burkitt

Neoplasia de célula T y célula NKNeoplasia de células precursoras T

Leucemia/linfoma linfoblástico de células T precursorasNeoplasias de células T maduras (periférica)

Leucemia prolinfocítica de células TLeucemia linfocitica de células T granularLeucemia de células NK agresivaLinfoma/leucemia de células T del adulto (HTLV+)Linfoma de células T/NK extranodal, tipo nasalLinfoma de células T tipo enteropatíaLinfoma de células T gamma-delta hepatoesplénicoLinfoma de células T subcutáneo seudopaniculíticoMicosis fungoide/síndrome de SézaryLinfoma anaplásico de células grandes CD30+, primario cutáneoLinfoma de células T periférico, sin especificarLinfoma de células T angioinmunoblásticoLinfoma anaplásico de célula grandes, primario de tipo sistémico

Linfoma de Hodgkin (Enfermedad de Hodgkin)Linfoma de Hodgkin nodular predominantemente linfocíticoLinfoma de Hodgkin Clásico

Linfoma de Hodgkin esclerosis nodularLinfoma de Hodgkin clásico rico en linfocitosLinfoma de Hodgkin celularidad mixtaLinfoma de Hodgkin deplección linfocitaria

Sólo se han incluido las categorías principales. Las formas más frecuentes se muestran en negrita.HTLV1: human T-cell leukemia virus; MALT: mucosa associated lymphoid tissue; NK: natural killer

– Linfomas indolentes. La naturaleza indolente deun linfoma se traduce en un largo periodo detiempo desde la aparición del tumor hasta sudiagnóstico, a veces con regresiones espontáne-as, a menudo con linfocitosis, y una relativa largasupervivencia. Sin embargo, son casi siempre in-curables y el paciente finalmente fallecerá por ellinfoma. Se consideran linfomas indolentes ellinfoma folicular (22% de todos los linfomas), ellinfoma de la zona marginal (10%), el linfoma delinfocitos pequeños (5-7%), el linfoma linfo-plasmacítico (1%) y la tricoleucemia (<1%). Laleucemia linfocítica crónica (LLC) y el linfomalinfocítico de célula pequeña (LLP) son a nivelbiológico la misma enfermedad. Todos los lin-fomas indolentes pueden en algún momentotransformarse a un linfoma agresivo lo cual em-peora su pronóstico. En las actuales clasificacio-nes (REAL, OMS) la Enfermedad de Waldens-tröm no aparece categorizada, y puedecorresponder a linfomas con pico M dentro dela categoría de linfoma de la zona marginal, lin-foplasmacítico o de linfocito pequeño.

– Linfomas agresivos. Son un grupo diverso de linfo-mas que tienen en común su comportamiento clínicoagresivo y al mismo tiempo su sensibilidad a los ci-tostáticos, lo cual hace que una buena proporción sepuedan curar. Los principales tipos son el linfoma lin-foblástico, el linfoma de Burkitt y el linfoma difuso de

células grandes B (LDCG-B), siendo este último elmás frecuente de todos los linfomas (33-40%). A di-ferencia de los linfomas indolentes que suelen estarextendidos, casi la mitad de los LDCG-B de novo es-tán localizados (estadio I-II). Sin tratamiento sonmortales, pero con tratamiento se consiguen remisio-nes en un 60-80% y de estos pueden curarse un 45-50%.

El linfoma de células del manto (8%) es una enti-dad dificil de asignar a un grupo de linfomas. Por sucorta supervivencia debería ser incluido entre los linfo-mas agresivos pero con la salvedad de ser normalmen-te incurables. Los linfomas T son poco frecuentes, tam-bién son un grupo muy heterogéneo y pueden tener uncurso indolente o agresivo.

3.3. Linfoma no Hodgkin:estudio de extensión y pronóstico

Junto a un diagnóstico correcto, el estudio deextensión es un requisito previo fundamental antesde iniciar el tratamiento de los pacientes con LNH.El estadiaje permite conocer la extensión de la en-fermedad, pero también los factores pronósticos.Sigue utilizandose el sistema de Ann Arbor (Tabla 6)a pesar de las muchas limitaciones pronósticas quetiene para los LNH(29). La mayoría de los pacientes es-tán en estadio III o IV en el momento del diagnós-


Tabla 6. Clasificación de Ann Arbor

Estadio Descripción

I Una única región ganglionar o un único órgano extralinfático (IE).

II Dos o más regiones linfáticas en el mismo lado del diafragma, o de un órgano extranodal (IIE) y una o más re-giones linfáticas en el mismo lado del diafragma.

III Afección de regiones linfáticas a ambos lados del diafragma, las cuales pueden estar acompañadas por una afec-ción localizada de un órgano o sitio extralinfática (IIIE) , bazo (IIIS), o ambas (IIISE).

IV Afección difusa o diseminada de uno o más órganos extralinfáticos distantes con o sin afección de gánglios lin-fáticos asociada.

Se subdividen en A o B. B cuando hay síntomas B: fiebre inexplicada con temperatura superior a38 ºC, sudoración nocturna y/o pérdidade peso superior al 10% en 6 meses precedentes sin causa conocidaPara la enfermedad de Hodgkin se usa la Clasificación de Cotswolds(29), basada en de Ann Arbor con algunas novedades. La más impor-tante es la introducción del sufijo X para masas voluminosas (bulky).

tico, especialmente en los linfomas consideradosindolentes.

Las pruebas mínimas para estadiar a un pacien-te son la historia clínica y el exámen físico, radio-grafía de tórax, electrocardiograma, tomografíacomputarizada (TC) abdominal y pélvico, pruebasbioquímicas de función hepática, renal, calcio,LDH y ácido úrico, b2 microglobulina sérica, pará-metros hematológicos, biopsia y aspirado de la mé-dula ósea en crestas ilíacas (bilateral)(30).

Además del estadio hay otras variables pretrata-miento que se asocian con el pronóstico. La Tabla 7muestra el denominado International Prognostic Index(IPI) diseñado para los pacientes con LNH agresivos(31),pero también puede aplicarse a otros linfomas. Segúnel número de factores pronósticos adversos se indenti-fican cuatro grupos de riesgo. Este índice se usa paradesarrollar estrategias terapéuticas diferentes según elriesgo.

3.4. Linfoma no Hodgkin: tratamiento

La elección del tratamiento en los linfomas nohodgkiniano depende de la histología del tumor,su grado de extensión, el estado general del pa-ciente, la edad y otros factores pronósticos, pero lamayoría de las decisiones terapéuticas dependende la adscripción del paciente a un grupo de los si-guientes: los linfomas indolentes, los linfomasagresivos y los linfomas agresivos con extensiónal sistema nervioso central (linfomas linfoblásti-cos y linfoma de Burkitt)(32). Al final de este apar-tado se describen algunos tratamientos más espe-cíficos.

3.4.1. TTratamiento dde llos llinfomas iindolentes

3.4.1.1. Estadios localizados (I y II sin masa voluminosa)

La radioterapia es el tratamiento de elección delos estadios localizados lo cual supone menos del20% de los linfomas indolentes. Cuando el estadia-je es exhaustivo la radioterapia obtiene un 50-75% desupervivencia libre de progresión (SLP) a los 10años, la mayoría de los cuales pueden considerarse cu-rados. El añadir quimioterapia no mejora la super-vivencia global (SG). Algunos linfomas localizadospueden ser curados con cirugía especialmente los delocalización gastrointestinal.

3.4.1.2. Estadios avanzados

No hay ningún tratamiento que cure los linfo-mas de bajo grado en estadios avanzados (III-IV) nique modifique sustancialmente la evolución clínica.Este hecho justifica la actitud de vigilancia sin trata-miento, sobre todo en los pacientes asintomáticosde mayor edad, sin adenopatías voluminosas ni sig-nos de progresión. En los pacientes más jóvenes ocuando hay síntomas o factores de mal pronóstico,está indicado el tratamiento con quimioterapia. Loslinfomas de bajo grado responden a una variedad deagentes como alquilantes únicos o poliquimiotera-pia.

Cuando la enfermedad tiene una progresiónlenta se recomienda el uso de agentes alquilantesúnicos como el clorambucilo o la ciclofosfamida.Generalmente se prefiere el clorambucilo bien enpauta continua (2-10 mg/día) o intermitente (16mg/m2/día durante 5 días cada mes). En pacientescon progresión rápida, síntomas B, masas adenopá-ticas compresivas, o cuando se necesita una res-puesta rápida se emplea la poliquimioterapia, habi-tualmente el esquema CVP o CHOP (Tabla 8). Ellinfoma folicular es el más quimiosensible entre loslinfomas indolentes, consiguendo la poliquimiote-rapia remisiones en el 54-88%. Con estos esquemasse consigue un mejor control de la enfermedad quecon la monoterapia pero sin ventajas en la super-viencia.

En los linfomas foliculares mixtos (tipo III), yel linfoma indolente transformado a un linfomaagresivo deben tratarse siempre con un esquema ti-po CHOP.


Tabla 7. Índice pronóstico internacional(31).

Grupos Nº RC SG 5 añosde riesgo factores (%) (%)

Bajo 0-1 87 73Bajo-intermedio 2 67 50Alta-intermedia 3 55 43Alta 4-5 44 26

Factores pronósticos adversos: edad > 60 años, estadio III-IV,LDH sérica alta, Performance estatus (ECOG) de 2 ó mayor, y número de localizaciones extralinfáticos ma-yor de 1.


Tabla 8. Esquemas de quimioterapia más usados en el LNH(33).

Esquema Dosis Comentarios

Ciclofosfamida 750 mg/m2 i.v. días 1º en 1 h CVP cada 21 díasVincristina 1,4 mg/m2 (máx 2) i.v. día 1º en 10 m Uso: linfomas indolentes.Prednisiona 100 mg/m2 v.o/i.v./i.m. días 1º al 5º Puede asociarse con Rituximab

Ciclofosfamida 750 mg/m2 i.v. día 1º en 1 h CHOP cada 21 díasAdriamicina 50 mg/m2 i.v. día 1º en 30 m CHOP cada 14 días con FEC-G desde el día +5Vincristina 1,4 mg/m2 (máx 2) i.v. día 1º en 10 m Puede asociarse con RituximabPrednisona 60 mg/m2 i.v./v.o días 1º al 5º Uso: linfomas agresivos; LNH

indolentes de mal pronóstico

Ciclofosfamida 750 mg/m2 i.v. día 1º en 1 h CNOP cada 28 díasMitoxantrona 12 mg/m2 i.v. día 1º en 30 m Uso: linfomas agresivos; LNHVincristina 1,4 mg/m2 (máx 2) i.v. día 1º en 10 m indolentes de mal pronósticoPrednisona 60 mg/m2 i.v./v.o días 1º al 5º

Fludarabina 25 mg/m2 ev días 1º al 5º Uso: LLC recaída/resistente a alquilantes.Ciclos cada 28 días.

2-CDA 0,1 mg/kg i.v. x 7 días Uso: tricoleucemia un solo ciclo.(cladribina) En LLC (2ª línea) cada 28 días

DCF (pentostatina) 4 mg/m2 ev cada 14 días, 4-6 ciclos Uso: tricoleucemia, 4-6 ciclos

Fludarabina 25 mg/m2 i.v. en 30 m días 1º al 3º FCM cada 28 días.Ciclofosfamida 200 mg/m2 i.v. en 30 m días 1º al 3º Uso: LLC y linfomas indolentes.Mitoxantrona 6 mg/m2 i.v. en 30 m día 1 Orden de administración FÆCÆM

Fludarabina 25 mg/m2 i.v. en 30 m días 1º al 3º FMD cada 28 días sólo o alternando con FCMitoxantrona 10 mg/m2 i.v. en 30 m día 1º Uso: linfomas indolentesDexametasona 20 mg i.v. o v.o. días 1º al 5º

Fludarabina 25 mg/m2 i.v. en 30 m días 1º al 3º FC cada 28 díasCiclofosfamida 250 mg/m2 i.v. en 30 m días 1º al 3º Uso: linfomas indolentes

Ciclofosfamida 1500 mg/m2 i.v. día 1 en 1 h + MESNA Mega CHOP. Ciclos cada 21 días.Adriamicina 65 mg/m2 i.v. día 1º en 30 m MESNA: 150% dosis de CFM Vincristina 1,4 mg/m2 (máx 2) i.v. día 1º en 10 m repartida a 1, 4 y 8 horasPrednisona 60 mg/m2 i.v./v.o. días 1º al 5º Uso: LDCG-B con IPI intermedio/alto y alto.

Metotrexato 400 mg/m2 i.v en 4 horas S 2ª,6ª,10ª. MACOP-B. El tratamiento dura 12 Semanas Adriamicina 50 mg/m2 i.v. en 30 m S 1ª,3ª,5ª,7ª,9ª,11ª El 25% del MTX en bolus y el resto en 4 horas.Ciclofosfamida 350 mg/m2 i.v. en 1 h S 1ª,3ª,5ª,7ª,9ª,11ª A las 24 horas del MTX se da Folínico:Vincristina 1,4 mg/m2 (máx 2) i.v. S 2ª,4ª,6ª,8ª,10ª,12ª 10 mg/m2/6 h x 6 dosisPrednisona 75 mg v.o./i.v. (dosis total) diaria Uso: LNH agresivos.Bleomicina 10 mg/m2 i.v. en 45 m S 4ª, 6ª, 11ª

Con los análogos de las purinas se hará profilaxis para infecciones oportunistas al menos con cotrimoxazol (Septrim Forte 1/12 h v.o. dos o tres días a la semana más ácido fólico) manteniéndola pos tratamiento hasta la recuperación del número delinfocitos CD4+.

3.4.1.3. Nuevas aproximaciones al tratamientode los linfomas indolentes

Análogos de las purinas(34). Agentes como la cladri-bina, la pentostatina o la fludarabina consiguen tasas derespuestas más altas que los tratamientos clásicos. Sinembargo la mediana de duración de la respuesta y tasa deprogresión no parece ser diferente y no es esperable quemodifiquen la superviencia. Se usan previo a un tras-plante autólogo como método de “purging” y tambiénpueden utilizarse cuando otros tratamientos han fraca-sado. La droga más usada es la fludarabina, general-mente en combinación con otros agentes, como el es-quema FMD y FMC (Tabla 8).

Interferón(35). Muchos estudios randomizadoshan mostrado el beneficio del IFN en la terapia pri-maria del linfoma folicular. Las aproximaciones hanincluido el uso de interferón asociado con la qui-mioterapia o bien como terapia de mantenimientocon 2-5 millones tres veces a la semana durante 18-24 meses. El IFN prolonga la duración de la res-puesta, y quizás la SG. El principal problema delIFN es la mala tolerancia.

Anticuerpos monoclonales(36). Los mejores resulta-dos se han conseguido con rituximab (anti CD20). La in-dicación autorizada del rituximab es el linfoma folicu-lar como terapia de segunda línea. La dosis estandar es375 mg/m2 semanalmente x 4. La toxicidad suele aso-ciarse con la primera infusión: fiebre, escalofrios, asteniaetc. En pacientes con alta carga tumoral y con alto re-cuento linfocitario puede producirse un síndrome de li-sis tumoral y una forma severa de síndrome de liberaciónde citocinas (hipotensión y broncoespasmo). En el lin-foma folicular (LF) como terapia de segunda línea el ri-tuximab consigue remisiones en el 46% de los pacientescon una mediana de duración de la remisión de 10-13meses. La tasa de respuestas es más alta cuando se usa co-mo terapia de primera línea y cuando se asocia a CHOP.Es muy interesante la alta frecuencia de remisionescompletas (RC) y remisiones moleculares en el LF perode momento se desconoce si este progreso se traduce enuna mejor supervivencia. La tasa de respuesta en la LLCy el LLP es baja (<15%). En el Linfoma de la zona mar-ginal (LZM) no hay experiencia. En el linfoma de célu-las del manto (LCM) consigue una alta tasa de remisio-nes pero no está claro que mejore la superviviencia.

Recientemente se dispone del Campath 1H(alentuzumab), un monoclonal humanizado dirigi-do contra el antígeno CD52. Parece tener eficaciaen la LLC pero no en los linfomas. Puede causar

una severa inmunodepresión. Se están ensayandoanticuerpos monoclonales anti CD20 conjugadoscon 90Yttrium (90Y) or 111Indium (111In), conresultados muy interesantes en términos de res-puesta.

Vacunas(37). Las vacunas con idiotipos de inmuno-globulinas u otros antígenos asociados al linfoma estádando buenos resultados en el linfoma folicular. Por sí so-las pueden inducir remisiones, pero el mayor interés pa-rece estar en alargar la remisión conseguida con la qui-mioterapia, administrando la vacuna al finalizar laquimioterapia.

