BIBLIO
TECA D
E FARMACIA
Y B
IOQUIM
ICA
FACULTAD DE FARMACIA Y BIOQUÍMICA
ESCUELA ACADÉMICO PROFESIONAL DE FARMACIA Y
BIOQUÍMICA
TRABAJO DE INVESTIGACIÓN II
“VALIDACIÓN DEL PROCESO DE LIMPIEZA EN EL EQUIPO
DE ENVASADO DE POLVOS ESTÉRILES PARA
CLORANFENICOL SUCCINATO SÓDICO”.
PARA OBTENER EL GRADO ACADÉMICO DE:
BACHILLER
EN FARMACIA Y BIOQUÍMICA
AUTORES:
ROSADO ALVINO, ANALI PILAR
VILLACORTA GASSMANN, SANDRA ANDREA
ASESOR: Dr. PEDRO MARCELO ALVA PLASENCIA.
TRUJILLO – PERU
2008
Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación
Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/
BIBLIO
TECA D
E FARMACIA
Y B
IOQUIM
ICA
PRESENTACIÓN
SEÑORES MIEMBROS DEL JURADO:
En cumplimiento con las normas dispuestas en el reglamento de grados
de la Escuela de Pre Grado de la Facultad de Farmacia y Bioquímica de la
Universidad Nacional de Trujillo, someto a su consideración el Informe de
Proyecto de Investigación:
Validación del Proceso de Limpieza en el Equipo de Envasado de Polvos
Estériles para Cloranfenicol Succinato Sódico, con el propósito de optar el
grado de bachiller en Farmacia.
Expresamos nuestro más sincero reconocimiento a todos los docentes que
están contribuyendo con sus enseñanzas y experiencias en nuestra formación
profesional.
Trujillo, Marzo del 2008
Est. ANALI ROSADO ALVINO Est. SANDRA VILLACORTA GASSMANN
Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación
Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/
BIBLIO
TECA D
E FARMACIA
Y B
IOQUIM
ICA
JURADO DICTAMINADOR
MS. JESÚS GALLARDO MELÉNDEZ (PRESIDENTE)
MS. RAFAEL JARA AGUILAR (MIEMBRO)
Dr. PEDRO ALVA PLASENCIA (MIEMBRO)
Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación
Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/
BIBLIO
TECA D
E FARMACIA
Y B
IOQUIM
ICA
ÍNDICE
Pág.
Abstract …………………….…………….………………….. i
Resumen …………………….…………….………………….. ii
I.- Introducción …………………….…………….………………….. 1
II.- Material y Métodos …………………….…………….……………… 8
III.- Resultados …………………….…………….………………….. 15
IV.- Discusión …………………….…………….………………….. 18
V.- Conclusiones …………………….…………….………………….. 21
VII.- Referencias Bibliográficas…….…………….………………….. 22
VIII.-Anexos
Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación
Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/
BIBLIO
TECA D
E FARMACIA
Y B
IOQUIM
ICA
i
ABSTRACT
The validation of the process of cleaning in the equipment of sterile powder packaging for
Chloranphenicol Succinato Sodico, was made in the pharmaceutical laboratory
Corporacion Infarmasa S.A., during the months of January to February of the 2008. The
purpose of this study was the Validation of the Process of Cleaning to guarantee of this
way that the plans of this one product are below the found acceptable limit. In order to
fulfill our objective we used hisopos contained in test tubes with desionizada water, which
served us to make the hisopado one in the different tactically important points in the
equipment, quantifying itself soon by means of the espectrofotométrico method. The
collected data were process by means of the statistical analysis Anova (Analysis of
variance), to verify the variability between lots. The study allowed to demonstrate that the
plans of Cloranfenicol Succinato Sódico in the equipment of sterile powder packaging were
below the acceptance limit, obtaining therefore a result us as, considering themselves of
this one validated way, but with significant variability between lots.
Key Words: validation of cleanliness, Cloranfenicol.
Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación
Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/
BIBLIO
TECA D
E FARMACIA
Y B
IOQUIM
ICA
ii
RESÚMEN
La validación del proceso de limpieza en el equipo de envasado de polvos estériles para
Cloranfenicol Succinato Sódico, fue realizada en el laboratorio farmacéutico Corporación
Infarmasa S.A, durante los meses de enero a febrero del 2008. La finalidad de este estudio
fue la Validación del Proceso de Limpieza para garantizar de ésta manera que las trazas de
éste producto se encuentren por debajo del límite aceptable hallado. Para cumplir nuestro
objetivo utilizamos hisopos contenidos en tubos de ensayo con agua desionizada, los
cuales nos sirvieron para realizar el hisopado en los diferentes puntos críticoos en el
equipo, cuantificándose luego mediante el método espectrofotométrico. Los datos
obtenidos fueron procesados mediante el análisis estadístico Anova (Análisis de varianza),
para verificar la variabilidad entre lotes. El estudio nos permitió demostrar que las trazas
de Cloranfenicol Succinato Sódico en el equipo de envasado de polvos estériles estuvieron
por debajo del límite de aceptación, obteniendo así un resultado conforme, considerándose
de ésta manera validado, pero con variabilidad significativa entre lotes.
Palabras claves: Validación de limpieza, Cloranfenicol.
Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación
Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/
BIBLIO
TECA D
E FARMACIA
Y B
IOQUIM
ICA
I. INTRODUCCIÓN
La limpieza e higienización en una industria farmacéutica es uno de los componentes mas
importantes en el aseguramiento de producción de medicamentos inocuos a la salud, no
tomar en cuenta la importancia de este componente del sistema de producción acarrea a
largo plazo altos costos a la empresa por reclamos y rechazo de producto en el mercado.
Los productos farmacéuticos y sus ingredientes activos pueden ser contaminados por otros
productos farmacéuticos e ingredientes activos, por los agentes de limpieza, por
microorganismos u otros materiales como lubricantes, partículas de aire, materias primas,
sustancias intermediarias y auxiliares; existen requisitos especiales para minimizar los
riesgos de contaminación microbiana, de partículas, y de pirógenos, contaminación cruzada
que deben ser considerados dentro del método de limpieza y que dependerá además en gran
parte de la habilidad, formación y actitud del personal implicado para obtener resultados
óptimos; es esencial entonces, no solo un buen procedimiento de limpieza sino también una
adecuada estrategia de validación de limpieza (2,5,6,10).
