LA DIETA MEDITERRANEA DESDE LA PERSPECTIVA DE LA GENOMICA
NUTRICIONAL
Aceite de oliva
Nuez de nogal (Juglans regia)
DIETA MEDITERRANEA
Estruch et al. 2013
Almendras, avellanas
Aceite de oliva
Nuez de nogal (Juglans regia)
DIETA MEDITERRANEA
Almendras, avellanas
• Contienen bajas cantidades de ácidos grasos saturados
• En la almendra y la avellana, los AG monoinsaturados son los mayoritarios (32-45%)
• En la nuez, los AG poliinsaturados como linoleico (18:2, n-6) y α-linolénico (18:2, n-3) son los mayoritarios (47%)
• Los frutos secos también contienen cantidades relevantes de fibra, minerales, folato (avellana), α-tocoferol (almendra), esteroles (almendra), serotonina (nuez), aminoácidos esenciales (Trp, Arg), bajo contenido en sal.
• El ácido graso mayoritario es el ácido oleico (18:1, n-9)
• Baja proporción de ácidos grasos saturados. Ausencia de colesterol.
• En la fracción minoritaria no-saponificable presenta compuestos fenólicos como el tirosol y el hidroxitirosol, tocoferoles (α-tocoferol), pigmentos y esteroles
Fru
tos
seco
s
EFECTO DE LOS ALIMENTOS EN LA SALUD HUMANA
NUTRIENTES
ALIMENTOS Nutrientes + compuestos bioactivos + microestructura
DIETA Patrón de consumo de alimentos Decisiones sobre el tipo de comida, tamaño de raciones, la temporalidad de las comidas
INTERACCION GEN x NUTRICION
EFECTOS DE LOS ALIMENTOS Y LA DIETA EN LA SALUD
DIETA
DISCIPLINAS “-OMICAS” (ENFOQUE GLOBAL): GENOMA: Secuencia completa de ADN (3x109pb) GENOMICA EPIGENOMA: Marcas que señalan y regulan la expresión génica TRANSCRIPTOMA: Patrón de expresión global de genes PROTEOMA: Conjunto de todas las proteínas METABOLOMA: Conjunto de todos los metabolitos
Respuesta específica de cada persona
DEPARTAMENTO DE GENETICA (Años 90s)
DEPARTAMENTO DE GENOMICA (Siglo XXI)
APOA1
APOA1
GEN A VARIABLE
RELACIONADA CON LA SALUD
GEN B
PERFILES GLOBALES GENOMICOS/
EPIGENOMICOS/ TRANSCRIPTOMICOS ...
DIETA
VARIABLE RELACIONADA CON LA SALUD
TECNOLOGIA MASIVA
Science Sept 6, 2012
• KBCDK-kinase: quinasa de la enzima deshidrogenasa de cetoácidos ramificados
• BCAA: Aminácidos de cadena ramificada (valina, leucina e isoleucina)
Heinecke. JEM 2006
ATEROSCLEROSIS: BASE PATOLOGICA DE LA ENFERMEDAD CARDIOVASCULAR
• Metabolismo lipidico • Estrés oxidativo • Inflamación crónica • Susceptibilidad frente trombosis
Daño endotelial se produce por factores de riesgo clásicos (tabaquismo, presión arterial, colesterol, triglicéridos…)
Acumulación y oxidación del colesterol-LDL en el espacio subendotelial
Activación del endotelio produce citoquinas que atraen
células mononucleares que se transforman en macrófagos e inician un proceso inflamatorio
NUTRIGENÉTICA: Disciplina que identifica y caracteriza las variaciones de secuencia de DNA que tienen influencia sobre la respuesta frente a nutrientes
¿Qué característica genética hace que respondamos de forma diferente frente a los alimentos?
NUTRIGENÓMICA: disciplina que estudia la influencia de los nutrientes en la regulación de la expresión de los genes
¿De qué manera los alimentos modulan la expresión génica?
NUTRIGENETICA Polimorfismo -1131C>T de APOA5 en hipertrigliceridemia
PORTADORES ALELO -1131C
NO-PORTADORES
• APOA5 es uno de los genes cuya variación de secuencia se ha asociado significativamente con niveles de triglicéridos plasmáticos en la población general.
• APOA5 actúa permitiendo la acción de la lipoproteína lipasa. Deficiencia de APOA5: hipertrigliceridemia severa
• Respuesta de lipemia de 6 horas tras una comida con alto contenido en grasa (40%)
• La respuesta depende de la variante genética de la región promotora -1131T>C del gen APOA5
Am J Clin Nutr 2004;80:832– 40.
• ¿De qué manera los alimentos modulan la expresión génica? • En dieta mediterránea y aterosclerosis: Expresión de genes relacionados con marcadores iniciales de oxidación y inflamación. • El modelo celular elegido en Estudios de Nutrigenómica sobre aterosclerosis y enfermedad cardiovascular son las células periféricas mononucleares (PBMC)
• Disponibilidad • Baja probabilidad de activación de genes ex-vivo • Críticamente involucrados en la formación de la placa de ateroma
ESTUDIOS DE NUTRIGENÓMICA EN ATEROSCLEROSIS
Plasma
Eritrocitos
Buffy coat
PBMC
Gradiente de ficoll
Monocitos Linfocitos
DESAYUNO CON NUECES Y ACEITE DE OLIVA: EFECTO SOBRE LA EXPRESION DE GENES RELACIONADOS CON LA RESPUESTA INFLAMATORIA POSPRANDIAL
NFB
Act
ivac
ión
NF
B (
EMSA
)
• Estudios randomizados cruzados con desayunos de diferente contenido de grasa (1 g/Kg peso; 65% grasa) • Aceite de oliva: 22% SFA, 38% MUFA, 4% PUFA • Mantequilla: 38% SFA, 22% MUFA, 4% PUFA • Nuez: 20% SFA, 24% MUFA, 16% PUFA, 4% α-linolénico
• Desayuno con aceite de oliva se relacionó con una menor activación del factor de transcripción NFB (AJCN 2004; 80: 1487) • NFB es sensible al estado redox y participa en la activación de genes que activan procesos de inflamación (interleuquinas, factores de crecimiento y citoquinas).