Quimioterapia en altas dosis(38). La quimioterapia enaltas dosis o trasplante de precursors hematopoyéticos au-tólogo (TPH autólogo) se ha ensayado en el linfoma fo-licular en segúnda o posterior remisión. De todas for-mas el impacto del TPH en la superviencia global noestá claro y por ello esta terapia sólo debería hacersedentro de ensayos clínicos. La única indicación clara delTPH autólogo es el linfoma indolente trasformado alinfoma agresivo. El trasplante alogénico y el minialo-trasplante pueden plantearse en casos concretos.

3.4.2. TTratamiento ddel llinfoma de ccélulas ggrandes

3.4.2.1. Estadio precoz: la radioterapia

La combinación de la radioterapia con un cursocorto de quimioterapia (CHOP x 3-4) es el tratamientode elección consiguiendo la curación en el 80% de los ca-sos(39).

3.4.2.2. Estadio avanzado (II con masa voluminosa y estadio III-IV)

El régimen CHOP y CHOP intensificados. Eltratamiento del linfoma agresivo avanzado debe sercon quimioterapia. El CHOP es el tratamiento es-tándar (Tabla 8), es de fácil manejo y aceptable to-xicidad. Con 6-8 ciclos de CHOP administradoscada 21 días se consiguen un 40-60% de remisio-nes, de los cuales un 60% permanecerán sin enfer-medad lo cual da una tasa de curación en torno al35%. Durante los años 70 y 80 se desarrollaron es-quemás más complejos denominados de segunda ytercera generación. Aunque inicialmente parecíanobtener un mayor porcentaje de respuestas, no sehan demostrado más efectivos que el CHOP, pero simás tóxicos(40).


Las aproximaciones actuales exploran la inten-sificación del régimen CHOP. Un estudio rando-mizado parece demostrar la superioridad delCHOP dado cada 14 días sobre el clásico CHOP-21en pacientes de más de 60 años. También pareceser superior el CHOEP (CHOP más etopósido)frente al CHOP en pacientes de menos de 60 años.En pacientes jóvenes y datos de muy mal pronósti-co suele usarse el mega-CHOP (dosis aumentadas deadriamicina y ciclofosfamida) seguido o no de TPHautólogo. Con estas intensificaciones es necesarioasociar la quimioterapia con FEC-G.

Inmunoterapia. Actualmente hay varios estudiosrandomizados comparando CHOP con CHOP más ri-tuximab como terapia inicial en pacientes con linfoma decélulas grandes. Un estudio ha demostrado una mayor ta-sa de RC y de supervivencia(41).

Tratamiento de la recaída: el trasplante de pro-genitores hematopoyéticos. En el paciente que noresponde o que recae puede conseguirse otra res-puesta con esquemas de quimioterapia de segundalínea como DHAP, ESHAP, MINE, MINE-ES-HAP o mini-BEAM (Tabla 9), o con rituximab. Sinembargo todos los pacientes terminarán recayendosi no se realiza a continuación una terapia de inten-sificación con altas dosis. En la recaída quimiosen-sible el 85% de los pacientes alcanzan una nueva

RC pos trasplante y en el 36-44% la respuesta seráduradera. En paciente con linfoma refractario ini-cial y la recaída quimiorresistente el pronóstico esmuy malo. El acondicionamiento suele realizarsecon esquemas como BEAC, BEAM o CBV (Tabla10)(42). También puede usarse la irradiación corporaltotal. El uso de anticuerpos monoclonales unidosa radioisótopos como parte del acondicionamien-to es una aproximación experimental que parecedar buenos resultados. El trasplante alogénico deprecursores hematopoyéticos y el denominado mi-ni-alotrasplante puede estar indicados en casosconcretos.

3.4.3. SSituaciones eespeciales en eel ttratamiento dde llos llinfomas

Profilaxis neuromeníngea: en los linfomas agresi-vos y el LCM debe hacerse neuroprofilaxis cuando hayinfiltración de la médula ósea, testículo o senos cranea-les. En el linfoma linfoblástico y Burkitt debe hacerseen todos los casos. Suele utilizarse metotrexato intrate-cal (12 mg), junto a citarabina intratecal (30 mg) e hi-drocortisona intratecal (20 mg).

Prevención de la lisis tumoral: fundamental en todos,pero muy especialmente en el linfoma de Burkitt. Se re-aliza con hidratación, alopurinol, control de iones, fun-ción renal, diuresis y pH en orina. También se dispone de


Tabla 9. Esquemas más utilizados para linfomas agresivos en recaída y refractarios(33).

Esquema Dosis Comentarios

Dexametasona 20 mg/12 h i.v./v.o. días 1º al 4º DHAP. cada 21-24 días.Citarabina 2 g/m2/12 h (2 dosis) i.v.en 3 h día 2º Administrar vit B6 y colirio dexa.Cisplatino 100 mg/m2 i.v. en 24 h día 1º Uso: LNH y LH

Ifosfamida 1,33 g/m2 i.v. en 1 h días 1º al 3ºMitoxantrone 8 mg/m2 i.v. día 1Etopósido 65 mg/m2 i.v. en 1 h días 1º al 3º MINE/ESHAP. Se alternan cada 28 días.

Administar mesna simultáneo a la ifosfamidaEtopósido 60 mg/m2 i.v. en 1 h días 1º al 4º a (100% de dosis) y 500 mg vo 4 horas despuésMetilprednisolona 500 mg i.v. en 15 m días 1º al 4º Vitamina B6 y colirio dexa con el Ara-CCitarabina 2 g/m2 i.v. en 2 h día 5ºCisplatino 25 mg/m2 e.v. en 24 h días 1º al 4º

BCNU 60 mg/m2 i.v. en 1 h día 1º Mini-BEAMAra-C 800 mg/m2 i.v. en 2 h día 1º Uso: previo a TPH para reducir la masa tumoral.VP-16 300 mg/m2 i.v. en 1 h día 1ºMelfalán 30 mg/m2 i.v. en bolus día 1º

la rasburicasa para una inmediata corrección de la hipe-ruricemia.

Cirugía: esencial en el linfoma de Burkitt con granmasa abdominal resecable y en los linfomas intestina-les primarios localizados.

Linfoma MALT gástrico. Tiene la peculiaridad deestar causado la mayoría de las veces por el Helycobac-ter pylori.La terapia erradicativa del H. pylori consigue re-misiones en la mayoría de los pacientes con largas su-pervivencias y se ha convertido en el tratamiento deelección.

La micosis fungoide es el linfoma cutáneo más fre-

cuente. Se tratan inicalmente con fotoquimioterapia conmetoxaleno oral seguido de luz ultravioleta (puvoterapia)o con radiototerapia de electrones. Actualmente se usamenos la mostaza tópica. Cuando la enfermedad es sis-témica se usa una amplia variedad de agentes, como el in-terferón, quimioterapia sistémica, fotoquimioterapia ex-tracorpórea y los retinoides sistémicos.

Linfomas primarios cerebrales. El pronóstico esmuy malo. Se utiliza la dexametasona, la radioterapia ydrogas que atraviesan la barrera hematoencefálica co-mo las altas dosis de citarabina, metotrexato y las nitro-soureas.


Tabla 10. Esquemas más usados para el tratamiento de la Enfermedad de Hodgkin(47).

Esquema Dosis Días

ABVD: esquema estandar. Ciclos cada 28 días

Adriamicina 25 mg/m2 i.v. en 30 m 1 y 15Bleomicina 10 mg/m2 i.v. en 45 m 1 y 15Vinblastina 6 mg/m2 i.v. en 10 m 1 y 15DTIC 375 mg/m2 i.v. en 45 m 1 y 15

Stanford V. No hay ensayos multicéntricos randomizados

Doxorrubicina 25 mg/m2 i.v. en 30 m 1, 15, 29, 43, 57, 71Vinblastina 6 mg/m2 i.v. en 10 m 1, 15, 29, 43, 57, 71Mostaza nitrogenada 6 mg/m2 i.v. en 30 m 1, 29, 57Vincristina 1,4 mg/m2 (máx 2) i.v. en 10 m 8, 22, 36, 50, 64, 78Bleomicina 5 mg/m2 i.v. en 45 m 8, 22, 36, 50, 64, 78Etopósido 60 mg/m2 i.v. en 60 m 15, 43, 71Prednisona 40 mg/m2 v.o. A días alternos 12 semanas

BEACOPP (básico) .Cada 22 días. En ensayo.

Bleomicina 10 mg/m2 i.v. en 45 m 8Etopósido 100 mg/m2 i.v.en 60 m 1-3Doxorrubicina 25 mg/m2 i.v. en 30 m 1Ciclofosfamida 650 mg/m2 i.v. en 60 m 1Vincristina 1,4 mg/m2 i.v. en 10 m 8Procarbacina 100 mg/m2 v.o. 1-7Prednisona 40 mg/m2 v.o. 1-14

BEACOPP (escalado). Precisa FEC-G desde el día +8. En ensayo.

Bleomicina 10 mg/m2 i.v. en 45 m 8Etopósido 200 mg/m2 i.v. en 60 m 1-3Doxorrubicina 35 mg/m2 i.v. en 30 m 1Ciclofosfamida 1250 mg/m2 i.v. en 60 m 1. Administrar MESNAVincristina 1,4 mg/m2 (máx 2) en 10 m 8Procarbacina100 mg/m2 v.o. 1-7Prednisona 40 mg/m2 v.o. 1-14

Linfoma linfoblástico: los mejores resultados se hanconseguido en niños con protocolos tipo leucemia agu-da linfoblástica, con curaciones en el 50-70%. En losadultos los resultados son inferiores.

Linfoma de Burkitt: se usan protocolos expresa-mente diseñados para este linfoma. Estos esquemas in-cluyen siempre ciclofosfamida, metotrexato y trata-miento intratecal, y se administran de modo intensivodurante un corto periodo de tiempo. En los niños losresultados son excelentes con curaciones en más del90% de los casos.

Linfomas en el paciente VIH positivo. La apariciónde un linfoma refleja una severa inmunodepresión. Se tra-tan combinando la terapia antirretroviral con quimiote-rapia, apoyada con FEC-G. La intensidad de la quimio-terapia se adapta al pronóstico del paciente y al númerode linfocitos CD4. Si el número de CD4 es >0,2 x 109/lla terapia estandar es bien tolerada y puede producir re-misiones

Linfomas en el paciente sometido a trasplante deórganos. Su frecuencia se asocia con la severidad dela inmunosupresión. La primera etapa del trata-miento es reducir la inmunosupresión lo más posible.Si esto falla el uso de anticuerpos monoclonales (ri-tuximab) puede ser la terapia de elección. El interfe-rón en algunas ocasiones también consigue remisio-nes. Si lo anterior falla se usará la quimioterapia, peroel pronóstico es malo. El tratamiento de elección enel paciente con linfoma pos trasplante alogénico dePH es la infusión de linfocitos T del donante espe-cíficos para el VEB.

LINFOMA DE HODGKIN.MANIFESTACIONES CLÍNICAS Y TRATAMIENTO

4.1. Linfoma de Hodgkin:epidemiología y clínica

Las clasificaciones REAL y OMS por vez pri-mera incluyen la enfermedad o linfoma de Hodg-kin (LH) en la misma clasificación que los linfomasno hodgkinianos. Ahora se sabe que la célula para-digmática de esta enfermedad, conocida como célulade Sternberg, se origina a partir de los linfocitos B delos ganglios linfáticos. En la Tabla 5 se muestran lasentidades agrupadas con el nombre de LH según laclasificación OMS. Cada entidad muestra una mor-fología distinta pero también se asocia con datosclínicos y pronósticos reflejando la heterogeneidad

del LH(28).Es un linfoma poco frecuente con una de inci-

dencia de 3,2 por 100.000 habitantes y año. Repre-senta un tercio del total de los linfomas. Hay bas-tante evidencia que señala al virus de Epstein-Barrcomo causa de alrededor del 40% de los casos deLH que se observan en el mundo occidental(26).

El motivo de consulta suele ser una adenopatíaindolora, generalmente cervical o axilar. Otras vecesse consulta por los denominados síntomas B (25-30%): fiebre tumoral, sudores nocturnos, pérdidade peso significativa. La anemia, linfopenia, au-mento de la velocidad de sedimentación globular,elevación de la fosfatasa alcalina y elevación de laLDH son las anomalías analíticas más habituales(43).

4.2. Linfoma de Hodgkin:estadio y factores pronósticos

El objetivo de la terapia en la enfermedad deHodgkin es la curación. La curación puede conse-guirse con varias estrategias, eligiendo la más ade-cuada para cada paciente en función del subtipopronóstico. El estadio es el parámetro fundamen-tal y por ello el linfoma de Hodgkin se clasifica enenfermedad localizada cuando se tratan con radio-terapia (+/- quimioterapia) e incluye los estadios I-II sin síntomas B; y enfermedad extensa cuando setratan con quimioterapia (+/- radioterapia) e inclu-ye los estadios III-IV, y cualquier estadio con sín-tomas B(43, 44).

Para estadiar se usa la clasificación de Ann Arbor(Tabla 6) con algunas modificaciones conocidas co-mo Clasificación de Cotswolds(29). La metodologíapara el estudio es similar a la descrita para los LNH.Es muy importante idenficiar las masas volumino-sas (bulky), que son aquellas con un tamaño de 10cm o más y las masas mediastínicas que superan enun tercio el diámetro torácico. La laparotomía ac-tualmente no se aconseja, en su lugar se usan losfactores pronósticos para predecir el riesgo de en-fermedad abdominal oculta.

El conocimiento de los factores pronósticos esotro aspecto fundamental en el estudio previo altratamiento. Son factores de mal pronóstico la edadmayor de 45 años, VSG >50 mm/h, histología ce-lularidad mixta, más de tres ganglios enfermos, ma-sas voluminosas, síntomas B, estadio IV, hipoalbu-minemia, anemia, sexo varón, leucocitosis ylinfopenia(43, 45, 46).

4


4.3. Linfoma de Hodgkin:tratamiento de los estadios localizados

Ningún método, radioterapia limitada o extensa,quimioterapia o tratamiento combinado (quimioterapiamás radioterapia) ha mostrado diferencias en la SG. Lostratamientos que no incluyen quimioterapia se asociancon alta tasa de recaída (20-40%) pero esto no afecta a lasupervivencia global pues en el momento de la recaída laenfermedad sigue siendo quimiosensible. Actualmentese curan el 75-95% dependiendo de los subgrupos pro-nósticos(45, 46).

En los pacientes con ningún factor pronósticodesfavorable (una minoría) suelen tratarse sólo conradioterapia y el resto (la mayoría) suelen recibir radio-terapia más quimioterapia. El esquema de quimioterapiamás utilizado es el ABVD, pero se han desarrolladootros que prescinden de agentes alquilantes con el ob-jetivo de minimizar el riesgo de neoplasias secundarias(VBM, NOVP).

Los pacientes con enfermedad mediastínicagrande (>10 cm) deben recibir siempre terapiacombinada, es decir quimioterapia más radioterapia.Aquellos con síntomas B se tratarán como los es-tadios avanzados, es decir con quimioterapia. Otraopción terapéutica es usar solo quimioterapia. Seusa en niños para evitar los efectos adversos de la ra-dioterapia sobre el crecimiento. En las series pu-blicada en niños los resultados son excelentes peroen los adultos hay poca experiencia.

4.4. Linfoma de Hodgkin:tratamiento de la enfermedad extensa

El primer avance en el tratamiento de la enfermedadde Hodgkin extensa vino de De Vita et al en los años60 con el régimen MOPP. Con este régimen el 84% delos pacientes en estadio avanzado alcanzaron la RC y el64% de estos seguían libres de enfermedad 20 añosdespués. El régimen MOPP (mecloretamina, vincristina,procarbacina, prednisona) fue el estandar durante mu-chos años pero tiene notable toxicidad de tipo neuro-lógico, esterilidad y neoplasias secundarias. Además hayun 20% de pacientes que no alcanzan la remisión y otro20% van a recaer. Para solventar estos problemas surgióel ABVD (Tabla 10) que mostró ser superior al MOPPen primera línea tanto en RC como en SLP, y probable-mente también en la SG(47). Sin embargo la principalventaja del ABVD sobre el MOPP no es la mayor eficaciasino la menor toxicidad. Suelen administrarse entre 6 y8 ciclos.