Sabemos que la validación implica tener una evidencia documentada de que algo funciona
tal como esta indicado. Es así que, el concepto de validación de limpieza ha recibido una
gran atención en los últimos años, ocasionando que los esfuerzos de validación de
limpieza en instalaciones farmacéuticas ya se describan en la literatura (10,26).
Realmente, esto comenzó con la edición de la Guía de Inspección de Validación de
Limpieza de la FDA (Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos) en
Julio de 1993. Prestando especial atención a los procedimientos de limpieza, siendo una de
las áreas escogidas para limpiar los equipos por estar en contacto directo con el producto;
Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación
Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/
BIBLIO
TECA D
E FARMACIA
Y B
IOQUIM
ICA
2
los cuales en su mayoría son no dedicados; es decir no se utilizan para un solo producto,
teniendo en cuenta además que los procedimientos son específicos para el compuesto y
para cada formulación farmacéutica. Una limpieza incompleta puede llegar a
contaminaciones químicas y/o microbiológicas como se menciona anteriormente (1,2,6,8,14).
Aunque la limpieza de equipos ha sido siempre parte de los requerimientos de las Buenas
Prácticas de Producción, esta no fue popular hasta finales de la década de los 80. Con el
aumento continuo de industrias multipropósito, se ha incrementado el riesgo potencial de
contaminación cruzada y adulteración de drogas producidas subsecuentemente en un
mismo equipo. Para minimizar estos riesgos de contaminación la FDA hizo mucho más
énfasis en la limpieza de los equipos. En julio de 1993 apareció con la guía de inspección
de la FDA sobre validación de limpieza. Exigió que las compañías tuvieran por escrito el
procedimiento general del proceso de limpieza que sería validado, donde debían estar
indicados también el procedimiento de muestreo y el método analítico usado en la
cuantificación del residuo de principio activo. Actualmente las autoridades sanitarias de
cada país basándose en ésta Guía, han establecido reglamentos y normativas orientadas a la
implementación del aseguramiento de la calidad en la Industria Farmacéutica para lograr
que sus productos obtengan la calidad requerida internacionalmente (1,2,8,10).
Con la limpieza se busca un grado de aceptación de sustancias, partículas y
microorganismos no deseables cuyo efecto sea adverso al producto o proceso. De acuerdo a
la FDA la validación de limpieza es la prueba documentada de que un procedimiento de
limpieza consistentemente reducirá los residuos de ingredientes farmacéuticos activos
(IFA), los agentes de limpieza (AdL) y de sanitización, las endotoxinas bacterianas y la
carga microbiana en las superficies de los equipos, que tienen contacto directo con el
producto, a niveles aceptables para el procesamiento de medicamentos (8,14,21,23).
Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación
Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/
BIBLIO
TECA D
E FARMACIA
Y B
IOQUIM
ICA
3
Dicho simplemente, la validación de limpieza en las facilidades de manufactura asegura
que los productos manufacturados previamente, los detergentes y los sanitizadores no dejan
residuos que adulterarán el producto final. En la validación de limpieza los tipos de residuo
listados previamente son considerados como contaminantes cuando exceden los niveles
aceptables, por lo cual se debe establecer límites del compuesto así como métodos de
control. Con métodos analíticos de avanzada tecnología se logran determinar
contaminantes a niveles muy bajos permitiendo su detección y cuantificación (14,22,26).
Normalmente, los métodos de limpieza deben validarse. Esta validación implica realizar
ensayos para detectar los residuos existentes y los niveles con que se hallan, y si estos
parámetros son aceptables. Esto implica: Identificar los posibles residuos, seleccionar
métodos para detectar tales residuos, escoger un método de muestreo, establecer criterios
de aceptación de residuo, validar los métodos de detección de residuos, ejecutar estudios de
recupero de residuos, definir y documentar procedimientos de trabajo / ensayo, y entrenar
al personal y si cualquier aspecto del proceso de limpieza cambia (el equipo, el agente
limpiador, el ciclo de limpieza, etc.), el proceso debe ser revalidado (4,10,11,21).
No existe una guía clara para el establecimiento del límite de limpieza, solo existen pautas
muy generales para la gran variedad de fármacos y situaciones de producción. Por ello, se
recogen y analizan diferentes criterios para el cálculo y selección del límite aceptable de
residuo. Se destaca la importancia de un correcto establecimiento del límite y se proponen
soluciones para algunas situaciones que pudieran aparecer en la practica o “Parámetros
críticos de proceso’’: temperatura, presión, tiempo, pH, detergentes a utilizar y su
concentración de uso, tipo de preparación (extemporánea o permanente) tipos de agua,
número de ciclos, que ciclos vamos a usar y su secuencia (15,17,24).
Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación
Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/
BIBLIO
TECA D
E FARMACIA
Y B
IOQUIM
ICA
4
Es así, que un correcto diseño de los ciclos de limpieza es el cimiento fundamental para
evitar problemas posteriores, además de tener en cuenta los materiales de los equipos a
limpiar: características físico-químicas, tabla de incompatibilidades, resistencia a ácidos y
álcalis, resistencia a la temperatura, entre otros; es necesario conocer qué productos se
fabricó con tales equipos, cómo lo vamos a limpiar: qué ciclos vamos a usar, la secuencia
de los ciclos y los factores de Zimmer a aplicar (1,5,23,24).
El documento guía de la FDA para la validación de limpieza solo establece que el límite de
residuo debe ser lógico, práctico, alcanzable, verificable y científicamente justificado:
lógico basado en una comprensión del proceso; práctico en el sentido que debe ser el
apropiado para la situación actual de limpieza a ser validada; verificable por alguna técnica
analítica de detección; alcanzable por el procedimiento de limpieza y lo más importante
que las industrias desarrollen un argumento científicamente racional para el límite elegido
(5,8,13).
La FDA en el documento Guía para la inspección de validación del proceso de limpieza
cita los trabajos realizados por Fourman y Mullen en la industria Elli Lilly, como criterios
de referencia propuestos para la determinación del límite:
Ninguna cantidad de residuo debe estar visible en el equipo después que se ejecuten los
procedimientos de limpieza.
