UNIVERSIDAD MÉDICA DE LA HABANA
Facultad de Ciencias Médicas “Manuel Fajardo”
Instituto de Endocrinología
Intervalos de referencia para la tirotropina y hormonas
tiroideas en embarazadas. Factores clínicos y
bioquímicos asociados.
Trabajo para optar por el título de Especialista de Primer Grado en
Endocrinología
Autora: Dra. Zoraida Chambilla Ajallí.
Residente de tercer año en Endocrinología.
Tutora: Dra. Lisette Leal Curí, MSc.
Especialista de Segundo Grado en Endocrinología.
Profesora Auxiliar. Investigadora Auxiliar.
Asesora: Dra. Emma M. Domínguez Alonso, MSc.
Especialista de Segundo Grado en Bioestadística.
Profesora Auxiliar. Investigadora Auxiliar.
La Habana
2020
AGRADECIMIENTOS
A Dios por siempre guiar mi camino, por todas sus bendiciones y por darme
esa fortaleza interna para luchar por mis sueños.
A toda mi familia por siempre acompañarme en todos mis sueños porque cada
uno de ellos pese a la distancia esta siempre junto a mí, porque ellos son mi
vida entera.
A mi tutora, Dra. Lisette Leal Curí por su apoyo incondicional en todo momento,
por ser una gran y linda persona en todo sentido.
A todos mis profesores del Instituto Nacional de Endocrinología por todas sus
enseñanzas, apoyo y amistad brindada.
A todos mis amigos de corazón, mil gracias.
DEDICATORIA
A mi siempre querido Comandante Fidel Castro Ruz por ser siempre mi
ejemplo de humanismo, solidaridad, respeto y servicio al prójimo, por
permitirme cumplir mis sueños y conocer esta bella isla que es mi segundo
hogar.
RESUMEN
El manejo de la embarazada con enfermedad tiroidea requiere de intervalos de
referencia para la tirotropina (TSH) y hormonas tiroideas específicos para cada
población. Objetivos: Determinar los intervalos de referencia para la tirotropina
y hormonas tiroideas por trimestre del embarazo e identificar los factores
clínicos y bioquímicos relacionados. Metodología: estudio descriptivo
transversal con 361 gestantes de Plaza de la Revolución, sin antecedentes
personales ni familiares de disfunción tiroidea, con anticuerpos antitiroideos
negativos, estudiadas desde septiembre/2016 a diciembre/2019. Variables
incluidas: edad materna y gestacional, trimestre del embarazo, color de la piel,
hábito de fumar, consumo de suplementos yodados, índice de masa corporal,
TSH, tiroxina total (T4t) y libre (T4l), triyodotironina total (T3t) y libre (T3l),
gonadotropina coriónica, hemoglobina y yoduria. Resultados: los intervalos de
referencia para el primero, segundo y tercer trimestre fueron: para TSH 0,10-
3,30mUI/L, 0,60-3,40mUI/L y 0,30-3,97mUI/L, para T4t 89,62-206,71nmol/L,
91,21-189,17nmol/L y 79,82-196,53nmol/L, para T4l 6,62-16,68pmol/L, 6,20-
17,33pmol y 5,60–15,06pmol/L, para T3t 1,80-3,90nmol/L, 1,81-3,90nmol/L y
1,70-4,19nmol/L y para T3l 1,00-7,40pmol/L, 0,71-6,28pmol/L y 0,70-
5,98pmol/L, respectivamente. Mostraron relación inversa con la TSH el hábito
de fumar (p=0,00) y la yoduria (p=0,04), con la T4t el uso de suplementos
yodados (segundo trimestre p=0,03; tercero p=0,04) y la hemoglobina (p=0,05),
con la T4l la edad gestacional (p=0,05) y con la T3t, el hábito de fumar
(p=0,00). Conclusiones: los intervalos de referencia difieren de los
recomendados por el proveedor de los inmunoensayos y las guías
internacionales previas. Los factores asociados son el hábito de fumar, la
yoduria, la edad gestacional, el uso de suplementos yodados y la hemoglobina.