Los resultados del ABVD son buenos pero mu-chos pacientes todavía no responderán o van a recaer. Porello han investigado otros regímenes sobre todo paralos pacientes con muchos factores pronósticos adver-sos. Primero aparecieron los denominados regímenesalternantes (MOPP/ABVD o similares) y los regíme-nes híbridos (MOPP/ABV o similares) pero no sonclaramente superiores al ABVD y sí más tóxicos. Ac-tualmente el esquemás más prometedor es el BEA-COPP (Tabla 11). Este esquema se ha mostrado muyeficaz en un estudio randomizado, pero no parece que es-


Tabla 11. Protocolos de acondicionamiento más utilizados para el trasplante en el LNH y LH(42).

Protocolo Dosis Comentarios

Ciclofosfamida 1,5 g/m2 i.v. en 2 h días -6, -5, -4, -3 CBV.BCNU 300 mg/m2 i.v. en 2 h día -6 Uso en el LHVP-16 150 mg/m2 i.v. en 1 h/12 h días -6, -5, -4

BCNU 300 mg/m2 i.v. en 2 h día -6 BEAM.VP-16 200 mg/m2 i.v. en 2 h días -5, -4, -3, -2 Uso en LH y LNHAra-C 200 mg/m2 i.v. en 2 h días -5, -4, -3, -2Melfalán 140 mg/m2 i.v. en 1 h día –1

Ciclofosfamida 60 mg/kg i.v. en 1 h días -6, -5 Uso: LNH indolente y LinfoblásticoIrradiación CT 10-12 Gy en fracciones, días -3, -2, -1

* Hay numerosas variantes de estos protocolos.

té exento de causar neoplasias secundarias. También seha informado de buenos resultados con el denominadorégimen Stanford V. En relación a nuevas drogas, la vi-norelbina, la gemcitabina, la bendamustina y la idarubi-cina se han mostrado activas en LH y tal vez se incor-poren a los esquemas de poliquimioterapia en futurosensayos.

4.5. Linfoma de Hodgkin:tratamiento de la recaída

Aproximadamente el 30-45% de los pacientescon LH en estadio avanzado que alcanzan la RCcon quimioterapia van a recaen, generalmente enlos 3 años que siguen al tratamiento. La duraciónde la primera remisión es un aspecto fundamental:si la recaída es tardía (> 1 año) y no se acompañade datos de muy mal pronóstico, puede conseguir-se una nueva remisión en un 60-80% de los pacien-tes, bien con el mismo régimen usado al diagnósti-co o bien con un esquema alternativo y la mitad deestos pacientes no volverán a recaer(43).

Los pacientes refractarios iniciales (10-15% de laEH avanzada) y las recaídas precoces tienen malpronóstico con quimioterapia convencional y de-ben tratarse siempre con quimioterapia en altas do-sis: TPH autólogo generalmente a partir de sangreperiférica. Los regímenes de acondicionamientomás usados son el BEAM y el CVB (Tabla 10) An-tes del trasplante se intentará conseguir una remi-sión al menos parcial, bien con un esquema estandar(ABVD, MOPP, BEACOPP, Stanford V) o con es-quemas de segunda línea como el DHAP y el mini-BEAM (Tabla 9).

La eficacia del trasplante también depende dela calidad y duración de la respuesta al primer trata-miento. En remisión inicial menor de 12 meses,con trasplante se consigue una SLP de 40-65%; si laremisión inicial fue superior al año la SLP pos tras-plante es del 75%; en la refractariedad primaria es del20-40%; y en segundas o posteriores recidivas del20%(48).

4.6. Efectos adversos tardíos

La mortalidad relacionada con el tratamientoes un problema enorme. A los 15 años del diag-nóstico la mortalidad no relacionada con la enfer-medad de Hodgkin supera a la provocada por pro-gresión tumoral, y ello se debe a la toxicidad del

tratamiento(43). Estas muertes son asociadas con tu-mores, pero también por infarto agudo de miocar-dio, y por infecciones.

El riesgo de desarrollar un leucemia mieloide aguday un SMD en pacientes tratados con MOPP es de 0,3-4% por año para los primeros 10 años. El riesgo se aso-cia al uso de alquilantes, a la necesidad de retratamientoy la realización de trasplante de PH por recaída. No es-tá claro que el ABVD sea leucemógeno.

En relación a los tumores sólidos parece que es máscarcinogénica la radioterapia que la quimioterapia peroambos se asocian con el desarrollo de estos tumores. Elmás claramente aumentado respecto a la poblaciónnormal es el LNH (4-5% a los 10 años) pero el riesgo ab-soluto es pequeño. Son el cancer de pulmón y de mamalos más frecuentes en términos absolutos, pero no losúnicos que se incrementan. El riesgo de aparición de es-tos tumores continua incluso después de los 15 años deltratamiento.

La patología cardiaca consituye la segunda causa demuerte tóxica después de las neoplasias. El riesgo aparecea partir de los 5 años, es mayor en varón y se asocia so-bre todo con el infarto de miocardio.

Toxicidad pulmonar severa debida a la bleomicina seve en el 1-3% de pacientes que han recibido 6 ciclos deABVD. El hipotiroidismo clínico se ve en el 6-25% de lospacientes radiados.

La infertilidad es un problema con el MOPP y elTPH. La quimioterapia tipo MOPP produce azoosper-mia completa en todos los pacientes y menos de un10% se recuperan con los años. El MOPP produceamenorrea en el 40% de las mujeres. El ABVD da me-nor daño gonadal tanto en el varón como la mujer y eldaño suele ser reversible. Los trasplantes habitualmentedan esterilidad irreversible tanto en el varón como lamujer. La irradiación infradiafragmática puede dar es-terilidad irreversible pero puede ser evitada con técni-cas de protección.

GAMMAPATÍAS MONOCLONALES.MIELOMA MÚLTIPLE

Las gammapatías monoclonales representan ungrupo de diversos trastornos caracterizados por unaclona de linfocitos o células plasmáticas que tienen ca-pacidad de producir una inmunoglobulina o un frag-mento de ella, que puede detectarse en sangre y/o orinaen forma de una banda o componente monoclonal(CM). La Tabla 12 muestra la clasificación actual de lasgammapatías monoclonales(49).

5


Respecto a la distribución por enfermedad se estimaque el 70% de los componentes monoclonales detec-tados en una población son gammapatías monoclonalesde significado indeterminado (GMSI) y el resto se dis-tribuye de la siguiente forma: el 17% para mieloma múl-tiple (MM), el 8% para la amiloidosis, el 8% linfomas yleucosis linfática crónica, el 2% plasmocitomas solita-rios y el 2% macroglobulinemia de Waldenström.

5.1. Gammapatía monoclonal de significado indeterminado

El hallazgo de una proteína monoclonal (PM) en elsuero o en la orina de una paciente no implica necesa-riamente la presencia de una gammapatía monoclonalmaligna. La GMSI constituye el principal ejemplo alrespecto. La GMSI se caracteriza por la presencia ensuero de un pico M <30 g/l, ausencia o mínimas canti-dades de proteína M en orina (<50 mg/día), una plas-mocitosis medular inferior al 10% y ausencia de lesioneslíticas, anemia, hipercalcemia e insuficiencia renal. Sufrecuencia en la población normal se establece en un3% de los individuos mayores de 70 años y en un 0,7-1,7% en estudios poblacionales amplios. La GMSI setransforma en MM a un ritmo del 2% anual, con unamediana de 10 años. De esta forma, a los 10 años deldiagnóstico un 15% de las GMSI serán MM y a los 20años un 30%(49).

5.2. Mieloma múltiple

El MM, también denominada enfermedad de

Khaler, constituye el prototipo de gammapatía mo-noclonal maligna. Se caracteriza por la proliferaciónneoplásica de una clona de células plasmáticas conproducción de una inmunoglobulina de caráctermonoclonal y lesión orgánica. Dicha proliferaciónda lugar a destrucción esquelética con osteoporosisy/o osteolisis, hipercalcemia, anemia y, en ocasio-nes, plasmocitomas extramedulares. De otro lado,el exceso de producción de la proteína monoclonalpuede conducir a una insuficiencia renal, infeccio-nes bacterianas de repetición o a un síndrome de hi-perviscosidad. El componente monoclonal es de ti-po IgG en el 53% de los casos, IgA en el 25% e IgDo IgE en menos del 3%. El 20% de los MM no pre-sentan CM detectable en suero, pero se detectan ca-denas ligeras monoclonales en orina de tipo kappa olambda, denominándose MM tipo Bence-Jones.

La incidencia anual del MM es de 4 casos nuevospor 100.000 habitantes y año. El MM representa el 1%de todas las neoplasias y algo más del 10% de todas lashemopatías malignas. Se produce en todas las razas yáreas geográficas, con una menor incidencia en las po-blaciones asiáticas. Su incidencia en negros americanoses el doble que en los blancos. No existe un claro pre-dominio sexual. La mediana de edad se sitúa alrededorde los 65 años. Únicamente el 12 y el 2% de los pacien-tes tienen menos de 50 y 40 años, respectivamente. Enmenores de 30 años el MM es excepcional (0,3 % delos casos)(50).

5.2.1. MManifestaciones cclínicas

Las principales manifestaciones clínicas se resumende la siguiente forma:

1) Cuadro constitucional. Incluye la astenia, anorexia ypérdida de peso. Son frecuentes al inicio del procesoo en algún momento de la evolución en la mayoríade los pacientes.

2) Manifestaciones esqueléticas. Es la sintomatologíamás frecuente (el 90% de los casos), y se debe a ladestrucción de la masa ósea debida a la proliferaciónde las células plasmáticas y al aumento de la actividadde los osteoclastos. La sintomatología esqueléticamás frecuente consiste en dolor óseo (70%), defor-midades (60%) y fracturas patológicas (50%). El do-lor generalmente se localiza en columna vertebral yparrilla costal y con menor frecuencia en extremida-des; es de características mecánicas, y aumenta conlos movimientos. La altura del paciente acostumbra a


Tabla 12. Clasificación de las gammapatías mo-noclonales.

– Gammapatía monoclonal de significado indeterminado

Mieloma múltipleMieloma quiescenteMieloma no secretorMieloma osteoscleróticoPlasmocitoma óseo solitarioPlasmocitoma extramedularLeucemia de células plasmáticas

– Macroglobulinemia de Waldenström– Enfermedades de las cadenas pesadas– Amiloidosis primaria

disminuir a lo largo de la evolución debido a aplasta-mientos vertebrales. En excepcionales ocasiones seobservan lesiones osteoscleróticas, lo que se asociacon frecuencia a polineuropatía, integrando el sín-drome de POEMS (polineuropatía, osteosclerosis,endocrinopatía, pico monoclonal y lesiones cutáneas).

3) Manifestaciones hematológicas. Este cuadro incluyeanemia (80-90%), leucopenia y trombopenia. La ane-mia es la alteración hematológica más constante, ypuede ser severa y sintomática. Es una anemia multi-factorial, que además de relacionarse con la infiltra-ción medular, presenta un déficit de producción deeritropoyetina (EPO). La anemia severa casi siemprese corrige al alcanzar la remisión del mieloma, de mo-do que la persistencia sugiere otras causas como déficitde hierro, enfermedad crónica o insuficiencia renal.La neutropenia, habitualmente leve, persiste incluso enfase de remisión y el mecanismo no está claro. La co-agulopatía se observa en el 15-20% de los pacientes yes debida a la interacción del componente M con pla-quetas y factores de coagulación.

4) Manifestaciones renales. El 50% de los pacientes pre-sentan insuficiencia renal al diagnóstico que puedeser plurietiológica: infiltración, excreción de cadenas li-geras, hipercalcemia, hiperuricemia, etc. Suele ser de ti-po crónico y excepcionalmente se origina fallo renalagudo. El 80% de los pacientes excreta proteína deBence-Jones.

5) Manifestaciones neurológicas. Son frecuentes lasneuralgias y radiculalgias por afectación vertebral.Menos frecuentes son los cuadros de polineuropatía.La progresión en el conducto raquídeo de las masasmielomatosas puede originar un cuadro de compre-sión medular, verdadera emergencia debido al riesgode paraplejía secundaria.

6) Alteraciones metabólicas. Entre ellas destaca unsíndrome de hiperviscosidad (5-10%) debido a la hi-perproteinemia, hipercalcemia con cuadro carac-terístico de deshidratación, estreñimiento, naúseasy estupor e hiperuricemia por elevada replicación ce-lular, pudiendo originar litiasis renal por depósito deuratos.

7) Infecciones. Las infecciones recurrentes, sobre todobacterianas, son una de las mayores causas de mor-bi-mortalidad. Se asocia con la inmunodeficiencia de-bido a hipogammaglobulinemia, pero también influ-ye la neutropenia, la quimioterapia, edad avanzada yfallo renal. La incidencia es de 0,5-3 episodios/pa-ciente/año. Los periodos de más riesgo son los 2-3 pri-

meros meses tras inicio del tratamiento y en fasesavanzadas de la enfermedad. Los gérmenes suelenser bacterias (90%) encapsuladas y gram-negativos,de localización respiratoria y urinaria; la infección porel virus herpes- zóster aparece en el 50% de los ca-sos.

5.2.2. TTratamiento

La mediana de supervivencia de los pacientes conMM se sitúa entre 2 y 3 años. Sin embargo la supervi-vencia varía mucho de unos pacientes a otros, ya quemientras algunos fallecen poco después del diagnósti-co, otros gozan de una supervivencia superior a los 5años y una minoría sobreviven 10 o más años.

El cuidado del paciente con MM es, a menudo, másun arte que una ciencia. No hay una terapia curativa yla población de riesgo es típicamente mayor y con pocatolerancia al tratamiento quimioterápico. Por ello, unobjetivo importante es mejorar la calidad de vida del pa-ciente. La excepción está en los pacientes jóvenes, enlos que es razonable el uso de terapéuticas intensivas,incluyendo el trasplante de progenitores hematopoyé-ticos.

Un concepto importante que debe tenerse en cuen-ta es que los pacientes con mieloma quiescente (pacien-te que cumple criterios de mieloma pero que está asin-tomático o con mínimos síntomas) no deben recibirtratamiento hasta que presenten datos inequívocos deprogresión de la enfermedad. Estos pacientes deben sersometidos a controles periódicos frecuentes en los pri-meros meses.

La valoración de la respuesta terapéutica en lospacientes con MM es difícil, ya que con quimioterapiaconvencional casi nunca se consiguen remisionescompletas, sino diversos grados de remisión parcial.Los agentes alquilantes son los principales fármacos,siendo melfalán el de elección, pudiéndose sustituirpor ciclofosfamida en casos de insuficiencia renal opancitopenia. Los corticoides aumentan la tasa derespuesta de los anteriores, pero no prolongan la su-pervivencia(50, 51).

5.2.2.1. Tratamiento citostático inicial

Antes de disponer de los agentes alquilantes, lamediana de supervivencia de los pacientes con MMera inferior a 1 año. La introducción del melfalán re-presentó el primer avance en el tratamiento de la en-fermedad. La proporción de respuestas se sitúa alre-


dedor del 50% y la mediana de supervivencia desde elinicio del tratamiento oscila entre 2 y 3 años. Estos re-sultados se han intentado mejorar empleando pau-tas poliquimioterápicas en las que se combinan losagentes alquilantes con vincristina y prednisona, cono sin adriamicina. Sin embargo, la supervivencia essimilar a la de los pacientes tratados con otros tipos dequimioterapia.

En la Tabla 13 se expone la pauta terapéutica de

melfalán y prednisona. Los esquemas de poliquimiote-rapia más empleados en el tratamiento del MM se resu-men en la Tabla 14. La duración de la quimioterapia de-pende del plan terapéutico. Si el paciente es candidatoa trasplante deben darse 4 ciclos de quimioterapia se-guido del trasplante. En caso contrario se mantiene eltratamiento durante largo tiempo, incluso un año. Laelección de uno u otro régimen debe basarse en carac-terísticas individuales de los pacientes y en el plan globalde tratamiento. Se aconseja poliquimioterapia en pa-cientes no ancianos que serán sometidos a un trasplan-te de progenitores hematopoyéticos (TPH). El VAD esla terapia de elección en el paciente con insuficiencia re-nal y cuando interesa una reducción rápida de la masatumoral.

5.2.2.2. Tratamiento de mantenimiento

La mayoría de pacientes con MM que responden altratamiento inicial entran en la denominada fase de me-seta, caracterizada por un periodo de estabilidad clínicay biológica en la que la masa tumoral permanece establea pesar de la persistencia del componente monoclonal y


Tabla 13. Pauta terapéutica de melfalán y prednisona*.