Cualquier agente activo podría estar presente en el producto subsecuente hasta un nivel
máximo de 10 p.p.m.
Cualquier agente activo estará presente en el producto subsecuente a un nivel máximo de
1/1 000 de la dosis mínima diaria del agente activo en una dosis máxima diaria del
producto siguiente.
Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación
Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/
BIBLIO
TECA D
E FARMACIA
Y B
IOQUIM
ICA
5
Estos criterios para el establecimiento del límite de residuo, aunque no están oficialmente
establecidos por la FDA , han sido usados ampliamente dentro de la Industria Farmacéutica
para la determinación de niveles aceptables de residuos químicos (8,13,24).
Pero en el establecimiento de los límites residuales, no es correcto centrarse solo en el
ingrediente activo, también es importante seleccionar los niveles de aceptación para
residuos potenciales como excipientes, productos de degradación, agentes de limpieza,
microorganismos y endotoxinas. Los niveles de residuo serán determinados según el
potencial farmacológico, seguridad, toxicidad, estabilidad y efectos de contaminación sobre
el próximo producto. También para estimar los límites aceptables de residuo se debe tener
en cuenta la vía de administración del producto, si se trata de un principio activo o un
producto terminado, el límite de detección de la técnica analítica, el proceso de fabricación
y la capacidad del procedimiento de limpieza (5,7,19).
El método de muestreo es otra consideración en la validación de limpieza, para lo cual
debemos tener en cuenta entre otros factores la insolubilidad del principio activo, su
dificultad de remoción, acción farmacológica, toxicidad y el tren de fabricación
acondicionado de mayor superficie compartida. En las técnicas de muestreo tenemos: Swab
(Hisopado), solvente de enjuague y agua de enjuague, que si bien es sencillo no permite
evaluar residuos insolubles. Es adecuado para la validación de CIP (CLEANING IN
PLACE) y monitoreo de rutina; aquí las muestras para análisis de trazas de principio activo
o productos de degradación deben ser tomadas al comienzo, durante y al final del proceso
de lavado (22,24).
El muestreo de la superficie de los equipos con hisopos es el método más aconsejable,,
según la FDA permite evaluar residuos solubles e insolubles. Se acepta cuando la
Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación
Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/
BIBLIO
TECA D
E FARMACIA
Y B
IOQUIM
ICA
6
superficie es de fácil acceso y cuando los residuos necesiten una acción físico-mecánica
para ser removidos. Las ventajas que presenta es que: es económica, adaptables a
superficies, aplicables a activos (microbiológicos, agentes de limpieza) las desventajas
son: invasivo puede dejar fibras, limitado para áreas complejas y de difícil acceso. Para éste
tipo de muestreo debemos definir completamente la forma y cantidad de movimiento (hacia
arriba, hacia abajo al lado derecho e izquierdo) (6,9,15,17,20,24).
Desde el punto de vista analítico los solventes a emplear para recuperar los principios
activos deben ser de baja toxicidad y fácil remoción. Entre los métodos tenemos: medición
de pH, conductividad, Carbono Orgánico Total (TOC), enzimático (bioluminiscencia),
titulación, cromatografía (HPLC), UV, Absorción Atómica, Elisa (19,21,23).
Normalmente se deberán efectuar tres aplicaciones consecutivas del procedimiento de
limpieza en tres lotes consecutivos con resultados satisfactorios para demostrar que el
método está validado. En la actualidad las agencias legisladoras emiten documentos que
exigen cada vez más la obtención de pruebas que demuestren la validación del proceso de
limpieza en la fabricación de un medicamento, lo que nos proporciona un alto grado de
confianza y seguridad en los resultados de dicho proceso. Con este fin se utilizan métodos
analíticos con elevada especificidad y sensibilidad, aunque si estas no detectan no quiere
decir que no estén presentes después del proceso de limpieza, si no que se encuentran en
niveles de concentración inferiores a los límites de cuantificación y/o detección del método
analítico seleccionado para su control. La producción de Cloranfenicol es uno de los
productos más fabricados en Corporción Infarmasa, por lo que la validación del
procedimiento de limpieza resulta de gran interés para dicha industria en especial porque se
conoce que este producto es dificultoso para su limpieza, lo cual implicaría que si logramos
Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación
Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/
BIBLIO
TECA D
E FARMACIA
Y B
IOQUIM
ICA
7
una correcta limpieza para dicho producto seria fácil la limpieza para otros productos que
utilizan el mismo tren de equipos (1,2,3,4,16).
PROBLEMA:
¿Se encuentran los parámetros del proceso de limpieza del equipo de envasado de polvos
estériles para Cloranfenicol Succinato Sódico dentro límites establecidos para ser
considerado validado?
HIPÓTESIS:
Los parámetros del proceso de limpieza del equipo de envasado de polvos estériles para
Cloranfenicol Succinato Sódico se encuentran dentro de límites establecidos para
considerarse validado.
OBJETIVOS:
Determinar los parámetros del proceso de limpieza en el equipo de envasado de
polvos estériles para Cloranfenicol Succinato Sódico.
Evaluar los parámetros del proceso de limpieza del equipo de envasado de polvos
estériles para Cloranfenicol Succinato Sódico si se encuentran dentro de límites
establecidos.
Cuantificar la variabilidad del proceso de limpieza en el equipo de envasado de
polvos estériles.
Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación
Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/
BIBLIO
TECA D
E FARMACIA
Y B
IOQUIM
ICA
8
I. MATERIALES Y MÉTODOS
1. MATERIALES:
Material de estudio correspondiente a tres lotes consecutivos de polvos estériles de
Cloranfenicol Succinato Sódico.
Material de vidrio de uso común en laboratorio.
Espectrofotómetro UV-Visible CHEMSTATION
Sonicador SONICOR.
Agua desionizada.
Hisopos para muestreo TEXWIPE.
Plantilla de Muestreo de 100 cm2.
Gradilla.
2. MÉTODO:
2.1.Modo Operativo:
a) Descripción de las condiciones previas:
Calificación de las máquinas y equipos:
Se detalló una lista de la maquinaria que se utilizó en la fabricación de la
especialidad.
La maquinaria estuvo calificada.