EMSA: Ensayo de cambio de mobilidad electroforética
NFkB
horas
Mantequilla Aceite Oliva Nuez
DESAYUNO CON NUECES Y ACEITE DE OLIVA: EFECTO SOBRE LA RXPRESION DE GENES RELACIONADOS CON LA RESPUESTA INFLAMATORIA POSPRANDIAL
• Ensayo randomizado con 4 dietas seguidas por test agudo consistente en un desayuno con nueces (Juglans regia), aceite de oliva o mantequilla
• Los desayunos con aceite de oliva o nueces se relacionan con una menor expresión de TNFα en PBMC a las 9 horas, sin diferencias en la expresión de IL6
Atherosclerosis 2009; 204: e70.
m
RN
A T
NFα
mR
NA
IL6
CAMBIOS EN LA EXPRESION GENICA EN CELULAS MONONUCLEARES TRAS LA INGESTA AGUDA DE ACEITE DE OLIVA CON DIFERENTES CONTENIDO DE
POLIFENOLES
• Dos desayunos con aceite de oliva que contenía diferente contenido de polifenoles
• Ensayo randomizado, cruzado y doble-ciego
• Microarray de cDNA con 45,220 sondas que evalúan la expresión de 30,886 genes humanos.
• 98 genes diferencialmente expresados en PBMC (19 sobreexpresados y 79 infraexpresados)
• Tras aplicar estrictos ajuste por comparaciones múltiples, 10 genes se encontraron sobre expresados en aceite con alto contenido de polifenoles
(COX-2)
Validación con qPCR
CAMBIOS EN LA EXPRESION GENICA EN CELULAS
MONONUCLEARES TRAS LA INGESTA AGUDA DE ACEITE DE OLIVA CON DIFERENTES
CONTENIDO DE POLIFENOLES
•Análisis de rutas metabólicas (Ingenuity Pathway Analysis Software)
•Las funciones celular más fuertemente asociada a los genes diferencialmente expresados fueron:
• Inflamación (39 genes; p-value=10-19)
• Muerte celular (41 genes; p-value=10-11)
IL1B
PTGS2
NUTRIEPIGENOMICA: estudio del efecto de nutrientes sobre la salud humana a través de modificaciones epigenéticas
Epigenética: modificaciones del DNA que no incluyen cambios de secuencia de nucleótidos
Modificaciones de histonas: metilación arginina/lisina, fosforilación de serina, acetilación de lisina, ubiquitinización.
Modificaciones covalentes A nivel del DNA:
• 5-methylcytosine (5mC) • 5- hydroxymethylcytosine (5hmC), • 5-formylcytosine (5fC) • 5- carboxycytosine (5caC)
RNA de interferencia (RNAi)
• Fibra dietaria se encuentra en los frutos secos, frutas frescas y cereales, que forman parte de la dieta mediterránea
• La fibra dietaria no digerible por las enzimas digestivas de mamíferos son degradados parcialmente por la microbiota intestinal
• Butirato en un ácido graso de cadena corta derivado de la fermentación microbiana de la fibra dietaria en el colon
• Usado por los colonocitos como sustrato energético
BUTIRATO: EFECTOS EPIGENETICOS
Valenzuela y Maiz. Rev Chil Nutr 2006
• Butirato pertenece a una clase de compuestos con efecto epigenético bien conocido y llamados inhibidores de deacetilasa de histonas (HDACi). • Efecto antiproliferativo y protector frente al desarrollo del cáncer de colon
• Verduras y ajo son otros compuestos presentes en la dieta mediterránea • Los isotiocianatos encontrados en crucíferas y los compuestos sulfurados del ajo pueden actuar como HDACi • Compuestos organosulfurados del ajo como el dialil disulfuro pueden ser metabolizados a mercaptano de alilo, que es un compuesto inhibidor de HDAC que induce una sostenida hiperacetilación de colonocitos humanos.
• El efecto del disulfuro de alilo sobre la acetilación de histonas H4 y H3 fueron investigados en colonocitos de rata • Incremento de la acetilación global de H4 y en residuos específicos (Lys8, Lys16) • Al administrase mediante perfusión intracecal, el disulfuro de alilo incrementó la acetilación de histonas en colonocitos in-vivo
DIETA MEDITERRANEA
Nutrigenética Respuesta diferencial según el genotipo dependiendo frente a una carga de comida
Nutrigenómica Efecto de componentes de la dieta sobre la expresión génica
Nutriepigenómica Efecto de componentes de la dieta sobre modificaciones epigenéticas Metagenómica
Proteómica Metabolómica
http://medicina.uc.cl/otros-nut/laboratorio-nutrigenetica
DEPARTAMENTO DE NUTRICION, DIABETES Y METABOLISMO
LABORATORIO DE GENETICA, NUTRICION Y METABOLISMO
GENÉTICA HUMANA EN EL ESTUDIO DE ENFERMEDADES RELACIONADAS CON LA NUTRICION
GRACIAS!!
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