Melfalán 0,25 mg/kg v.o. días 1-4Prednisona 60 mg/m2 v.o. días 1-4

Cada 4-6 semanas según tolerancia hematológica

* En los pacientes de edad muy avanzada y en los que pre-sentan neutropenia y/o plaquetopenia se iniciará el trata-miento con melfalán a dosis 2/3.

Tabla 14. Pautas poliquimioterapéuticas más utilizadas en el mieloma múltiple.

Poliquimioterapia VCMP/VBAP (ciclos alternantes cada 4 semanas)

VCMP VBAPVincristina 1 mg i.v. día 1 Vincristina 1 mg i.v. día 1Ciclofosfamida 500 mg/m2 i.v. día 1 BCNU 30 mg/m2 i.v. día 1Melfalán 6 mg/m2 días 1-4 Adriamicina 30 mg/m2 i.v. día 1Prednisona 60 mg/m2 v.o. días 1-4 Prednisona 60 mg/m2 v.o. días 1-4

Protocolo M-2 o VBMCP (cada 5 semanas)Vincristina 0,03 mg/kg (máximo 2 mg) i.v. día 1BCNU 0,5 mg/kg v.o. día 1Melfalán 0,25 mg/kg v.o. días 1-4Ciclofosfamida 10 mg/kg i.v. día 1Prednisona 1 mg/kg v.o. días 1-4, 0,5 mg/kg días 5-8 y 0,25 mg/kg días 9-12

VAD (cada 4 semanas)Vincristina 0,4 mg/día en perfusión continua días 1-4Adriamicina 9 mg/m2/día en perfusión continua días 1-4Dexametasona 40 mg v.o. días 1-4 y 9-12

VBAD (cada 4 semanas)Vincristina 1 mg i.v. día 1BCNU 30 mg/m2 i.v. día 1Adriamicina 30 mg/m2/día i.v. día 1Dexametasona 40 mg v.o. días 1-4 y 9-12

células plasmáticas mielomatosas en la médula ósea.Una vez que se ha alcanzado esta fase, el tratamiento demantenimiento con quimioterapia no es útil. El únicofármaco que puede retrasar la progresión de la enfer-medad es el interferón alfa. La dosis habitual de inter-ferón como tratamiento de mantenimiento en el MMconsiste en 3 millones de unidades por vía subcutánea 3veces por semana. Sin embargo, no está bien demos-trada la eficacia de este tratamiento, la toxicidad es sig-nificativa y el coste alto. Además, sólo parece ser efecti-vo cuando se ha conseguido una respuesta completacon quimioterapia y no parece que alargue la supervi-vencia. Por ello, no es un tratamiento rutinario en elpostrasplante.

5.2.2.3. Tratamiento de las recaídas

En los pacientes que recaen una vez que se ha sus-pendido el tratamiento, la tasa de respuestas cuando se ad-ministra de nuevo el tratamiento inicial se sitúa entre el50 y el 70% pero la duración de la segunda respuesta esmenor que la primera. En pacientes con mieloma en re-caída sensible a quimioterapia, la intensificación con au-totrasplante constituye la mejor opción terapéuticasiempre que la edad y las condiciones del paciente lopermitan.

5.2.2.4. Tratamiento del mieloma primariamente resistente y del mieloma en fase avanzada

La mediana de supervivencia de los pacientes conMM primariamente resistente a la quimioterapia es de 15meses. En esta situación el tratamiento de rescate más efi-caz es el autotrasplante, si bien su eficacia es menor queen recaída quimiosensible o como terapia de consolida-ción. Cuando el autotrasplante no es factible, el trata-miento con VAD o con dosis elevadas de dexametaso-na produce una tasa de respuestas alrededor del 25%.Los inconvenientes del tratamiento con VAD radicanen la necesidad de colocación de una vía central y una to-xicidad significativa debido al tratamiento con gluco-corticoides, particularmente en forma de infecciones ymiopatía esteroidea. No obstante, con este régimen laduración de la respuesta es muy limitada, con medianasque no superan los 9 meses.

Si el paciente con MM es resistente a todas las ac-tuaciones terapéuticas descritas así como en aquellospacientes en que estos tratamientos no son factibles se re-comienda un tratamiento conservador. Puede adminis-

trarse ciclofosfamida (800 a 1200 mg) cada 3 semanasjunto a prednisona (30 a 50 mg) a días alternos. Aunqueeste tratamiento produce respuestas objetivas en muypocos pacientes, constituye un excelente tratamientopaliativo que puede controlar temporalmente la enfer-medad con una toxicidad muy baja.

Un agente muy prometedor, con el que se han referido entreun 30 y un 40% de respuestas objetivas en pacientes con MM re-sistente o en recaída, es la talidomida a través de un mecanismo su-puestamente antiangiogénico. Se usa a dosis entre 200-400 mg aldía. Sin embargo, este tratamiento debe estar sometido a una es-trecha vigilancia por sus efectos tóxicos, neurológicos (75%), gas-trointestinales (66%) y constitucionales (60%). A pesar de esta to-xicidad debe ofrecerse a todos los pacientes con mielomaquimiorresistente o con múltiples recaídas. Actualmente se estáensayando su combinación con quimioterapia como terapia deprimera línea(52, 53).

5.2.2.5. Trasplante de progenitores hematopoyéticos (TPH autólogo)

La limitada eficacia del tratamiento convencional hapropiciado el empleo de tratamientos más intensivosque incluyen quimioterapia a dosis elevadas, combinadao no con irradiación corporal total (ICT), seguida derescate con progenitores hematopoyéticos(54).

El TPH autólogo a partir de progenitores obteni-dos de sangre periférica se puede ampliar incluso hastalos 70 años. Con este tipo de trasplante como terapia deprimera línea (consolidación postquimioterapia inicial) selogran tasas de respuesta de hasta el 80%, y lo que esmás importante, un 25-50% de remisiones completas.Por otra parte, la mortalidad relacionada con el proce-dimiento es inferior al 5%. Sin embargo, el beneficio entérminos de supervivencia es discreto. El tratamientode intensificación consiste, en general, en dosis eleva-das de melfalán asociadas o no a irradiación corporaltotal (ICT), o bien en la asociación de melfalán/busulfán.La recogida de progenitores autólogos de sangre peri-férica (movilización) se puede realizar con esquemas dequimioterapia (ciclofosfamida a dosis de 1,5-4 g/m2) se-guidos de factores de crecimiento o bien sólo con fac-tores.

En los casos de respuesta favorable el manteni-miento con interferón alfa a bajas dosis por vía subcu-tánea hasta recidiva o progresión, se ha mostrado efi-caz para alargar la supervivencia y el tiempo libre derecidiva tanto en el trasplante autólogo como en el alo-génico.


Las limitaciones de edad y de disponibilidad dedonante hacen que el trasplante alogénico sólo seaaplicable a una minoría de pacientes. Además lamortalidad por toxicidad es muy elevada y la tasade recaída normal, consiguiendo la curación sóloun 10%.

5.2.2.6. Terapia de soporte y manejo de las complicaciones

Incluye la hidratación, prevención de la lesiónrenal, analgesia, tratamiento de la anemia y de lasinfecciones.

Una cuarta parte de los pacientes presentan in-suficiencia renal. La insuficiencia renal moderadapuede ser revertido con una adecuada hidratación ycon el tratamiento de la hipercalcemia e hiperurice-mia. Aproximadamente el 10% de los pacientescon MM tienen una insuficiencia renal lo suficien-temente avanzada como para requerir tratamientosustitutivo con diálisis.

El tratamiento de la hipercalcemia consiste enhidratación con suero fisiológico (3-4 litros al día),furosemida y glucocorticoides (1-1,5 mg/kg/día).Las medidas previas deben instaurarse en todos loscasos, pero cuando la calcemia es superior a 14mg/dl están indicadas otras medidas como el tra-tamiento con calcitonina o bifosfonatos. La calci-tonina (4 U/kg/12 h) tiene la ventaja sobre otrasmedidas de su rapidez de acción, ya que reduce lacalcemia en 2-4 h. Tiene el incoveniente de que sueficacia sólo dura 48 h. Por ello, las indicaciones deeste fármaco son el tratamiento de las hipercalce-mias superiores a 16 mg/dl y sintomáticas, y siem-pre asociada a otros agentes como los bifosfonatos.Los bifosfonatos son fármacos muy eficaces y se-guros, su acción no empieza hasta el segundo o ter-cer día pero tienen la gran ventaja de ejercer unefecto muy prolongado (superior a 3 semanas). Delos bifosfonatos disponibles en la actualidad para eltratamiento de la hipercalcemia inducida por tumorel más utilizado y considerado hasta ahora de refe-rencia es el pamidronato. Recientemente se ha co-mercializado un nuevo bifosfonato, el ácido zole-drónico, caracterizado por un efecto más potente yrápido, así como por su fácil administración. Pue-de administrarse en administración intravenosa de 15minutos de duración, lo que contrasta con las doshoras necesarias en el caso del pamidronato(55).

El uso del pamidronato durante largo tiempo (90

mg en perfusión de 2 horas administrado cada 4 sema-nas) reduce la pérdida de masa ósea, el número de le-siones líticas, el número de fracturas y el dolor. Se ad-ministra junto a calcio y vitamina D oral(56).

La analgesia con AINE u opiáceos constituye unaparte esencial del tratamiento. Además de aliviar el dolorpermite la movilización del paciente, lo cual es muy im-portante para disminuir la pérdida de masa ósea. Tambiénpuede indicarse radioterapia local para tratar el dolor.Puede ser aconsejable la utilización de corsés ortopédi-cos y la pérdida de peso.

La eritropoyetina humana (EPO) es eficaz en el tra-tamiento de la anemia, particularmente en los pacien-tes con valores bajos de EPO endógena.

Las infecciones constituyen una causa importantede morbilidad y mortalidad en los pacientes con MM. Lascomplicaciones infecciosas requieren un tratamientoenérgico y precoz, particularmente cuando el paciente seencuentra granulocitopénico tras la quimioterapia. Enlos pacientes que presentan infecciones de repetición,puede resultar útil la profilaxis con penicilina oral, ci-profloxacino o cotrimoxazol. La vacuna antineumocó-cica está controvertida resultando útil en algunos pa-cientes.

La compresión medular ocurre en un 5-10% de lospacientes, en algún momento de la evolución, y requie-re un tratamiento urgente. El tratamiento consiste en laadministración inmediata de dosis elevadas de dexame-tasona (dosis inicial de 100 mg IV seguida de 25 mg ca-da 6 horas) junto a radioterapia urgente.

FACTORES DE CRECIMIENTO HEMATOPOYÉTICO

Uno de los principales progresos de los últimosaños en el área onco-hematológica está relacionadocon el tratamiento de soporte hematológico confactores de crecimiento hematopoyético. Los facto-res de crecimiento hematopoyético (FCH o CSF, delinglés colony stimulating factors) son una familia decitocinas que regulan la proliferación, diferenciacióny viabilidad de las células de la sangre y de sus pre-cursores en la médula ósea (MO). Se ha demostradola existencia de más de 20 citocinas diferentes queactúan sobre el sistema hematopoyético(57, 58). Ac-tualmente se dispone en la práctica clínica diaria defactores estimulantes de colonias de granulocitos(G-CSF, filgrastim, lenograstim) y de granulocitos ymacrófagos (GM-CSF, molgramostim, sargramos-

6


tim), y de factores estimulantes de la eritropoyesis,eritropoyetina (EPO).También ha sido aprobadopor la FDA la interleucina 11 como factor estimu-lador de la trombopoyesis, y en el futuro se prevéla aprobación de otros FCH. En la Figura 1 se es-quematiza la regulación de la hematopoyesis porfactores de crecimiento. En la Tabla 15 se muestranlas características generales de los FCH.

6.1. Factores estimulantes de colonias de granulocitos y macrófagos

Los FCH inducen la proliferación y diferenciación delas células progenitoras de granulocitos y macrófagos.Se agrupan bajo esta denominación cuatro citocinasprincipales:

– G-CSF: Factor estimulante de granulocitos.– M-CSF: Factor estimulantes de macrófagos.– GM-CSF: Factor estimulante de granulocitos-

macrófagos.– Multi-CSF: Factor multifuncional (también llamado

interleukina 3: IL-3).

En España, actualmente están registrados los FCH

recogidos en la Tabla 16.Poseen una estructura glicoproteíca diferente, actú-

an a través de diferentes receptores de membrana y sonobtenidos por técnicas de ADN recombinante. Su genresponsable se localiza en el cromosoma 17 para el G-CSF y en el cromosoma 5 para el GM-CSF. Filgrastim es-


Figura 1. Esquema de la regulación de la hematopoyesis por factores de crecimiento. BFU-E, unidad formado-ra de brotes eritropoyetin-dependientes; CFU-GM, unidad formadora de colonias granulocíticas ymacrofágicas; CFU-Mega, unidad formadora de colonias megacariocíticas.

PlaquetasHematíes

Células progenitorasCFU-GM

NeutrófilosEosinófilosBasófilos

Monocitos

Células madrehematopoyéticas

Autorrenovación

Steel FFIK2 ligIL-3, IL-1

G-GSFGM-CSF ?IL-4 ?IL-5 ?

EPO TPOIL-11 ?

Células progenitorasCFU-Mega

Células progenitorasBFU-E

Tabla 15. Características generales de los factores de crecimiento mieloides y linfoides.

1. Glucoproteínas activas a muy bajas concentraciones.

2. Activas in vitro e in vivo.3. Producidos por muchos tipos celulares.4. Generalmente influyen en más de una línea5. Generalmente activas a nivel de células proge-

nitoras y de células funcionales finales.6. Generalmente muestran sinergismo

o interacciones aditivas con otros factores de crecimiento.

7. Frecuentemente actúan como contrapartida neoplásica de las células normales.

tá constituido por 175 aminoácidos y no está glicosilado.Lenograstim contiene 174 aminoácidos y se encuentraglicosilado en el aminoácido 133. Molgramostim es elfactor estimulante de colonias de granulocitos y macró-fago (GM-CSF), constituido por 127 aminoácidos y noglicosilado. Se obtiene de una cepa de E.coli que poseeun plásmido obtenido por ingeniería genética que con-tiene un gen del GM-CSF humano.

Aunque se está investigando su uso en muchas in-dicaciones, en España se encuentran autorizadas las si-guientes:

– Neutropenia: para reducir la duración de la neu-tropenia y la incidencia de neutropenia febril enpacientes con enfermedades malignas (con la ex-cepción de leucemia mieloide crónica y síndromesmielodisplásicos) tratados con quimioterapia con-vencional y en la reducción de la duración de laneutropenia en los pacientes sometidos a trata-miento mieloablativo seguido de trasplante de mé-dula ósea y que se considere que presenten un ma-yor riesgo de experimentar neutropenia graveprolongada.

– Movilización de células progenitoras de sangre peri-férica autóloga para acelerar la recuperación hemato-poyética mediante la infusión de dichas células, tras eltratamiento de supresión o ablación de la médulaósea.

– En pacientes, tanto niños como adultos, con neutro-penia congénita grave, cíclica o idiopática grave, con unrecuento de neutrófilos 0,5 x 109/l, y con una historiade infecciones severas o recurrentes.

Los CSF suponen un grupo de medicamentos deorigen biotecnológico, de coste relativamente elevado,con una amplia gama de indicaciones, que han provocado

un gran impacto en la terapia oncohematológica. Re-cientemente la Sociedad Americana de Oncología Clínica(ASCO) ha actualizado una serie de recomendaciones enforma de guía de práctica clínica, basadas en la evidenciacientífica, para su uso en pacientes no incluidos en en-sayos clínicos controlados(59). Sería deseable que todaslas indicaciones de G-CSF se ajustaran a criterios basa-dos en la evidencia como los mostrados en la Tabla 17.La indicación más habitual del G-CSF es la prevenciónde la neutropenia febril postquimioterapia(60). Sin em-bargo, igualmente puede conseguirse con una reduc-ción en la intensidad de la quimioterapia siempre queno afecte al pronóstico del paciente. Además la mayoríade los tratamientos estándar no se asocian a tasas altas deneutropenia febril y el uso rutinario de G-CSF sería in-necesario. En algunos tumores se ha analizado el posibleimpacto del G-CSF en la supervivencia sin encontrarmejora en la tasa de cura. Hasta ahora ningún estudioha demostrado con claridad que el uso de G-CSF pre-ventivo mejore la supervivencia en ninguna neoplasia. Noobstante, dentro de ensayos clínicos de aumento de in-tensidad de dosis de la quimioterapia está plenamentejustificado el uso de FCH profiláctico. También parecejustificado en circunstancias especiales como el linfomaen pacientes con sida, linfoma en el anciano aunquetambién puede optarse por reducir la intensidad de do-sis de la quimioterapia.