La maquinaria fue calificada por el Área de Validaciones de la empresa de
acuerdo al siguiente esquema:
Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación
Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/
BIBLIO
TECA D
E FARMACIA
Y B
IOQUIM
ICA
9
Calificación de la Envasadora de Polvos Estériles HOFLIGER + KARG
OPERACIÓN ESPECIFICACIÓN
Verificación del encendido general Al mover hacia arriba la llave general debe
encenderse el programador digital.
Verificación de los mandos del
programador digital
Debe mostrar la respuesta específica a cada
tecla presionada
Verificación de los valores de “Nº de
vueltas” y “velocidad”
Al cambiar los respectivos valores se debe
aumentar o disminuir el peso del envasado
Verificación del botón
homogenizador de polvo
El homogenizador debe girar y emitir un
ruido característico
Verificación del botón de llenado de
polvo
Se debe escuchar un ruido característico y
unos segundos después debe caer el polvo.
Verificación de la frecuencia de
llenado de polvos mediante la función
“Servo Delay”.
Debe aumentar o disminuir la frecuencia de
llenado de polvo, de acuerdo a los valores
programados.
Verificación de la parada de máquina
– botón rojo
Se debe detener el envasado y paralizarse
todas las funciones. El programador debe
permanecer encendido.
Verificación del apagado general Al mover hacia abajo la llave general debe
apagarse el programador digital.
Verificación del nivel de la tolva
El visor acrílico transparente en el cuerpo de
la tolva debe permitir observar el nivel de
llenado de la tolva
Calificación del Autoclave FEDEGARI
OPERACIÓN ESPECIFICACIÓN
Activar el paso de energía moviendo
la llave general a la posición 1 Se enciende el autoclave.
Cuando el manómetro de la cámara
indique 1.2 bar. presionar el botón
ON en automático.
Se debe iniciar el ciclo de esterilización.
Desconectar el autoclave moviendo la
llave general a la posición 0. Se apaga el autoclave.
Distribución de calor. Debe ser 121ºC ± 2,5° C en cada punto
evaluado.
Calibración de la instrumentación analítica:
Se detalló una lista de los instrumentos analíticos que se utilizaron en la
cuantificación de la especialidad.
Los instrumentos analíticos estuvieron calibrados.
Los instrumentos fueron calibrados por una tercera empresa, experta en el rubro.
Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación
Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/
BIBLIO
TECA D
E FARMACIA
Y B
IOQUIM
ICA
10
b) Método de Limpieza:
El procedimiento de limpieza del equipo se realizó según el instructivo
elaborado por Corporación Infarmasa (Ver Anexo Nº 1).
c) Método de Muestreo:
Se realizó mediante hisopado en los puntos determinados de la envasadora de
polvos estériles HOFLIGER + KARG (Ver Anexo Nº 2), de la siguiente manera:
Se colocó cada de uno de los hisopos en tubos de ensayo conteniendo 5 mL
de agua desionizada y se cubrió los tubos con parafilm.
Se tomó un hisopo y se frotó de forma longitudinal, transversal y diagonal,
tomando en cuenta una superficie de 100 cm2 por cada punto a muestrear.
Una vez terminado el hisopado se colocó el respectivo el hisopo en el tubo
de ensayo y se volvió a cubrir.
Se analizaron las muestras mediante espectrofotometría.
d) Puntos de Muestreo:
PUNTOS DE MUESTREO
H1 TAPA DE TOLVA
H2 INGRESO MATERIA PRIMA DE LA TOLVA
H3 VISOR TOLVA
H4 SALIDA DE MATERIA PRIMA DE LA TOLVA
H5 AGITADOR DE POLVO
H6 BASE DE LA TOLVA
H7 UNION RIÑON-TOLVA
H8 DOSIFICADOR ORIFICIO 1
H9 DOSIFICADOR ORIFICIO 2
H10 AGUJAS DOSIFICADORAS
H11 CUCHARÓN
Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación
Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/
BIBLIO
TECA D
E FARMACIA
Y B
IOQUIM
ICA
11
e) Método Espectrofotométrico (25):
Preparación Stándar:
Se disolvió una cantidad pesada con exactitud de Cloranfenicol USP en agua
y diluyó cuantitativamente con agua para obtener una solución con una
concentración conocida de aproximadamente 20 ug/mL.
Procedimiento:
Se determinó concomitantemente la absorbancia de la preparación estándar,
a la longitud de máxima absorción, aproximadamente a 278nm, en celdas de
1cm, con un espectrofotómetro apropiado, utilizando agua como blanco.
Se elaboró una curva de calibración con concentraciones diferentes del
estándar y se obtuvo la ecuación de la recta.
Se colocó las soluciones del hisopado y mediante su absorbancia se
cuantificó las trazas de cloranfenicol en las muestras.
f) Cálculo de Límites de Residuos (13,18):
Para determinar el límite de aceptación del resto de producto se aplicaron tres
métodos:
Método de dosis terapéutica mínima:
LA (mg/ mL) = [(DTA (mg) x TLm (g) x 100 (cm2))/ (DDM (g) x SE (cm2) x V (mL))]
x R x 0,0001
Donde:
LA: Límite de aceptación del contaminante por superficie de muestreo.
DTA: Dosis mínima con efecto terapéutico en mg del contaminante del producto
A. (mg).
TLm: Menor tamaño de lote del siguiente producto (g).
Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación
Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/
BIBLIO
TECA D
E FARMACIA
Y B
IOQUIM
ICA
12
100 cm2: Es el área superficial de muestreo por hisopado.
DDM: Mayor dosis diaria del siguiente producto (g).
SE: Superficie de contacto total de los equipos que intervienen (cm2).
V: Volumen del solvente empleado para el hisopado (mL).
R: Factor de recuperación del método determinado experimentalmente.
0,0001: Es el factor de seguridad establecido para productos inyectables.
Método de dosis tóxica:
LA (mg/ mL) = [(LD50 (mg/ Kg) x 70 Kg x TLm (g) x 100 (cm2))/ (DDM (g) x SE (cm2)
x V (mL))] x R x 0,0005 x 0,0001
Donde:
LA: Límite de aceptación del contaminante por superficie de muestreo.
LD50: Dosis de una sustancia que causa la muerte de la mitad (50%) de un grupo
de animales de prueba.
70 kg: Peso medio de un adulto normal.
TLm: Menor tamaño de lote del siguiente producto fabricado en el tren de
equipos (g).
100 cm2: Es el área superficial de muestreo por hisopado (otras medidas son 25
cm2 y 42 cm2).
DDM: Mayor dosis diaria del siguiente producto fabricado en los equipos a
validar (en mg o mL de acuerdo a la forma farmacéutica).
SE: Superficie de contacto total de los equipos que intervienen (cm2).
V: Volumen del solvente empleado para el hisopado (mL).
R: Factor de recuperación del método (hisopado).
0,0001: Factor de seguridad establecido para productos inyectables.
Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación
Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/
BIBLIO
TECA D
E FARMACIA
Y B
IOQUIM
ICA
13
0,0005: Factor de seguridad toxicológica (William E, Hall).
Método de las 10 ppm:
LA (mg/ mL) = [(10 mg/ Kg x TLm (g) x 100 (cm2))/ (SE (cm2) x V (mL))] x R
Donde:
LA: Límite de aceptación del contaminante por superficie de muestreo.
10 mg/kg: mg del producto A que pueden estar presentes en 1 kg del siguiente
producto B (10 ppm).
TLm: Menor tamaño de lote del siguiente producto fabricado en el tren de
equipos (kg).
100 cm2: Es el área superficial de muestreo por hisopado.
SE: Superficie de contacto total de los equipos que intervienen (cm2).
V: Volumen del solvente empleado para el hisopado (mL).
R: Factor de recuperación del método.
g) Cálculo del factor de Recuperación:
El cálculo del factor de recuperación se realizó en base a una preparación de la
sustancia a analizar a una concentración conocida, la cual fue equivalente a la
menor concentración de los límites de aceptación hallados.
Esta solución fue vertida sobre una placa de superficie conocida y se procedió a
hisopar mediante el método descrito anteriormente y luego fue llevada a
cuantificar en el espectrofotómetro.
Con la concentración hallada en el espectrofotómetro y la concentración inicial
se determinó el factor de recuperación.
R = Concentración hallada/ Concentración inicial
Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación
Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/
BIBLIO
TECA D
E FARMACIA
Y B
IOQUIM
ICA
14
2.2. Recolección de Datos:
a) Fuentes de Información:
La información necesaria para el estudio, fue recolectada de las respectivas
cuantificaciones de las muestras.
b) Técnicas de Recolección:
Para la recolección de los datos se utilizó la Espectrofotometría Ultravioleta.
c) Análisis de Datos:
Los datos obtenidos fueron sujetos de un análisis de varianza (ANOVA) para
analizar la variabilidad de las trazas entre lotes (=0,05).
Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación
Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/
BIBLIO
TECA D
E FARMACIA
Y B
IOQUIM
ICA
15
II. RESULTADOS
1) Límite de Aceptación:
Tabla Nº 1: Datos para el cálculo de Límites de Residuo.
Variable Valor
DTA 250 mg
TLm 5000 g
DDM 8,52 g
SE 8167 cm2
V 5 mL
LD50 400 mg/ Kg
R 0,8
Tabla Nº 2: Límite de residuo de Cloranfenicol Succinato Sódico según método.
Método Resultado (µg/ ml)
Dosis Terapéutica 28,77
Dosis Tóxica 1,61
10 ppm 97,95
Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación
Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/
BIBLIO
TECA D
E FARMACIA
Y B
IOQUIM
ICA
16
2) Cuantificación del contaminante:
Se cuantificó los contaminantes previo hisopado de los puntos de muestreo en la
envasadora de polvos HOFLIGER + KARG.
Tabla Nº 3: Trazas de Cloranfenicol Succinato Sódico (µg/ mL) en los diferentes
puntos del equipo por lotes.
PUNTOS DE MUESTREO LOTE 1 LOTE 2 LOTE 3
H1: Tapa de tolva 0,2579 0,0222 0,1891
H2: Ingreso materia prima de la tolva 0,1231 0,0057 0,0961
H3: Visor de tolva 0,1023 0,1708 0,0997
H4: Salida materia prima de la tolva 1,1873 0,0010 1,1021
H5: Agitador de polvo 1,2030 0,0214 1,1355
H6: Base de tolva 1,1341 0,0276 0,0782
H7: Unión Riñón- Tolva 0,1079 0,0219 0,0523
H8: Dosificador Orificio 1 0,1150 0,0180 0,0117
H9: Dosificador Orificio 2 0,1373 0,0183 0,0026
H10: Agujas Dosificadoras 0,1196 0,3802 0,0982
H11: Cucharón 0,1875 0,0000 0,0054
Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación
Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/
BIBLIO
TECA D
E FARMACIA
Y B
IOQUIM
ICA
17
Figura Nº 1: Perfiles de las trazas de Cloramfenicol succinato sódico
de los tres lotes.
3) Análisis Estadístico:
Tabla Nº 4: Análisis de varianza de los resultados de las trazas de
Cloranfenicol Succinato Sódico entre los tres lotes
Origen de las
variaciones
Suma de
cuadrados
Grados de
libertad
Promedio de
cuadrados F
Valor
Crítico
Entre grupos 3.0442 2 1.5221 11.3490 3.2015
Dentro de los grupos 4.0235 30 0.1341
Total 7.0677 32 1.6562
GRAFICA Nº 1: COMPARACIÓN DE LOS RESULTADOS DE LAS TRAZAS DE
CLORANFENICOL SUCCINATO SÓDICO ENTRE LOS TRES LOTES
0.0000
0.2000
0.4000
0.6000
0.8000
1.0000
1.2000
1.4000
1.6000
1.8000
H1 H2 H3 H4 H5 H6 H7 H8 H9 H10 H11CONCENTRACIÓN (ug/ mL)
PU
NT
OS
DE
MU
ES
TR
EO
LOTE 1
LOTE 2
LOTE 3
LÍMITE
Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación
Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/
BIBLIO
TECA D
E FARMACIA
Y B
IOQUIM
ICA
18
IV. DISCUSIÓN
La validación de un determinado proceso requiere una serie de actividades previas a
obtener la evidencia documentada de que dicho proceso cumple con lo establecido, dentro
de estas actividades tenemos la calificación y la calibración de los diferentes equipos e
instrumentos implicados en el proceso. La calibración y la calificación de estos equipos
nos va a permitir aseverar que cualquier desconforme que se encuentre posteriormente no
se van a deber a un mal funcionamiento de los equipos, además que es un requisito de las
Buenas Prácticas de Manufactura que cualquier laboratorio que se encuentre certificado en
ellas cumpla anualmente o por un periodo establecido de acuerdo al equipo e instrumentos
con su calibración y calificación (1,2,16,17).