El G-CSF es el método de elección para movilizarprecursores hematopoyéticos necesarios para realizarun trasplante de sangre periférica y es una de las prin-cipales indicaciones en oncohematología. La movili-zación se puede realizar con G-CSF (trasplante alo-génico o autólogo) o combinado con quimioterapia(trasplante autólogo). La combinación de quimiote-rapia y G-CSF es más eficaz que únicamente con G-


Tabla 16. Factores de crecimiento de colonias registrados en España (2001).

Medicamento Origen Naturaleza

Factores estimulantes de granulocitos (G-CSF)

Filgrastim ADN recombinante en E. Coli ProteínaLenograstim Cultivo de células de ovario de hamster Glucoproteína

Factores estimulantes de granulocitos-macrófagos (GM-CSF)

Molgramostim ADN recombinante en E.coli Proteína


Tabla 17. Recomendaciones para el uso de FCH (ASCO, 2000).

1. Profilaxis primariaLa administración de FCH como profilaxis primaria debe reservarse para pacientes sometidos a tratamientos de quimioterapiaque presenten una incidencia de neutropenia febril mayor o igual al 40% con respecto al grupo control. Si la incidencia es infe-rior al 40%, la ASCO recomienda la administración de FCH si existe alguno de los siguientes factores de riesgo: radioterapia enprevia >20% de médula ósea, neutropenia >1.500/µl el día 0, LNH en paciente VIH, estado general desfavorable y enfermedadtumoral avanzada. Por tanto, para pacientes previamente no tratados que reciben la mayoría de los regímenes de quimioterapiano se recomienda la administración primaria de FCH.

2. Profilaxis secundariaLa administración de FCH puede disminuir la probabilidad de neutropenia febril en pacientes que hayan presentado episodiosde neutropenia febril en el anterior ciclo de tratamiento o que hayan sufrido un retraso o descenso de dosis por neutropeniaprolongada. Sin embargo, aún no se ha demostrado una reducción en la mortalidad asociada a fiebre y neutropenia, ni tampo-co en la respuesta tumoral ni en la supervivencia cuando se mantiene la misma dosis de quimioterapia y sólo se realiza profilaxissecundaria. La ASCO recomienda que los clínicos consideren una reducción de dosis después de fiebre o neutropenia severa oprolongada tras un ciclo anterior de tratamiento, y que sólo se utilicen los FCH en situaciones donde es esencial mantener la do-sis de quimioterapia y su intensidad.

3. Tratamiento con FCHA. Paciente afebril. Los FCH no deberían ser rutinariamente utilizados en estos pacientes.B. Paciente febril. La utilización de FCH en pacientes de alto riesgo debe ser considerada, ya que los beneficios en estas cir-

cunstancias no han sido probados. Los factores de riesgo incluyen: neutropenia profunda (recuento absoluto de neutrófilos>100/m l), enfermedad primaria no controlada, infección fúngica invasiva, neumonía, hipotensión e indicadores clínicos desepsis.

4. Utilización de FCH para aumentar la intensidad de dosisNo hay evidencia que apoye el uso de FCH para incrementar la intensidad de dosis de quimioterapia o el esquema o ambosfuera de un ensayo clínico.

5. Utilización de FCH como adyuvante en trasplante de células progenitorasSe recomienda el uso de FCH para la movilización de células progenitoras periféricas y después de la infusión de éstas. La dosisóptima de FCH para movilización está en investigación, pero se recomienda una dosis de10 µg/kg/día para G-CSF.

6. FCH en pacientes con leucemia aguda y síndrome mielodisplásicoA. Leucemia mieloide aguda (LMA). El uso de FCH puede ser considerado en esta situación si el beneficio en términos de acor-

tamiento de la estancia hospitalaria supera el coste del factor. Ningún estudio ha demostrado una mejoría significativa en la ta-sa de respuesta completa o en el resultado a largo tiempo. Si parece obtenerse algún beneficio (acortamiento de la duración dela neutropenia) después de una quimioterapia de consolidación para pacientes con LMA en remisión. La evidencia disponi-ble indica que los FCH pueden ser recomendados después de completar la quimioterapia de consolidación.

B. Síndrome mielodisplásico. Indicado sólo en el subgrupo de pacientes con neutropenia grave e infecciones recurrentes.C. Leucemia linfoblástica aguda (LLA). Los datos son suficientes para recomendar la administración de G-CSF empezando

después de completar los primeros días de quimioterapia de la inducción inicial o del primer curso postremisión, ya queacorta la duración de la neutropenia a menos que 1000/mm3 en una semana.

D. Leucemia en recaída. Los datos disponibles no son suficientes para recomendar o no el uso de FCH en pacientes con LLA enrecaída. Como no hay evidencia, deberían ser juiciosamente utilizados en subgrupos de pacientes.

7. FCH en pacientes que reciben quimioterapia y radioterapia conjuntamenteDeberían evitarse en pacientes que reciben conjuntamente quimioterapia y radioterapia. En ausencia de quimioterapia, el uso te-rapéutico de FCH puede considerarse en pacientes que reciben radioterapia que implique grandes áreas, si se esperan retrasos pro-longados secundarios a la neutropenia.

8. Uso de FCH en población pediátricaLas guías recomendadas para adultos son generalmente aplicables para la población pediátrica. No obstante, las dosis óptimas nohan sido establecidas.

9. Dosis/vía y régimen de administraciónEn adultos la dosis recomendada de G-CSF es 5 µg/kg/día y 250 µg/m2/día para GM-CSF (sargramostin). Para la movilizaciónde células progenitoras hematopoyéticas se recomienda administrar 10 µg/kg/día para G-CSF. No está aconsejada la escalada dedosis y se recomienda ajustar la administración al contenido del vial como estrategia apropiada para maximizar la relación cos-te-beneficio. La vía preferida de administración es la subcutánea, aunque es aceptable, si las condiciones clínicas lo exigen, elempleo de la vía intravenosa.

10. Inicio y duración de la administración de FCHEl tiempo de inicio y la duración óptima está todavía en investigación. Las recomendaciones de la ASCO de 1996 sugerían ini-ciar la ad ministración entre 24 y 72 horas después de la quimioterapia y continuar hasta que las cifras de neutrófilos sean igua-les o superiores a 10.000/µL. Sin embargo, una duración más corta puede ser suficiente para conseguir una adecuada recupera-ción clínica, considerando la conveniencia del paciente y el coste. Iniciar la administración de FCH 5 días después de la infusiónde células progenitoras es razonable y está basado en estudios clínicos.

CSF pero tiene una toxicidad significativa. El G-CSFse administra a una dosis de 5 µg/kg desde el día +2ó 5 y el momento de la citaféresis se decide según elnúmero de precursores hematopoyéticos en sangremonitorizados por citometría. La movilización conG-CSF es sencilla y habitualmente eficaz. Se admi-nistra G-CSF a 10-20 µg/kg/día durante 4 días y alquinto día se recogen por citaféresis los precursoresmovilizados desde la médula a la sangre. La combi-nación de citocinas para mejorar la movilización seencuentra en investigación, sobre todo la asociación defactor de célula stem con G-CSF. El G-CSF adminis-trado postrasplante (10 µg/kg/día desde el día +5)consigue acortar la duración de la neutropenia peroel beneficio clínico es discreto puesto que no reducesignificativamente la incidencia de episodios febriles.

Los efectos secundarios de los G-CSF recom-binantes son leves y de corta duración. El más ca-racterístico es el dolor óseo, muchas veces generali-zado y normalmente de intensidad leve-moderada.El dolor no implica gravedad alguna y respondebien al tratamiento sintomático con analgésicos depotencia baja-moderada. La fiebre, el exantema y elaumento de peso son efectos secundarios muy po-co frecuentes. Son características ciertas alteracio-nes bioquímicas como la elevación de la fosfatasaalcalina. Los efectos tóxicos de los GM-CSF sonmás frecuentes y severos que los de los G-CSF.

La eficacia de las citocinas no está totalmenteoptimizada, debido a su rápida eliminación por víarenal o a la proteólisis a nivel tisular. En el objetivode mejorar las propiedades cinéticas se están inves-tigando ciertas modificaciones de la molécula con elfin de conseguir un efecto más prolongado. Losmejores resultados se han conseguido mediante laconjugación con el polímero sintético soluble enagua: polietilenglicol (PEG) y mediante la hipergli-cosilación. El pegfilgrastim podría ser aprobadocon las mismas indicaciones que la forma no pegi-lada. Una sola dosis de pegfilgrastim por ciclo dequimioterapía consigue un efecto equivalente a lasadministraciones diarias de filgrastim en la mejoríade la neutropenia asociada a la quimioterapia.

6.2. Factor estimulador de colonias eritrocíticas: eritropoyetina

La EPO es una glucoproteína que estimula la for-mación de eritrocitos a partir de los precursores delcompartimento de células progenitoras. Estimula in vi-

vo la eritropoyesis y tiene importantes aplicaciones clínicasen situaciones de déficit de eritropoyesis atribuible a unaproducción defectuosa de eritropoyetina, especialmen-te en la anemia asociada a la insuficiencia renal. La defi-nición de una producción de EPO defectuosa se basa enel bajo nivel de EPO para una hemoglobina en compa-ración con la curva de referencia. Las condiciones clí-nicas con defectuosa producción de EPO son apartede la uremia las siguientes: anemia de la prematuridad,anemia de la inflamación (artritis reumatoidea, enfer-medad inflamatoria intestinal, infección crónica y sida) yanemia de la neoplasia (tumor sólido, mieloma, linfo-ma)(61).

La anemia asociada al cáncer es una de las manifes-taciones que más negativamente inciden en la calidadde vida del paciente oncológico. La etiología de la anemiaes multifactorial. Por una parte está la toxicidad hema-tológica por los tratamientos de quimioterapia y radio-terapia. Por otro lado asociados al tumor como puede serel sangrado, alteración en la ingesta de alimentos, pobreestado nutricional o la infiltración tumoral de la médulaósea. Pero además el propio proceso oncológico se aso-cia con anemia de modo intrínseco, asociado a una pro-ducción relativamente baja de EPO causada por citoci-nas liberadas por el tumor o por monocitos activados.

El tratamiento clásico de la anemia en el pacienteoncológico es la administración de concentrados de he-matíes, pero este tratamiento presenta los riesgos aso-ciados a los tratamientos con derivados de la sangre, asícomo la necesidad de la vía endovenosa y la atenciónhospitalaria. En estos casos la administración subcutáneade EPO humana recombinante (rHuEPO) se presentacomo una alternativa terapéutica y los ensayos realizadoshan demostrado que eleva los niveles de hemoglobina,disminuye los síntomas asociados a la anemia y reduce lasnecesidades de transfusiones de hematíes. La eficacia dela rHuEPO no se asocia al tipo de tumor pero sí a la efi-cacia de la quimioterapia sobre todo en las neoplasiashematológicas (mieloma múltiple y linfoma).

Entre las indicaciones autorizadas en España, se re-coge su uso para pacientes oncohematológicos: “trata-miento de la anemia y reducción de los requerimientostransfusionales en pacientes adultos que reciben qui-mioterapia para el tratamiento de tumores sólidos, lin-foma maligno o mieloma múltiple y en los que la valo-ración del estado general (ej.: estado cardiovascular,anemia previa al inicio de la quimioterapia) indique ries-go de transfusión sanguínea”.

La dosis ideal y la pauta de administración de EPO


para el tratamiento de la anemia asociada al cáncer seha establecido a lo largo de los últimos años. La posologíainicial recomendada se sitúa en las 150 UI/kg adminis-trada por vía subcutánea 3 veces por semana. Se puededuplicar la dosis si, tras 4 semanas de tratamiento, no seobjetiva respuesta. En caso de producirse descensos dehemoglobina superiores a 1 g/dl con el primer ciclo dequimioterapia no se recomienda continuar con el trata-miento. Si se producen incrementos mensuales supe-riores a los 2 g/dl se recomienda reducir la dosis al 50%.El tratamiento debe mantenerse hasta 3 semanas de ha-ber terminado la quimioterapia y no se recomienda sucontinuación en caso de sobrepasar los 14 g/l de he-moglobina. En este último caso se reiniciará el trata-miento con el 50% de la dosis una vez que la hemoglo-bina descienda por debajo de los 11-12 g/dl(58). Al igualque en la anemia de la insuficiencia renal, cuando se usarHuEPO hay que asegurar un control o aporte de hierro.Se han usado otras pautas de administración de rHuE-PO, y un estudio reciente ha demostrado la eficacia ytolerabilidad de la administración de ésta en dosis únicasemanal de 40.000 UI(62).

Las tasas de respuesta informadas varían del 32 al85% probablemente como reflejo de los diferentes cri-terios usados para definir la respuesta. El alto costo de es-te tratamiento hace deseable establecer unos crieriospredictivos. Sin embargo, no se ha podido determinar unmodo seguro de predecir la respuesta antes de iniciar eltratamiento. Quizás el mejor criterio de baja probabilidadde respuesta sea una subida de la Hb menor de 0,5 g/dla las dos semanas junto a un nivel de EPO sérico > 100U/l.

Los efectos secundarios parecen iguales que en lapoblación renal y por ello van asociados a excesivos au-mentos de la hemoglobina

La administración de rHuEPO en el trasplantealogénico de médula ósea produce una recupera-ción eritrocitaria más rápida y asegura un periodo dedependencia transfusional más corto. En el tras-plante autólogo, no aporta ventajas significativasen la recuperación eritrocitaria ni en los requeri-mientos transfusionales.

Recientemente se ha comercializado una nuevaproteína estimuladora de la eritropoyesis: darbepotin al-fa con una semivida más larga, que implica que puede ad-ministrarse con menor frecuencia que rHuEPO. En la ac-tualidad, en España, no está aprobada para eltratamiento de la anemia asociada al cáncer.

6.3. Trombopoyetina

La transfusión de concentrados de plaquetas esel tratamiento del paciente con sangrado causadopor trombopenia postquimioterapia así como laprofilaxis para pacientes con trombopenia severa(<10 ó 20 x 109/l). La transfusión de plaquetaspresenta una serie de problemas como la alta fre-cuencia de refractariedad y el riesgo de transmisiónde infecciones. Además el amplio uso del trasplan-te de médula y de órganos sólidos ha disparado lasnecesidades de este producto sanguíneo lo cual lle-va a frecuentes situaciones de desabastecimiento.Estos problemas justifican la investigación en losfactores estimuladores de la trombopoyesis. Laproducción de plaquetas la realiza el megacariocito,el cual deriva como de células precursoras dirigi-das y ésta de la célula stem. Esta producción estácontrolada por varios factores de crecimiento: IL-3, IL-6, GM-CSF, IL-11 y un factor específico de lí-nea: la trombopoyetina (TPO) o c-Mpl. La TPOendógena es capaz de estimular el crecimiento de losmegacariocitos, la maduración de su citoplasma y laliberación de plaquetas(63). Por el momento, existendos moléculas de trombopoyetina recombinanteen desarrollo clínico: el factor de desarrollo y cre-cimiento de megacariocito humano recombiantepegilado que es una molécula de TPO truncada ypegilada (PEG-rHuMGDF, Amgen Inc) y una for-ma completa de la TPO glicosilada (rhTPO, Ge-nentech Inc). Hay varios ensayos con PEG-rHuMGDF administrados pre opostquimioterapia no mieloablativa mostrando unacortamiento del periodo de trombopenia y unmenor nadir de trombopenia. Sin embargo con te-rapias mieloablativas, como en pacientes con leu-cemia mieloblástica aguda no se ha demostradobeneficio clínico. El PEG-rHuMGDF también seha ensayado en donantes consiguiendo aumentarla recogida de plaquetas en las aféresis, lo cual setraduce en una mayor incremento de la cifra deplaquetas postransfusión y reducción del número detransfusiones necesarias para la profilaxis del san-grado. Se ha comprobado la aparición de anticuer-pos antitrombopoyetina endógena en voluntariossanos tras la administración de PEG-rHuMGDF,complicación que puede limitar el desarrollo de es-te fármaco. La forma completa de TPO (rhTPO)parece ser más eficaz y segura pero la experiencia to-davía es escasa.


6.4. Otras citocinas

La capacidad aislada de la interleucina 3 (IL-3),también denominada factor multifactorial, sobre laestimulación hematopoyética en humanos es míni-ma en el contexto clínico-terapéutico, aunque encombinación con otros factores de crecimiento pareceser más efectivo. Por ejemplo, la administración deIL-3 junto a GM-CSF aumenta la movilización decélulas progenitoras de la hematopoyesis. Sin em-bargo, la toxicidad de la IL-3 limita su desarrollo clí-nico.