Los cálculos para los límites de residuo se realiza en base a tres formulas que la FDA da
como referencia en base a trabajos realizados en otras industrias. En la tabla Nº 1 se
aprecian los datos que incluyen dichas fórmulas como: la dosis mínima y máxima del
medicamento con efecto terapéutico que una persona puede ingerir, la dosis tóxica pero
probada en animales, la cantidad total máxima permitida de una sustancia que se puede
transferir a otro sin provocar efectos tóxicos en el paciente, entre otros; dichos valores
fueron extraídos de la USP DI y manuales de seguridad propias de la USP para cada
principio activo. En la tabla Nº 2 se encuentran los límites de residuos en ug/mL según el
método empleado para su cálculo, de acuerdo a esto se obtuvo tres valores un valor
máximo que corresponde a 10 ppm y un valor mínimo que corresponde a la dosis tóxica, si
consideramos al valor máximo como el límite de residuo al encontrar una concentración
mayor que la dosis tóxica pero menor que la de 10ppm, permitiremos que nuestro equipo
conserve después de la limpieza una concentración nociva según la dosis tóxica para la
Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación
Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/
BIBLIO
TECA D
E FARMACIA
Y B
IOQUIM
ICA
19
persona, por lo tanto para evitar esto consideramos a la dosis tóxica como límite de residuo
(7,19,20,23).
El factor de recuperación es un calculo que permite evaluar la efectividad del
procedimiento de hisopado y depende de la manera en que se recupera las trazas del
medicamento; en donde influye la fuerza aplicada para arrastrar las trazas, la forma de
colocar el hisopo, etc; para considerar esta variable se multiplica el factor de recuperación
de 0,8, a la concentración de límite de residuo y de esta manera tenemos el valor del límite
aceptable que es 1.61ug/mL (5,9,11,23).
Una de las condiciones que debemos tomar en cuenta en una validación de limpieza es
considerar siempre el peor caso lo que es conocido en la literatura sobre validación de
limpieza como el worst case, en donde en todo momento se debe considerar el peor caso,
es decir si vamos a elegir entre hisopar entre una superficie plana y un codo dentro de un
equipo elegiremos este último, explicado de otra manera si el equipo queda limpio en las
condiciones más desfavorables, también se limpiará en las condiciones más favorables. En
base a lo antedicho se considero puntos críticos en donde se acumula más residuos de
medicamento y en donde es más difícil su limpieza, para realizar el hisopado lo cual es
factible gracias al método mismo. En la Tabla Nº 3 se encuentran detallados los puntos
críticos y los valores hallados de la cuantificación en el espectrofotómetro UV, aquí
observamos que todas las concentraciones se encuentran por debajo del límite de
aceptable, obteniendo un valor máximo de 1,2030 y un valor mínimo de 0,0010ug/mL, lo
cual nos indica que el procedimiento de limpieza aplicado permite hallar trazas de
medicamento en límites aceptables. En la Figura Nº 1 se encuentran representados los
perfiles de las trazas de Cloranfenicol Succinato Sódico de los tres lotes, observándo que
cada punto de muestreo se encontró por debajo del límite aceptable (17,21,23).
Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación
Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/
BIBLIO
TECA D
E FARMACIA
Y B
IOQUIM
ICA
20
Aplicando el análisis estadístico ANOVA (tabla Nº 4) se observó una diferencia
significativa en los resultados de las trazas de Cloranfenicol Succinato Sódico entre los
tres lotes, ya que el F observado (11.3490) fue mayor que el Valor Crítico (3.2015). El
análisis de varianza ANOVA sirve para comparar si los valores de un conjunto de datos
numéricos son significativamente distintos a los valores de otro o más conjuntos de datos.
El procedimiento para comparar estos valores está basado en la varianza global observada
en los grupos de datos numéricos a comparar. Típicamente, el análisis de varianza se
utiliza para asociar una probabilidad a la conclusión de que la media de un grupo de
puntuaciones es distinta de la media de otro grupo de puntuaciones (12).
La técnica analítica de cuantificación de Cloranfenicol Succinato Sódico se encuentra
validada lo cual nos asegura la confiabilidad en nuestros datos. La presencia de trazas de
un medicamento en otro fuera del límite aceptable pueden ser perjudiciales para la salud
de los consumidores ocasionado una serie de efectos adversos propios de cada principio
activo, así como alergias, sinergismos e inhibiciones terapéuticas (17,21,22).
Encontrar trazas por encima del valor aceptable se debe a varios factores como: el
inadecuado frotamiento de superficies sucias, efecto del agente de limpieza, reacciones de
químicas de oxidación e hidrólisis, inapropiadas temperaturas que no favorezcan el
proceso de disolución de residuos y tiempo de contacto del detergente con la superficie a
limpiar, son determinantes en el proceso de limpieza. Un error bastante común que
cometen a frecuencia el personal de limpieza es preparar con anterioridad las soluciones
detergentes y desinfectantes, para ahorrar tiempo y almacenarlas mas tiempo del
recomendado, lo que ocasiona la inactivación y disminución de la efectividad de los
desinfectantes y detergentes (11,24).
Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación
Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/
BIBLIO
TECA D
E FARMACIA
Y B
IOQUIM
ICA
21
V. CONCLUSIONES
La determinación de trazas es uno de los parámetros del proceso de limpieza en el
equipo de envasado de polvos estériles para Cloranfenicol Succinato Sódico que nos
permitió considerar al procedimiento como validado.
La cuantificación de trazas en los diferentes puntos del equipo de envasado de polvos
estériles para Cloranfenicol Succinato Sódico se encontraron por debajo del limite
aceptable 1,61ug/mL
El Proceso de Validación de Limpieza en el equipo de envasado de polvos estériles
para Cloranfenicol Succinato Sódico, presentó variabilidad estadísticamente
significativa entre lotes.
Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación
Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/
BIBLIO
TECA D
E FARMACIA
Y B
IOQUIM
ICA
22
VI. REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS
1. AGENCIA ESPAÑOLA DE MEDICAMENTOS Y PRODUCTOS SANITARIOS.
(2007). Guía de Normas de Correcta Fabricación de la Unión Europea Parte II
Requisitos Básicos para Sustancias Activas Usadas como Materiales de Partida. Pp. 38-
40. Fecha de Revisión: Octubre 2007.
Disponible en: http://www.agemed.es/actividad/sgInspeccion/docs/guia-parteII-
jun07.pdf
2. AGENCIA ESPAÑOLA DE MEDICAMENTOS Y PRODUCTOS SANITARIOS.
(2003). Guía de Normas de Correcta Fabricación de la Unión Europea. Revisión del
Anexo 1 de la Guía de Normas de Correcta Fabricación de la Unión Europea.
Fecha de Revisión: Octubre 2007.
Disponible en: http://www.agemed.es/actividad/sgInspeccion/docs/anexo1-
revision2003.pdf
3. APIC (ACTIVE PHARMACEUTICAL INGREDIENTS COMMITEE). (2000).
Diciembre. Guiadance On Aspects Of Cleaning Validation In Active Pharmaceutical
Ingredients Plants. Pp. 20-40.
4. APIC (ACTIVE PHARMACEUTICAL INGREDIENTS COMMITEE). (1999).
Setiembre. Cleaning Validation In Active Pharmaceutical Ingredients Manufacturing
Plants. Pp. 10-18.
5. CARO F. (1996). Validación de Procesos no Estériles (I). Industria Farmacéutica.
España. Pp. 59-65.
6. CARO F. (1996). Validación de Procesos no Estériles (II). Industria Farmacéutica.
España. Pp. 67-68.
Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación
Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/
BIBLIO
TECA D
E FARMACIA
Y B
IOQUIM
ICA
23
7. DELGADO, M; Et-al. (2005). Determinación de Parámetros de la Contaminación
Microbiana Presente en una Área de Fabricación de Medicamentos Estériles a Base de
-Lactámicos. UNIVERSITAS SCIENTIARUM Revista de la Facultad
de Ciencias Pontificia Universidad Javeriana Vol. 9. No. 2. Pp 23-33. Departamento de
Microbiología. Facultad de Ciencias. Pontificia Universidad Javeriana. Bogotá-
Colombia. Fecha de Revisión: Noviembre 2007.
Disponible en: http://www.javeriana.edu.co/ciencias/universitas/vol9n2/23-34.PDF
8. FDA. Guide To Inspections Validation Of Cleaning Processes; 1993. Fecha de
Revisión: Octubre 2007.
Disponible en: http://www.fda.gov/ora/inspect_ref/igs/valid.html
9. GARCÍA, N; Et – al. (2005). Desarrollo y Validación de Una Metodología para la
Limpieza de Áreas de Producción de Tabletas de Penicilamina. Revista Cubana de
Farmacia. Centro de Investigación y Desarrollo de Medicamentos.
10. GARRIDO, A; Et-al. (1991). Control de Calidad Aplicado a la Industria Farmacéutica
y al Medicamento. 1era ed. Ed. Gráfica. Lima. Pp. 12-18.
11. ISO 9001 - Norma de Calidad. (2006). Fecha de Revisión: Octubre 2007.
Disponible en: http://www.buscarportal.com/articulos/iso_9001_gestion_calidad.html.
Enero 2006
12. KUME, H. (2002) Herramientas Estadísticas Básicas para el Mejoramiento de la
Calidad. 1era ed. Ed. Grupo Norma. Colombia. Pp. 91-134, 143-155.
13. LOPEZ, A; Et- al. (2005). Establecimiento del límite aceptable para el residuo de
limpieza en los equipos de producción de la industria farmacéutica Instituto de
Materiales y Reactivos. Universidad de La Habana. Revista Cubana de la Habana.
Fecha de Revisión: Noviembre 2007.
Disponible en: http://www.bvs.sld.cu/revistas/far/vol39_3_05/far10305.htm
Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación
Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/
BIBLIO
TECA D
E FARMACIA
Y B
IOQUIM
ICA
24
14. MARTÍNEZ, J. (2003) ¿Que es la Validación de Procesos de Limpieza?. Fecha de
Revisión: Diciembre 2007.
Disponible en: http://www.terrafarma.com.mx/pdf/validacionlimpieza.pdf
15. MARTÍNEZ, E. (2002). “Cleaning Validation for Developmental, Stability, and
Clinical Lots”.Pharm. Tech. 26(11). Pp. 62–74. Fecha de Revisión: Diciembre 2007.
Disponible en:
http://www.svshome.com/spanish/svsvisor.php?subtop=servicios&cod_producto=8
16. MARTÍNEZ, E. Comisión Interinstitucional de Buenas Prácticas de Fabricación.
Buenas Prácticas de Validación. Guía de Buenas Prácticas de Fabricación. Monografía
Técnica Nº 24 1era ed. México, 2006. pp.19-28, 40-49, 52-64.
17. MARTINEZ, L. Et-al. (2001). Determinación de Trazas de Lidocaína y Epinefrina en
el Proceso de Limpieza Posterior a la Fabricación de Cárpules. Centro de Investigación
y Desarrollo de Medicamentos. Revista Cubana de Farmacia. 35(2). Pp 100-103.
18. MOLINA, A. Branel International Consulting de Argentina.
19. PALLOTTO, S. (2005). VALIDACION DE LIMPIEZA DE UN REACTOR
Conceptos Teóricos y Caso de Aplicación. Pp. 1-23. Fecha de Revisión: Noviembre
2007.
Disponible en: http://www.qassure.com.ar/sitio/material/validacin.pdf
20. RODRÍGUEZ, R. (2004). Validación de Procesos. Taller de Validación OMS.
Guatemala. 2004. Fecha de Revisión: Octubre 2007.