La FDA, recientemente ha aprobado el uso deinterleukina 11 (IL11) para la profilaxis secundariade la trombocitopenia después de quimioterapia. Sinembargo la eficacia es sólo moderada y la toxicidadsignificativa. Quizás pueda ser más atractiva la com-binación con rhTPO.

Estudios en animales han demostrado que el fac-tor de crecimiento keratinocítico (FCK), un miem-bro de la familia de factores de crecimiento fibro-blásticos, es capaz de proteger las célulasepidérmicas, uroteliales y gastrointestinales de losefectos de la radiación y quimioterapia. Es una cito-cina de gran interés pero no se dispone de ensayosen humanos(64).

El factor de células stem o ligando del receptor c-kit está implicado en la regulación de las fases másprecoces de la hematopoyesis. La forma recombi-nante del factor de células stem o r-metHuSCF (An-cestim, Amgen Inc) está en una fase de investigaciónclínica en dos campos, para la movilización asociadaal trasplante de progenitores hematopoyéticos y enla insuficiencia medular: anemia aplásica, enferme-dad de Diamond-Blackfan, fallo de injerto y en laneutropenia crónica grave. Se administra asociadocon filgrastim. Parece que puede conseguir una bue-na movilización en casi la mitad de los pacientes quehabían fracasado con el método habitual de movili-zación. El principal efecto secundario es la reacciónalérgica.

TRATAMIENTO DE LAS NÁUSEAS Y VÓMITOS RELACIONADOS CON LA QUIMIOTERAPIA Y RADIOTERAPIA

Las náuseas y vómitos posquimioterapia cons-tituyen el efecto adverso más frecuente e indeseableque sufre el paciente oncohematológico. La émesisdisminuye la calidad de vida del paciente, pudiendo

provocar incluso el rechazo a un tratamiento poten-cialmente curativo. Además, conlleva una serie deefectos colaterales indeseables como lesiones mecá-nicas, trastornos hidroelectrolíticos y metabólicos,efectos psíquicos, neumonía por aspiración y mal-nutrición(65).

Se desconoce el mecanismo exacto del vómitoinducido por quimioterapia, pero se ha atribuido a laestimulación directa de la zona gatillo quimiorre-ceptora por el fármaco citostático, así como a qui-miorreceptores del tracto gastrointestinal que actú-an en el centro del vómito vía vagal .

En función del momento de su aparición res-pecto a la quimioterapia, la émesis se clasifica en trestipos(66):

– Émesis anticipatoria. Es la que precede a la ad-ministración de quimioterapia en pacientes quepreviamente habían presentado vómitos en ciclosanteriores.

– Émesis aguda o inmediata. Ocurre dentro de lasprimeras 24 horas tras la administración de la qui-mioterapia.

– Émesis tardía o retardada. Aparece después de 24horas tras la quimioterapia, siendo de mayor in-tensidad a los 2-3 días y persistiendo general-mente 6-7 días.

El correcto control de la émesis en el pacientehematológico es complejo ya que existen una serie defactores condicionantes: relacionados con el enfermo(previa émesis posquimioterapia, previa émesis gra-vídica, susceptibilidad a la cinetosis, sexo, edad e in-gesta crónica de alcohol), relacionados con el trata-miento quimioterápico (capacidad emetógena delfármaco antineoplásico, dosis, pauta y tiempo de in-fusión) y relacionados con el tratamiento antiemé-tico (fármaco seleccionado, esquema de administra-ción y asociación de fármacos sinérgicos)(67).Destacar que los citostáticos con mayor poder eme-tógeno (cis-platino y ciclofosfamida a dosis altas,dacarbacina y mecloretamina) son empleados habi-tualmente en los protocolos de hematología.

Las estadísticas más optimistas consideran quese ha pasado de una émesis posquimioterapia del80% a un control aproximado del 75%, lo cual su-pone un gran avance. Sin embargo, los pacientessometidos a múltiples ciclos y durante tratamientosintensivos, en una gran mayoría presentarán vómi-tos a pesar del tratamiento antiemético preventivo.

7


7.1. Estrategias farmacológicas(68, 69, 70)

Si existe una causa desencadenante debe tratar-se la misma o corregirse el trastorno subyacente, pu-diendo, en cualquier caso, utilizarse un tratamientosintomático. El objetivo final debe ser prevenir laaparición del vómito postquimioterapia mediantetratamiento profiláctico.

Existen muchos grupos de fármacos que handemostrado eficacia en el control de la émesis pos-quimioterapia. Su mecanismo de acción básico está re-lacionado con la inhibición de ciertos subtipos de re-ceptores (muscarínicos, dopaminérgicos,histaminérgicos, endorfínicos y serotoninérgicos),los cuales se han visto relacionados con el reflejo delvómito en diversas regiones del sistema nerviosocentral y periférico. Deben ser utilizados, solos o enasociación, con una potencia adecuada a la quimio-terapia administrada.

Los grupos farmacológicos más empleados son:

FenotiazinasSu acción antiemética se debe al bloqueo de los re-

ceptores dopaminérgicos. Se utilizan en vómitos de in-tensidad moderada, no siendo eficaces como fármacosúnicos en pacientes tratados con fármacos citostáticos al-tamente emetógenos. Las más empleadas son clorpro-mazina (25-50 mg vía oral o i.m. cada 3-8 horas) y tietil-perazina (10 mg vía oral o rectal cada 8 horas).

La acción antiemética de las fenotiazinas es pro-porcional a la dosis, aunque la aparición de efectos ad-versos severos limita su uso a altas dosis. Los efectos ad-versos más importantes producidos son sedación,sequedad de boca, hipotensión y sintomatología extra-piramidal.

ButirofenonasSu mecanismo de acción es similar al de las fenotia-

zinas, aunque presentan una potencia antiemética supe-rior. Son más efectivas frente a fármacos con alta activi-dad emetógena. Los fármacos incluidos en este gruposon haloperidol (1-5 mg vía oral o i.m. cada 4-6 horas),droperidol (0,5-2,5 mg i.v. cada 4 horas) y domperidona(10-20 mg vía oral cada 4-8 horas).

Los efectos secundarios son similares a los de lasfenitiazinas, aunque con menor incidencia de efectosanticolinérgicos y mayor de reacciones extrapiramida-les (excepto domperidona, que no atraviesa la barrerahematoencefálica).

OrtopramidasBloquean los receptores dopamina y serotonina

inhibiendo el vómito tanto a nivel central como pe-riférico, presentando además efecto procinético. Elfármaco más representativo del grupo es la meto-clopramida, que fue el primero utilizado y el másdocumentado. Hasta la aparición de los antagonis-tas de la serotonina, la metoclopramida era consi-derada el fármaco más efectivo frente a la quimio-terapia altamente emetógena. Las dosisrecomendadas son: 2 mg/kg vía oral y 1-2 mg/kg i.v.cada 2 horas (2 a 5 dosis, la primera 30 minutos an-tes de la quimioterapia).

Sus principales efectos adversos son funda-mentalmente de tipo extrapiramidal como discine-sias tardías y espasmos en músculos de la cara ycuello.

CorticosteroidesNo se conoce con exactitud su mecanismo de ac-

ción antiemético, aunque parece estar relacionadocon la inhibición de prostaglandinas en el cerebro ycambios en la permeabilidad celular. Pueden ser efec-tivos para el tratamiento de los vómitos refractariosa otros antieméticos, potenciando de forma marcadala actividad antiemética de otros fármacos. Los fár-macos más utilizados del grupo son dexametasona(8-40 mg i.v.) y metilprednisolona (250-500 mg i.v.).

AntihistamínicosSon fármacos útiles para tratar vómitos no rela-

cionados con la quimioterapia. La difenhidramina esel fármaco utilizado en regímenes antieméticos aso-ciada a metoclopramida a dosis altas, ya que disminu-ye la incidencia de efectos extrapiramidales.

Antiserotoninérgicos (anti 5HT3)Han mostrado una mayor eficacia que la meto-

clopramida a altas dosis frente a citostáticos altamen-te emetógenos, y con menor incidencia de efectos ad-versos. Su efecto se potencia con dosis altas decorticosteroides y por vía oral han demostrado sertan efectivos o incluso más que por vía intravenosa(69).El control de náuseas y vómitos retardados es menorque para los síntomas agudos.

Los fármacos de este grupo utilizados en nues-tro país son ondansetrón, granisetrón y tropisetrón, loscuales parecen ofrecer una protección similar frente ala émesis posquimioterapia según los estudios com-parativos llevados a cabo(66, 68).


– Ondansetrón: las dosis recomendadas son flexi-bles, en función del poder emetógeno del proto-colo quimioterápico o radioterápico empleado. Seutilizan dosis de 8 mg cada 8-12 horas ó 8-24 mg ca-da 24 horas por vía i.v. y 8 mg cada 8-12 horas porvía oral, comenzando la administración 15 minu-tos antes ó 1-2 horas antes de la quimioterapia res-pectivamente.

– Granisetrón: las dosis recomendadas son de 3-9 mgcada 24 horas i.v. y 1 mg cada 12 horas vía oral.

– Tropisetrón: la dosis es de 5 mg cada 24 horas i.v.u oral.

La tolerancia del grupo es muy buena, siendo losprincipales efectos adversos el estreñimiento y el dolor decabeza.

CannabinoidesPresentan una actividad antiemética moderada, jun-

to a una interesante acción estimulante del apetito. Pue-den ser útiles en pacientes refractarios a ciertos antie-méticos de actividad moderada. Su uso está limitadopor los efectos psíquicos indeseados que producen, tipohilaridad y disforia.

Recientemente, se ha desarrollado un derivado sin-tético del THC, la nabilona, que carece de dichos efectospsíquicos. Ha mostrado ser tan eficaz como clorpro-mazina y domperidona, y la dosis utilizada es de 1-2 mgpor vía oral cada 8-12 horas(71).

Antagonistas selectivos de los receptores-1 de neurocinina

Se encuentran actualmente en fase de investigación,aunque los estudios preliminares parecen indicar quepueden ser útiles en el control de la émesis aguda y tar-día por cis-platino, principalmente asociados con corti-coides más anti 5HT3(72).

7.2. Estrategias no farmacológicas

Algunas medidas que pueden tener cierta repercusiónsobre la incidencia de vómitos tras la quimioterapia son:

– Administración de la comida 2-4 horas antes de laquimioterapia.

– Administración de la quimioterapia por la tarde o porla noche.

– Administración de la quimioterapia durante el sueñonocturno.

7.3. Control de la emesis posradioterapia

Se estima que aproximadamente el 50% de los pa-cientes que reciben radioterapia fraccionada sobre el ab-domen sufren episodios de náuseas y vómitos. El me-canismo de la émesis posradioterapia se relaciona conla liberación de mediadores químicos tras el daño tisularlocal producido por la irradiación. La severidad es infe-rior a la provocada por la quimioterapia, pero puede du-rar más tiempo.

El potencial emetógeno se considera moderado enradioterapia del tórax, pelvis y de la mitad inferior delcuerpo, mientras que en la cabeza, cuello y extremidadesse considera bajo.

El tratamiento antiemético está basado en la utili-zación de los mismos fármacos utilizados para el controlde la émesis posquimioterapia, incluyendo a los anta-gonistas de la serotonina(73).

PREVENCIÓN Y TRATAMIENTO DE LAS INFECCIONES EN LOS PACIENTES NEUTROPÉNICOS

8.1. Factores predisponentes y epidemiología de las infecciones

Las infecciones producen una elevada morbilidady mortalidad en el huésped inmunocomprometido, sus-tituyendo en muchas ocasiones a la enfermedad de ba-se como causa de muerte. La neutropenia es la principalcausa de inmunodepresión en el paciente hematológico.La neutropenia predispone primariamente a la infec-ción bacteriana y fúngica pero no incrementa la inci-dencia de infecciones virales o parasitarias. El número deinfecciones bacterianas y fúngicas aumenta de formasignificativa dependiendo de la profundidad de la neu-tropenia y de la duración de la misma. En relación a la se-veridad de la neutropenia hay tres umbrales clínicos en1.000/µl, 500 µ/l y 100 /µl neutrófilos(74). La neutrope-nia se asocia a algunas neoplasias hematológicas de for-ma constante, como la leucemia aguda mieloblástica,pero con más frecuencia es secundaria al tratamientoquimio-radioterápico.

Los organismos causantes de bacteriemia en el senode la neutropenia han variado en diferentes periodos.Los gérmenes gram negativos eran los predominanteshace 10-20 años, mientras que los gram positivos (en sumayoría estafilococos), representan actualmente el 60-80% de las bacteriemias en la mayoría de los hospitales.En algunos hospitales se está observando de nuevo un

8


incremento de las infecciones por gram negativos(75).Entre los gérmenes gram negativos son las entero-

bacterias (Escherichia coli, Klebsiella spp, Pseudomo-nas aeruginosa, etc.) procedentes del tracto gastrointes-tinal las que se aislan con más frecuencia en loshemocultivos. Causan las infecciones más graves conelevada mortalidad si no se instaura un tratamiento pre-coz. Los gérmenes gram positivos causantes de bacte-riemia suelen proceder de la mucosa oral (Estreptococosdel grupo viridans) o de la piel (estafilococos coagulasanegativos). Son la causa más frecuente de bacteriemiapero no suelen alcanzar la gravedad de las infeccionescausadas por los gram negativos. Son muy poco fre-cuentes las infecciones por gérmenes anaerobios. La so-breinfección por Clostridium difficile es muy frecuentepero no produce bacteriemia, siendo un cuadro diarrei-co la manifestación habitual.

En el paciente hematológico con neutropeniasuele haber otros factores predisponentes a la infec-ción que pueden modificar sustancialmente el pa-trón de infecciones descrito más arriba. Así los pa-cientes con leucemia linfoide crónica y mielomamúltiple están predispuestos a la infección por gér-menes encapsulados, mientras que los pacientes conlinfoma y trasplante con inmunodepresión celular Testán predispuestos a las infecciones por bacteriasintracelulares, virus, hongos y protozoos. Esta múl-titud de factores favorecedores de la infección obligaa individualizar tanto la profilaxis como el trata-miento. La siguiente exposición se refiere al pacientecon neutropenia posquimioterapia como principalfactor de riesgo para la infección.

8.2. Evaluación clínica del paciente neutropénico con fiebre

El diagnóstico de la infección en pacientesneutropénicos puede ser difícil debido a la ausenciade los signos inflamatorios. Este hecho, unido aque las pruebas diagnósticas no son lo suficiente-mente rápidas, sensibles ni específicas, condujo ala instauración de tratamiento antibiótico empíri-co precoz. Una demora en su inicio puede permitirel desarrollo de infecciones rápidamente fatales.Pero que la terapéutica sea empírica y precoz noexime de una completa evaluación clínica, con unainvestigación minuciosa de los posibles focos deinfección y de la toma de muestras adecuadas paraestablecer el diagnóstico microbiológico específi-co. Además hay que descartar que la fiebre no sea

infecciosa: fiebre asociada a fármacos, transfusiónde hemoderivados, recurrencia tumoral, lisis tu-moral, etc.

Las puertas de entradas más frecuentes en laneutropenia son los pulmones, cateter, región pe-riodontal, mucosa orofaríngea, tercio inferior deesófago, colon, región perianal, lugares de puncióncutánea y región periungueal. Debe hacerse una ex-ploración física diaria de estas puertas de entrada.Ante la aparición de fiebre o sospecha de infeccióndebe además realizarse como mínimo un hemogra-ma, bioquímica sérica y de orina, coagulación, he-mocultivos de sangre periférica y cateter, urocultivoy cultivos microbiológicos de cualquier posible fo-co y una radiografía de tórax(74, 76).

8.3. Elección de la terapia de la infección en pacientes con neutropenia

Existe indicación de tratamiento antibiótico em-pírico cuando hay neutropenia menor de 1.000 µl yfiebre o cualquier otro signo o síntoma sugestivo de in-fección(74).