Disponible en: http://www.paho.org/Spanish/AD/THS/EV/bpm-validacion-procesos-
fda.ppt
21. ROVETTA, C. (2005). Validación en Industrias Farmacéuticas. Fecha de Revisión:
Noviembre 2007.
Disponible en: http://www.niroinc.com/pharma_systems/CIP_technology.asp
Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación
Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/
BIBLIO
TECA D
E FARMACIA
Y B
IOQUIM
ICA
25
22. SALAZAR, R. (1999). Validación Industrial. su Aplicación a la Industria Farmacéutica
y Afines. Barcelona. Pp. 243-253.
23. SÁNCHEZ, R. Et-al. (2002). Validación de Limpieza de Equipos de Producción en la
Industria Farmacéutica. Centro de Investigación y Desarrollo de Medicamentos.
Revista Cubana de Farmacia. N0 09.
24. SANZ, E. (2005). Validación de limpieza en la industria farmacéutica. Fecha de
Revisión: Octubre 2007.
Disponible en:
http://www.farmaindustrial.com/articulos/articulospdf/validaciones/mcneil.pdf
25. USP 30 NF 25. (2007). TOMO III. EEUU. Pp. 1951-1952.
26. VILA JATO, J. (2001). Tecnología Farmacéutica. Formas Farmacéuticas. 1era ed. Ed
Síntesis. España. Pp. 566-584.
Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación
Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/
BIBLIO
TECA D
E FARMACIA
Y B
IOQUIM
ICA
ANEXOS
Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación
Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/
BIBLIO
TECA D
E FARMACIA
Y B
IOQUIM
ICA
ANEXO Nº 1
LIMPIEZA DE MÁQUINA ENVASADORA DE POLVO ESTÉRIL HOFLIGER
+ KARG
1. Colocar en posicion OFF la palanca de control de la envasadora.
2. Desarmar la máquina y retirar los accesorios de acuerdo al tipo de material:
2.1. De acero inoxidable:
Tolva
Disco base de la tolva
Agitador de polvo de la tolva
Agitador de polvo del dosificador
Disco dosificador
Tolva de tapones
Utensilios (Cucharones, pinzas).
Estrellas de dosificador
Estrellas de taponado
2.2. De material sintético y de otro tipo de metal que no se involucra directamente con
el producto.
Mangueras que van colocados al disco dosificador (de vacío) y mangueras (aire
comprimido).
Filtros de la bomba de vacío.
Tapa de tolva de tapones.
Cascos, herramientas, empaquetaduras y otros accesorios.
Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación
Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/
BIBLIO
TECA D
E FARMACIA
Y B
IOQUIM
ICA
3. Limpieza de los accesorios.
3.1. Colocar el material en el lavadero, retirar el polvo con agua caliente a chorro.
directo por aproximadamente 30 minutos, luego con agua potable fria a chorro directo
por 30 minutos.
3.2. Lavar por 60 minutos con 80 L de solucion detergente al 0.16% y enjuagar por 40
minutos con agua potable a chorro directo.
3.3. Enjuagar por 30 minutos con agua de doble osmosis inversa a chorro directo.
3.4. Volver a enjuagar por 30 minutos con agua de doble ósmosis inversa a chorro
directo.
3.5. Colocar los accesorios del punto 2.2 en 50 L de solucion desinfectante de Dodigen
al 1º/oo ó Tegol al 2 % y dejar en contacto por aproximadamente 30 minutos. Seguir
con los puntos 3.4 y 3.5.
3.6. Enjuagar con alcohol etílico al 70% estéril todos los accesorios del punto 2.2 y
dejar secar. Luego ingresan al SAS del área estéril con 24 horas de anticipación bajo
luz UV.
4. Limpieza de la máquina.
4.1. Retirar el polvo de la máquina con ayuda de la aspiradora.
4.2. Limpiar 4 veces con 10 litros de agua de doble ósmosis inversa caliente (60ºC)
con ayuda de un paño antipelusa.
4.3. Enjuagar 4 veces con 10 litros de agua de doble ósmosis inversa con ayuda de un
paño antipelusa.
4.4. Aplicar 2 veces alcohol etílico 70 % estéril con ayuda de un paño antipelusa.
4.5. Los materiales indicados en el punto 2.1 después de ser lavados y secados se
envuelven con papel aluminio y se autoclavan a 121 ºC por 30 minutos.
Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación
Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/
BIBLIO
TECA D
E FARMACIA
Y B
IOQUIM
ICA
ANEXO N° 2
PUNTOS DE MUESTREO
TOLVA
AGITADOR DE POLVO DE LA TOLVA
H1
Tapa (parte
interna)
H2
Bisagra tapa
Ingreso materia
prima
H3
Visor (unión visor-
tolva)
H5
Agitador
H4 Salida de materia
prima
Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación
Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/
BIBLIO
TECA D
E FARMACIA
Y B
IOQUIM
ICA
RIÑON
DISCO DOSIFICADOR
H9
Unión riñón -
tolva
H8 y H9
Orificios de
dosificación
Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación
Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/
BIBLIO
TECA D
E FARMACIA
Y B
IOQUIM
ICA
ANEXO Nº 3
RESULTADOS DE LA CALIFICACIÓN DE EQUIPOS Y CALIBRACIÓN DE
INSTRUMENTOS
Resultados de la calificación de los equipos
Resultados de la calibración de instrumentos
Maquina/equipo Resultado de Calificación
Envasadora HOFLIGER + KARG Conforme
Autoclave FEDEGARI Conforme
Instrumento Resultado de Calibración
Espectrofotómetro Conforme
Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación
Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/
BIBLIO
TECA D
E FARMACIA
Y B
IOQUIM
ICA
ANEXO Nº 4
CALCULO DEL FACTOR DE RECUPERACIÓN
Se preparó una solución a una concentración de 3 µg/ mL de Cloranfenicol Succinato
Sódico y se dispersó sobre una placa de acero inoxidable de una superficie de 100 cm2.
Seguidamente se procedió a muestrear mediante un hisopado y se llevó a cuantificar
obteniendo un resultado de 2,4 µg/ mL.
Aplicando la respectiva fórmula:
R = Concentración hallada/ Concentración inicial
R = 2,4ug/mL / 3ug/mL
R = 0,8.
Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación
Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/
Top Related