La instauración rápida ante la aparición de la fiebre,de una terapia empírica dirigida a los bacilos gram ne-gativos constituye la base del tratamiento de la fiebre enlos pacientes neutropénicos. Sin embargo la composiciónespecífica de la terapia empírica sigue siendo materia decontroversia y sujeto a variaciones por el cambio en el pa-trón de los patógenos, el rápido desarrollo de resistenciasbacterianas y la emergencia de nuevas entidades clíni-cas y nuevas drogas(77). Hay un gran número de antibió-ticos beta-lactámicos de amplio espectro altamente efi-caces. Durante los últimos 15 años se usó sobre todo laceftacidima, pero la eficacia de esta droga ha disminudidopor el aumento de prevalencia de estreptococos resis-tentes y la baja actividad frente a los estafilococos. Por elloactualmente se usan las cefalosporinas de cuarta gene-ración (ej.: cefepima), los carbapenems (imipenem, me-ropenem) y las penicilinas antipseudomónicas más in-hibidor de beta-lactamasa (ej.: piperacilina/tazobactam).En caso de alergia a los betalactámicos suele usarse elaztreonam. El tratamiento tradicional incluye la asocia-ción con un aminoglucósido (amikacina), pero la mo-noterapia es adecuada en muchos casos(78, 79). A cual-quiera de ellos puede añadirse un antibióticoglucopéptido (teicoplanina o vancomicina) cuando hayuna alta probabilidad de infección por grampositivos(80).En la Tabla 18 se muestran algunas posibles pautas an-timicrobianas.


Una vez iniciado el tratamiento antibiótico empíricose valorará su respuesta a los 3-4 días. Si el paciente que-da afebril se continuará con la misma pauta inicial, aun-que la pauta podrá modificarse en función de los estudiosmicrobiológicos. No está establecida la duración ópti-ma del tratamiento antibiótico empírico, manteniéndo-se como norma general hasta la desaparición de la fiebrey recuperación de la neutropenia.

La falta de respuesta (persistencia de la fiebre)obliga a una exhaustiva reevaluación para buscar cau-sas de infección no bacteriana (virus, hongos, proto-zoos), infección bacteriana resistente a la terapia em-pírica (generalmente grampositivos resistentes paralas combinaciones sin glucopéptidos, pero actual-mente también gram positivos resistentes a los gluco-péptidos), concentraciones séricas y tisulares insufi-cientes de los antibióticos administrados o difícilacceso de los mismos a sitios avasculares (absceso,etc.). Ante esta situación, y si los estudios microbio-lógicos son negativos, suele procecerse a un cambioempírico de los antibióticos. El cambio empírico sue-le consistir en añadir un aminoglucósido o un gluco-péptido si no lo recibían. Además el cateter debe reti-rarse si existen criterios de septis grave o embolia. Siestas medidas fallan se deberá añadir la anfotericina(78).

Añadir anfotericina B. La única modificación em-pírica que ha mostrado ser efectiva en el paciente confiebre persistente y neutropenia es la adición de unagente antifúngico(78). Se utiliza la anfotericina B desoxi-colato (0,6-1 mg/kg/d), o las formulaciones lipídicas(Abelcet 5 mg/kg) o liposomales (AmBisome 3-5mg/kg/d) de anfotericina B. Solo el Ambisome está

aprobado para la terapia empírica de la fiebre en el pa-ciente con neutropenia. Estos preparados son mejor to-lerados, sobre todo menos nefrotóxicos, pero no máseficaces que la anfotericina B desoxicolato. El itracona-zol(81) y el voriconazol(82) han demostrado eficacia com-parable a la anfotericina B con menor toxicidad y posi-bilidad de administración oral.

8.4. Terapia basada en el riesgo para pacientes febriles con neutropenia

Los pacientes con fiebre y neutropenia son un gru-po heterogéneo con subgrupos de riesgo distinto parala respuesta, complicaciones y mortalidad. La identifi-cación de los pacientes con bajo riesgo abre la posibili-dad de una aproximaciones distinta al manejo de la fie-bre, como el tratamiento con antibióticos por oral(completo o después de una pauta con antibióticos pa-renterales) y los tratamiento ambulatorios (completoso después de un periodo de ingreso).

En general se admite que son de bajo riesgo aque-llos pacientes menores de 60-65 años con una neutro-penia esperada inferior a 7-10 días en ausencia de lossiguientes criterios: documentación clínica o bacterio-lógica de una infección seria, comorbilidad (diabetesmellitus, insuficiencia renal, hepatopatía etc.), infeccióndocumentada en un episodio previo de neutropenia,neoplasia no controlada, y ausencia de otras causas de in-munodepresión. La mayoría de los pacientes neutro-pénicos hematológicos no entran en la categoría de ba-jo riesgo. En la Tabla 19 se muestran algunas pautasantibióticas que pueden usar en el paciente de bajo ries-go.


Tabla 18. Posibles pautas empíricas para el paciente neutropénico febril.

En monoterapia

Penicilina antipseudomónica más inhibidor de beta-lactamasa: piperacilina/tazobactam 4-0,5 g/6 h i.v.Carbapenem: imipenem 0,5 g/ 6 h; meropenem 1 g/ 8 hCefalosporinas antipseudomona de 4ª generación: cefepima 2 g/8 h i.v.

Terapia de combinación

Añadir un aminoglucósido (amikacina 15 mg/kg/24 h en dosis única diaria) en paciente con sepsis grave y si los cultivosde vigilancia fueron positivos para un bacilo gramnegativo no fermentador (P. aeruginosa, Acinetobacter spp).Añadir un glucopéptido (vancomicina 1 g/12 h i.v. o teicoplanina (400 mg/24 h i.v.) si hay sospecha de infección asocia-da al cateter o sepsis grave.Betalactámico antipseudomónico más fluoroquinolona cuando desea evitarse el uso de aminoglucósidos.

8.5. Profilaxis de la infección en la neutropenia

Las medidas preventivas durante la neutropeniairán dirigidas fundamentalmente a disminuir las infec-ciones bacterianas y fúngicas. La profilaxis irá dirigida acuatro frentes fundamentales: a) disminuir la adquisi-ción y colonización por microrganismos provenientes defuentes ambientales; b) medidas para prevenir la infecciónasociada al ceteter; c) mejorar las defensas del paciente yd) suprimir o modular la flora endógena del pacientepuesto que la mayoría de las infecciones se originan en lapropia flora del paciente(85,86). Este último grupo de me-didas constituyen la llamada quimioprofilaxis que seráexpuesta con más detalle a continuación. Sin embargoson las medidas de aislamiento y asepsia las más impor-tantes para la profilaxis de la infección durante la neu-tropenia.

Entre las medidas del primer grupo destaca eluso de aire filtrado con filtros HEPA. Estos filtrosse han mostrado muy efectivos en reducir las infec-ciones transmitidas por vía aérea y eliminan prácti-camente la infección por Aspergillus, recomendán-dose sobre todo para situaciones de neutropeniaprolongada. Los lavados orales con clorhexidina pa-ra disminuir el número de estreptococos en la oro-faringe son otra medida básica.

Los pacientes sometidos a terapias intensivassuelen precisar de un catéter venoso central (CVC)por vía percutánea. El CVC es uno de los focosprincipales de infección en el paciente neutropéni-co. El correcto cuidado del cateter por un equipo es-pecializado y de acuerdo con un protocolo es la me-dida más importante para prevenir la infecciónasociada al cateter. A pesar de un correcto cuidado delcateter, la infección sigue siendo problema habitual ypor ello se han ensayado medidas adicionales. El uso

de clorhexidina en lugar de povidona yodada paradesinfección de la piel parece una medida sencilla yeficaz. Los catéteres impregnados con antiséptico oantibióticos también han demostrado su eficacia. Al-gunos autores aconsejan una dosis de teicoplaninadurante la insercción del cateter.

8.5.1. MMejorar llas ddefensas ddel ppaciente

Las inmunoglobulinas endovenosas no ejercen nin-gún efecto protector durante la fase de neutropenia.Pueden tener algún efecto protector en algunas patolo-gías hematológicas como el TPH alogénico (una vezpasada la fase de neutropenia) y en pacientes con mie-loma múltiple y leucemia linfoide crónica, pero inclusoen estas situaciones su indicación es discutible.

La introducción de los factores de crecimiento dela granulopoyesis (filgrastim, lenograstim) ofrecen la po-sibilidad de acelerar la recuperación de los neutrófilosposquimioterapia y de esta manera disminuir la dura-ción de la neutropenia. Son de uso habitual en el contextodel trasplante autólogo y de otras quimioterapias inten-sivas, sin embargo en los pacientes hematológicos nohan conseguido una reducción significativa del núme-ro de episodios febriles ni la mortalidad.

8.5.2. QQuimioprofilaxis aantibacteriana

La gravedad y prevalencia en los años 1970-1980de la bacteriemia por gérmenes aerobios gram nega-tivos hizo que la profilaxis con antibióticos se diri-giera contra la flora endógena intestinal y Pseudo-monas aeruginosa. Las pautas de descontaminacióntotal con antibióticos orales no absorbibles actual-mente apenas se usan o sólo en situaciones de muy al-to riesgo y acompañadas de flujo laminar. El uso deantibióticos profilácticos endovenosos sistémicos


Tabla 19. Pautas de tratamiento antimicrobiano empírico en paciente neutropénico de bajo riesgo.

Sin antecedentes de tratamiento con fluoroquinolonas

Levofloxacino 500 mg/24 h oral o i.v.Amoxicilina-ácido clavulánico 825-175 mg/8 h oral asociado a ciprofloxacino 750 mg/12 h oralCefprozilo 500 mg/8 h asociado a ciprofloxacino 750 mg/12 h oral

Tratamiento previo con fluoroquinolonasCeftriaxona 1-2 g/24 h i.v.Ceftibuteno 400 mg/24 h oral que puede asociarse a teicoplanina 400 mg/24 h i.v.

tampoco es una medida de uso habitual. La quimio-profilaxis más aceptada usa antibióticos orales ab-sorbibles que consiguen una descontaminación se-lectiva de la flora aeróbica intestinal además de unefecto profiláctico sistémico. Los fármacos idealespara conseguirlo son las fluoroquinolonas las cualesse han mostrado superiores al trimetoprim-sulfame-toxazol. Con estos antibióticos se reducen las infec-ciones microbiológicamente documentadas aunqueno el número de episodios febriles. La quinolonamás usada es la ciprofloxacina a 250 o 500 mg/12 h.

En algunos pacientes con alto riesgo de infecciónpor estreptococos (TPH, citarabina a dosis altas) pue-de justificarse hacer también profilaxis con antibióticosactivos para estreptococos (eritromicina, penicilina, le-vofloxacino).

Hay que tener siempre presente las limitacionesen la eficacia de las quinolonas, por ello muchos gru-pos sólo la consideran indicada para aquellos pacientescon una neutropenia previsiblemente profunda y pro-longada.

8.5.3. QQuimioprofilaxis aantifúngica

La profilaxis fúngica se debe realizar cuando seprevé que la neutropenia va a ser profunda (menos de100/m l neutrófi1os) y duradera (más de una semana).La medida más eficaz para la prevención de los hongosfilamentosos que se transmiten por inhalación de es-poras (ej.: Aspergillus spp) es la filtración del aire confiltros HEPA Para la prevención de infección causadapor las levaduras oportunistas que forman parte de laflora endógena cutánea o intestinal (ej.: Candida spp),y para la profilaxis secundaria (paciente con antece-dentes de aspergilosis invasiva o de candidiasis dise-minada crónica) deberemos recurrir a la quimioprofi-laxis antifúngica(87, 88).

La terapéutica tópica con agentes orales no ab-sorbibles (nistatina; anfotericina B, miconazol), la an-fotericina B inhalada en aerosol nasal y las dosis bajasde anfotericina B i.v. son medidas abandonadas. Losagentes antifúngicos absorbibles por vía oral tienen laventaja de que su efecto no está limitado al tracto di-gestivo, con efectos antifúngicos sistémicos. Se haprobado su eficacia de los triazoles en la prevenciónde las micosis superficiales: orofaríngea, esofágica,rectal, vaginal y cutáneas, consiguiendo secundaria-mente una reducción de la candidiasis invasiva en elcontexto del trasplante de médula, siendo menos efi-caz en la leucemia aguda. El fluconazol (100-400

mg/d) se puede dar por vía i.v. o v.o. con alta biodis-ponibilidad. En el contexto del TPH alogénico se uti-liza el fluconazol a dosis altas (400 mg/d) y se debemantener 75 días(89).

El principal inconveniente del fluconazol es su li-mitado espectro. El intraconazol tiene un espectro an-tifúngico muy amplio: Candida spp, Aspergillus spp yotras levaduras y hongos filamentosos y por ello es unagente muy interesante para la profilaxis. Varios ensa-yos randomizados han demostrado la eficacia al menoscomparable al fluconazol. La profilaxis debe hacersecon solución de itraconazol a 2,5 mg/kg/12 h.

En el paciente con aspergillosis pulmonar previaque precise nuevamente tratamientos mielodepreso-ras se realizará profilaxis fúngica con anfotericina Bintravenosa a dosis altas (1 mg/kg/día), o las formu-laciones lipídicas de anfotericina B. Quizás también elitraconazol pueda ser eficaz.

Los métodos de detección de antígenos de hongos(ej., galactomannan por ELISA para Aspergillus) pue-de permitir diagnosticar una micosis invasica variosdías antes de que aparezca la enfermedad(90). El uso ex-tenso de estos test tal vez lleve a un enfoque tipo tera-pia preventiva tal como se hace actualmente en la pre-vención de la infección por citomegalovirus (véase acontinuación).

8.5.4. QQuimioprofilaxis aantivírica

La única infección vírica de relevancia asociada a laneutropenia posquimioterapia es la infección herpé-tica oral por reactivación del virus herpes simple. Seha demostrado la utilidad del aciclovir (250mg/m2/8-12 h ev, 200 mg/8 h vo ó 800 mg vo/12h) en leucemia aguda y TPH. Otros agentes como el va-laciclovir o famciclovir son probablemente igual deeficaces.

En el contexto del trasplante de PH alogénico sonfrecuentes otras infecciones víricas una vez pasada la fa-se de neutropenia y entre ellas destaca la infección porcitomegalovirus (CMV). La quimioprofilaxis de la in-fección por CMV en el TPH alogénico se realiza conganciclovir o el foscarnet, y la aproximación actual noes una profilaxis sino una terapia preventiva(92). La te-rapia preventiva se basa en el tratamiento de la infecciónpor CMV (viremia) antes de que se desarrolle la clíni-ca (neumonía etc). El diagnóstico precoz de la infecciónse consigue con determinaciones periódicas del antí-geno (ELISA) o ADN viral (PCR) en sangre.


BIBLIOGRAFÍA

Leucemias agudas1. Lowenberg B, Downing J, Burnett A. Acute mye-

loid leukemia. N Engl J Med 1999; 341:1051-62.2. Fenaux P, Chomienne C, Degos L. Acute promye-

locytic leukemia: biology and treatment. Semin On-col 1997; 24:92-102.

3. Tallman MS, Anderson JW, Schiffer CA, et al. All-trans-retinoic acid in acute promyelocytic leukemia.N Engl J Med 1997; 337:1021-8.

4. Mayer RJ, Davis RB, Schiffer CA, et al. Intensivepost-remission chemotherapy in adults with acutemyeloid lukemia. N Engl J Med 1994; 331:896-903.

5. Cassileth PA, Harrington DP, Appelbaum FR, et al.Chemotherapy compared with autologous or allo-genic bone marrow transplantation in the manage-ment of acute myeloid leukemia in first remission.N Engl J Med 1998; 339:1649-56.

6. Hughes WT, Armstrong D, Bodey G, et al. 1977guidelines for the use of antimicrobial agents in neu-tropenic patients with unexplained fever. Clin InfectDis 1977; 25:551-73.

7. Evans WE, Relling MV, Rodman JH, et al. Conven-tional compared with individualized chemotherapyfor childhood acute lymphoblastic leukemia. N EnglJ Med 1988; 338: 499-505.

8. Pui Ch, Evans We. Acute lymphoblastic leukemia.N Engl J Med 1998; 339:605-15.

9. Thandla S, Aplan PD. Molecular biology of acutelymphocytic leukemia. Semin Oncol 1977; 24:45-56.

10. Scheinberg DA, Maslak P, Weiss M. Leucemias agu-das. En: Cáncer. Principios y Práctica de Oncología.Editores: DeVita VT, Hellman S, Rosenberg S. 5ªed. Madrid 2000.

11. Solano S. Leucemias agudas. En: Oncología ClínicaBásica. Editores Díaz-Rubio E, García-Conde J. 1ª ed.Madrid 2000.

Leucemias crónicas12. Clift RA, Appelbaum FR, Thomas ED. Treatment of

chronic myeloid leukemia by marrow tranplanta-tion. Blood 1993; 82:1954-6.

13. Hehlmann R, Heimpel H, Hasford J, et al. Rando-mized comparison of interferon-a with busulfanand hydroxyurea in chronic myelogenous leukemia.Blood 1994; 84:4064-77.

14. Allan NC, Richards SM, Shephered PCA. UK Me-dical Research Council randomised, multicentre trial

of interferon-alpha for chronic myeloid leukaemia:improved survival irrespective of cytogenetic res-ponse. Lancet 1995; 345:1392-7.

15. Guilhot F, Chastang C, Guerci A, et al. Interferonalpha 2b (IFN) and cytarabine (ARA-C) increasesurvival and cytogenetic response in chronic mye-loid leukemia (CML). Results of a randomized trial.[resumen]. Blood 1996; 88(Suppl 1):141.

16. Druker BJ, Talpaz M, Resta DJ, et al. Efficacy andsafety of a specific inhibitor of the bcr-abl tyrosinekinase in chronic myeloid leukemia. N Engl J Med2001; 344:1031-7.

17. Van Rhee F, Szydlo RM, Hermans J, et al. Long-term results after allogeneic bone marrow trans-plantation for chronic myelogenous leukemia inchronic phase: a report from the Chronic LeukemiaWorking Party of the European Group for Bloodand Marrow Transplantation. Bone Marrow Trans-plant 1997; 20: 553-60.

18. Devergie A, Blaise D, Attal M, et al. Allogeneic bonemarrow transplantation for chronic myeloid leukemiain first chronic phase: a randomized trial of busulfan-cytoxan versus cytoxan-total body irradiation as pre-parative regimen: a report from the French Society ofBone Marrow Graft. Blood 1995; 85:2263-68.

19. Rozman C, Montserrat E. Current concepts:Chronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med1995; 333: 1052-7.

20. Rai KR, Sawitsky A, Cronkite EP, et al. Clinical sta-ging of chronic lymphocytic leukemia. Blood 1975;46:219-34.

21. Cheson BD, Bennett JM, Grever M, et al. NationalCancer Institute-Sponsored Working Group Gui-delines for Chronic Lymphocytic Leukemia: Revi-sed Guidelines for Diagnosis and Treatment. Blo-od 1996; 87:4990-7.

22. Robertson LE, O’Brien S, Kantarjian H, et al. A 3-dayschedule of fludarabine in previously treated chroniclymphocytic leukemia. Leukemia 1995; 9:1444-9.

23. Keating MJ, O’Brien S, Kantarjian H, et al. Longterm follow up of patients with chronic lymphocy-tic leukemia treated with fludarabine as single agent.Blood 1993; 81:2878-84.

24. Tallman MS, Hakimian et al. Cladribine in the treat-ment of relapse or refractory chronic lymphocyticleukemia. J Clin Oncol 1995; 13:983-8.

25. Khouri IF, Przepiorka D, Besien KV, et al. Allogenicblood or marrow transplantation for chroniclymphocytic leukemia: timing of transplantation


and potential effect of fludarabina on acute graft-versus-host disease. Br J Haematol 1997; 97:466-73.

Linfomas26. Bhatia S, Rosison LL. Epidemiology of leukemia

and lymphoma. Curr Opin Hematol 1999; 6:201-204.

27. Harris NL, Jaffe ES, Diebold J, et al. Lymphomaclassification-from controversy to consensus. TheREAL and WHO classification of lymphoid neo-plasms. Ann Oncol 2000; 11(Suppl 1):3-10.

28. Serrano S, Sans-Sabrafén J, Besses C, et al. Linfomasmalignos no hodgkinianos. Bases citoevolutivas yfuncionales. Clasificación y descripción de sus dis-tintas variedades. En: Sans-Sabrafén J, Besses RaebelC, Vives Corrons JL, eds. Hematología clínica, 4ª ed.Madrid: Harcourt, 2001; 428-473.

29. Lister TA, Crowther D, Sutcliffe, SB, et al. Reportof a commettee convened to discuss the evaluationand staging of patients with Hodkin’s disease: Cos-twolds meeting. J. Clin Oncol 1987; 7:1630-1636.

30. Cheson DB, Horning SK, Coiffier B, et al. Reportof an international workshop to standardize res-ponse criteria for non-Hodgkin’s lymphoma. J ClinOncol 1999; 17:1244-1253.

31. The International Non-Hodgkin’s LymphomaPrognostic Factors Project. A predictive model for ag-gressive non-Hodgkin’s lymphoma. N Engl J Med1993; 329:987-994.

32. Bocieck RG, Armitage JO. Hodgkin’s disease andnon-Hodgkin’s lymphoma. Curr Opin Hematol1999; 6:205-215.

33. Ribera JM, Batllé M. Pautas de quimioterapia en he-mopatías malignas. Madrid: Acción Médica, 2001.

34. Keating JM. Purine analogs in the management of in-dolent lymphoproliferative disorders. Haematologi-ca 1999; 84(Suppl 10):28-32.

35. Solal-Céligny P for the “Groupe d’etudes des lym-phomes de l’adulte”. Interferons in the manage-ment of indolent non-Hodgkin’s lymphomas. Hae-matologica 1999; 84(Suppl 10):38-40.

36. Rai KR. New Biologic Therapies. Semin Hematol1999; 36(Suppl 5):12-17.

37. Bocchia M, Bronte V, Colombo MP, et al. Antitu-mor vaccination: where we stand. Haematologica2000; 85:1172-1206.

38. Tarella C, Caracciolo D, Corradini P, et al. Highdosechemotherapy with PBPC autofraft in low grade

non-Hodgkin’s lymphoma.Haematologica 1999;84(Suppl 10):44-46.

39. Miller TP, Dahlberg S, Cassady JR, et al. Chemothe-rapy alone compared with chemotherapy plus ra-diothetrapy for localized intermediate- and high-grade non-Hodgkin’s lymphoma. N Engl J Med1998; 339:21-26.

40. Fisher RI, Gaynor ER, Dahlberg S, et al. Com-parison of a standard regimen (CHOP) withthree intensive chemotherapy regiments for ad-vanced non-Hodgkin’s lymphoma. N Engl Med1993; 328:1002-1006.

41. Coiffier B, Lepage E, Briere J, et al. CHOP chemo-therapy plus rituximab compared with CHOP alonein elderly patients with diffuse large-B-cell lympho-ma. N Engl Med 2002; 346:235-242.

42. Brunet S. Tratamiento de acondicionamiento. En:Carreras E, Brunet S, Ortega JJ, et. al, eds. Manualde Trasplante Hematopoyético, 2ª ed. Collbató: An-tares, 2000; 219-231.

43. Sans-Sabrafén J, Besses C, Pedro C. Enfermedad deHodgkin. En: Sans-Sabrafén J, Besses Raebel C, Vi-ves Corrons JL, eds. Hematología clínica, 4ª ed. Ma-drid: Harcourt, 2001; 428-473.

44. Bocieck RG, Armitage JO. Hodgkin’s disease andnon-Hodgkin’s lymphoma. Curr Opin Hematol1999; 6:205-215.

45. Aisenberg AC. Problems in Hodgkin’s disease ma-nagement. Blood 1999; 93:761-779.

46. Hasenclever D, Diehl V. A prognostic score for ad-vanced Hodgkin’s Disease. N Engl J Med 1998;339:1506-1514.

47. Engert A, Woldf J, Diehl V. Treatment of advan-ced Hodgkin’s lymphoma: Standard and Experi-mental Aproaches. Semin Hematol 1999; 36:282-289.

48. Sureda A, Rovira M. Enfermedad de Hodgkin. En:Carreras E, Brunet S, Ortega JJ, et al, eds. Manualde Trasplante Hemtopoyético, 2ª ed. Caollbató: An-tares, 2000; 113-120.

Mieloma múltiple49. Besses C, Sans-Sabrafén J. Gammapatías monoclo-

nales. Clasificación. Métodos de detección. Gam-mapatía monoclonal de significado indeterminado.En: Hematología clínica. Editores: Sans-Sabrafén J,Besses Raebel C, Vives Corrons JL. 4ª ed. Harcourt,S.A., p: 565-573. Barcelona 2001.

50. Bladé J. Mieloma múltiple. En: Hematología clí-


nica. Eds. Sans-Sabrafén J, Besses Raebel C, Vi-ves Corrons JL. 4ª ed. Harcourt, S.A.; p: 574-588.Barcelona 2001.

51. Alegre A, Martínez C, Fernández-Rañada JM. Tra-tamiento del mieloma múltiple y otras gammapatíasmonoclonales. En: Terapia en oncohematología.Ed. Fernández-Rañada JM. Harcourt, S.A.; p: 211-227. Madrid 1997.

52. Singhal S, Metha J, Desikan R, et al. Antitumor acti-vity of thalidomide in refractory multiple myeloma.N Eng J Med 1999; 341:1565-71.

53. Barlogie B, Zangari M, Spencer T, et al. Thalidomi-de in the management of multiple myeloma. SeminHematol 2001; 38:250-9.

54. Besinger WI, Maloney D, Storb R. Allogenic hema-topoietic cell transplantation for multiple myeloma.Semin Hematol 2001; 38(3):243-9.

55. Cheer SM, Noble S. Zoledronic acid. Drugs 2.001;61: 799-805.

56. Berenson JR. Advances in the biology and treat-ment of myeloma bone disease. Am J Health SystPharm 2001; 58(S3):516-20.

Factores de crecimiento hematopoyético57. Fetscher S, Mertelsmann R. Suportive care in he-

matological malignancies: hemayopoietic growthfactors, infections, transfusión therapy. Curr OpinHematol 1999; 6:262-273.

58. Carrato A, Rodríguez-Lescure A, Gonzálvez ML.Factores de crecimiento hematopoyético. En: On-cología Médica. Cortés-Funes H, Díaz-Rubio E,García-Conde J y cols. Ed. Princeps, Madrid-Barce-lona 1999; 198-215.

59. Ozer H, Armitage JO, Bennett CHL, et al. 2000Update of recommendations for the use of hema-topoietic colony-stimulating factors: evidence-ba-sed, clinical practice guidellines. Clini Oncol 2000;18:3558-3585.

60. Escobar I, Sevilla E, Rodríguez S, et al. Estudio mul-ticéntrico de utilización de factores estimulantes decrecimiento hematopoyético. Farm Hosp 1998; 22:109-125.

61. Sevilla E, Del Hoyo Gil L. Estudio de utilización deeritropoyetina en pacientes oncológicos. FarmHosp 2000; 24:398-405.

62. Gabonchud MH, Factoresrilove JL, Cleeland ChS, etal. Clinical evaluation of once-weekly dosing ofepoetin alfa in chemotherapy patients: improve-ments in hemoglobin and quality of flife are similar

to three-times-weekly dosing. Clin Oncol 2001;19:2875-2882.

63. Bronchud MH. factores de colonia y hemoderiva-dos. En: González Barón M, Ordóñez A, FeliuAmora P, et al, eds. Oncología Clínica: Fundamentosy patología general, 2ª ed. Madrid: McGraw Hill1998; 617-625.

64. Booth D, Potten CS. Protection against mucosal in-jury by growth factors and cytokines. J Natl CancerInst Monogr 2001; 29:16-20.

Náuseas y vómitos 65. Laszlo J. Nausea and vomiting as mayor complica-

tions of cancer chemotherapy. Drugs 1983;25(Suppl 1): 203-8.

66. Morrow GR, Hicckok JT, Rosenthal SN. Progress inreducing nausea and emesis. Comparisons of On-dansetron (Zofran), Granisretron (Kytril) and Tro-pisetron (Navoban). Cancer 1995; 76:343-57.

67. Joss RA, Brand BC, Buser KS, et al. The sympto-matic control of cytostatic drug-induced emesis. Arecent history and review. Eur J Cancer 1990; 26(Suppl 1):2-8.

68. Mullin S, Beckwith MC. Prevention and Manage-ment of chemotherapy-induced nausea and vomi-ting, part 2. Hosp Pharm 2001; 36:280-302.

69. American Society of Health-System Pharmacists.ASHP Therapeutic Guidelines on the Pharmacolo-gic Management of Nausea and Vomiting in Adultand Pediatric Patients Receiving Chemotherapy orRadiation Therapy or Undergoing Surgery. Am JHealth-Syst Pharm 1999; 56:729-64.

70. Martindale. The Extra Pharmacopoeia. 31 ed. Lon-don: The Pharmaceutical Press.

71. Drugdex® Editoral Staff. Drugdex® InformationSystem. Micromedex Inc. Englewood, Colorado.Vol. 10, 2001. Drug Evaluation Monographs ofNabilone.

72. Hesketh PJ, Gralla RJ, Webb RT, et al. Randomizedphase II study of the neurokinin 1 receptor antago-nist CJ-11.974 in the control of cisplatin-inducedemesis. J Clin Oncol 1999; 17:338-43.

73. Roila F, Ciccarese G, Palladino MA, et al. Preven-tion of radiotherapy-induced emesis. Tumori 1998;84: 274-8.

Prevención y tratamiento de las infecciones en el paciente neutropénico

74. García Rodríguez JA, Gobernado M, Gomis M, et al.


Guía clínica para la evaluación y el tratamiento delpaciente neutropénico con fiebre. Rev Esp Qui-mioter 2001; 14:75-83.

75. Zinner SH. Changing epidemiology of infectionsin patients with neutropenia and cancer: emphasison gram-positive and resistant bacteria. Clin InfecDis 1999; 29:490-494.

76. Viscoli C. Planned progressive antimicrobial therapyin neutropenic patients. Br J Haematol 1998;102:879-888.

77. Jones RN. Contemporary antimicrobial susceptibi-lity patterns of bacterial pathogens commonly as-sociated with febrile patients with neutropenia. ClinInfec Dis 1999; 29:495-502.

78. Hughes WT, Amstrong D, Bodey GP, et al. 1997guidelines for the use of antimicrobial agents inneutropenic patients with unexplained fever. Infec-tious Diseases Society of America. Clin Infec Dis1997; 25:551-573.

79. Ramphal R. Is monotherapy for febrile neutropeniastill a viable alternative? Clin Infec Dis 1999; 29:508-514.

80. Feld R. Vancomycin as part of initial empirical anti-biotic therapy for febrile neutropenia in patientswith cancer: pros and cons. Clin Infect Dis 1999;29;503-507.

81. Boogaerts M, Winston DW, Bow EJ, et al. In-travenous and oral intraconazole versus intra-venous amphotericin B deoxycholate as empi-rical antifungal therapy for persistent fever inneutropenic patients with cancer who are recei-ving boradl-spectrum antibacterial therapy. Arandomized, controlled trial. Ann Intern med2001; 135:412-422.

82. Walsh TJ, Pappas P, Winston RJ, et al. For the Na-tional Institutte of Allergy and Infectious DiseasesMycoses Study Group. Voriconazole comparedwith liposomal amphotericin B for empirical anti-fungal therapy in patients with neutropenia and per-

sistent fever. N Engl J Med 2002; 346:225-234.83. Rolston KV. New trends in patient management:

risk-based therapy for febrile patients with neutro-penia. Cin Infec Dis 1999; 29:515-521.

84. Mensa J, Rovira M. Infecciones bacterianas. En: Ca-rreras E, Brunet S, Ortega JJ, et al, eds. Manual deTrasplante Hematopoyético, 2ª ed. Collbató: Antares,2000; 355-362.

85. Guidelines for preventing opportunistic infecionsamong hematopoietic stem cell transplant reci-pients. MMWR Recomm Rep 2000; 49 (RR-10):1-125.

86. Rovira M. Profilaxis de las infecciones. En: CarrerasE, Brunet S, Ortega JJ, et al, eds. Manual de Tras-plante Hematopoyético, 2ª ed. Collbató: Antares,2000; 315-323.

87. Rovira M, Fernández-Avilés. Infecciones fúngicas.En: Carreras E, Brunet S, Ortega JJ, et al, eds. Manualde Trasplante Hematopoyético, 2ª ed. Collbató: An-tares, 2000; 369-374.

88. Ascioglu S, de Pauw BE, Meis JF. Prophylaxis andtreatment of fungal infections associated with hae-matological malignancies. Int J Antimicrob Agents2000;15:159-168.

89. Marr KA, Seidel K, Slavin MA, et al. Prolonged flu-conazole prophylaxis is associated with persistentprotection against candidiasis-related death in allo-geneic marrow transplant recipients: long-term fo-llow-up of a randomized, placebo-controlled trial.Blood 2000; 96:2055-2061.

90. Klont RR, Meis JF, Verweij PE. Critical assessmentof issues in the diagnosis of invasive aspergillosis.Clin Microbiol Infect 2001; 7(Suppl 2):32-37.

91. Whitley RJ, Roizman B. Herpes simplex virus in-fections. Lancet 2001; 357:1513-1518.

92. Stocchi R, Ward KN, Fanin R, et al. Managementof human cytomegalovirus infection and disease af-ter allogeneic bone marrow transplantation. Hae-matological 1999; 84:71-79.