ÍNDICE
Introducción……………………………..……….…….…...... 1
Objetivos………………………………………………….…… 8
Metodología…………....…………………………….….….… 9
Resultados……………………………………………….….… 17
Discusión………………………………………….………..….. 32
Conclusiones………………………………………………….. 43
Recomendaciones…………………………………………….. 44
Referencias bibliográficas………………………………….… 45
Anexos………………………..………………………………… 55
1
INTRODUCCIÓN
El estudio de la función tiroidea durante el embarazo es un tema de interés
para las gestantes y los médicos de asistencia. La mayor preocupación
generalmente radica en descartar una disfunción tiroidea materna, por las
consecuencias negativas que puede originar para la mujer y su descendencia.1
Las alteraciones en la función tiroidea se observan en el 2-4% de las
embarazadas.2,3 Algunas de ellas presentan una enfermedad tiroidea
diagnosticada previamente y requieren de evaluación y seguimiento para
garantizar un adecuado control hormonal en este periodo. En otros casos,
pueden tener una afección tiroidea que pase inadvertida durante toda la
gestación. Esto ha originado una discusión acerca de la pertinencia de la
pesquisa universal de la función tiroidea en este grupo poblacional.1
El aumento en los niveles de TSH se reporta en alrededor del 2% de las
gestantes que viven en zonas con suficiencia de yodo.4-6 La forma manifiesta
del hipotiroidismo se confirma ante concentraciones elevadas de TSH con
disminución de la T4, o cuando se detectan niveles de TSH superiores a 10
mUI/L, sin tener en cuenta el valor de T4. El hipotiroidismo subclínico por su
parte, se diagnostica con una TSH por encima del límite superior del intervalo
de referencia (no mayor que 10 mUI/L) y una T4 normal.1,4
Por otro lado, el hipertiroidismo puede observarse en el 0,4%–1% de las
mujeres en edad fértil y en aproximadamente el 0,2% de las embarazadas. El
hipertiroidismo manifiesto durante la gestación se define como la disminución
de los valores de TSH (por debajo de 0,1 mUI/L) y una T4 y/o T3 elevada (por
encima del rango de normalidad establecido para el embarazo). La
presentación subclínica se establece ante una TSH disminuida y
concentraciones normales de T4.4
Según varios autores, la disfunción tiroidea durante la gestación se asocia a
resultados desfavorables para la madre y el feto.4,7 El hipotiroidismo manifiesto
tiene consecuencias adversas bien demostradas, y existe consenso sobre la
necesidad de su tratamiento inmediato.1,2,4 Sin embargo, la relación del
hipotiroidismo subclínico con resultados desfavorables del embarazo y los
2
beneficios del tratamiento sustitutivo con levotiroxina, todavía son motivos de
controversia.1 Esta entidad se ha asociado en algunos estudios con un mayor
riesgo de pérdida de la gestación, rotura prematura de membranas, parto
pretérmino, hematoma retroplacentario, preeclampsia, y muerte neonatal.8,9
Existen trabajos que reportan una disminución del coeficiente de inteligencia en
los hijos de madres con una TSH por encima del rango de normalidad durante
el embarazo.10 La hipotiroxinemia aislada (TSH normal, T4 disminuida) es una
condición que también se ha relacionado con resultados adversos, como el
retraso en el desarrollo cognitivo en diferentes edades, según algunos
autores.11,12
El hipertiroidismo no controlado se asocia a la pérdida de la gestación,
enfermedad hipertensiva del embarazo, prematuridad, bajo peso al nacer,
crecimiento intrauterino retardado (CIUR), muerte fetal, tormenta tiroidea e
insuficiencia cardiaca congestiva.4,13,14 Sin embargo, para el hipertiroidismo
subclínico no existen hasta el momento evidencias suficientes de su relación
con resultados materno-fetales adversos, y a una TSH disminuida pero
detectable, se le confiere poca importancia clínica durante la gestación.7,15
Desde la publicación de estudios que muestran que los fármacos antitiroideos
también están asociados a posibles efectos adversos para el embarazo o el
producto de la concepción, las opciones de tratamiento para el hipertiroidismo
en la embarazada son limitadas.16 Esto genera entonces la necesidad de que el
diagnóstico de hipertiroidismo durante el embarazo tenga la mayor precisión.
Históricamente se le atribuye a la TSH un papel dominante en la definición de
la disfunción tiroidea gestacional. Sin embargo, la concentración de T4 es
necesaria para distinguir entre la enfermedad tiroidea manifiesta y la subclínica,
y para el diagnóstico de la hipotiroxinemia aislada.6 Por todo ello se hace
necesario contar con determinaciones hormonales certeras, que permitan
establecer un diagnóstico certero de la disfunción del tiroides durante el
embarazo.6
Los rangos de referencia de los parámetros de función tiroidea pueden variar
entre distintas poblaciones de gestantes. Se han descrito algunos factores que
inciden en estas diferencias, como son la edad gestacional, si el embarazo es
3
único o múltiple, el color de la piel, los antecedentes de enfermedad tiroidea, el
hábito de fumar, el índice de masa corporal, el estado nutricional del yodo en
esa población, la presencia de anticuerpos antitiroideos, el momento de la toma
de muestra de sangre, los métodos empleados en las determinaciones
hormonales y los valores de referencia empleados.1,4
La edad gestacional influye en la función tiroidea por el aumento progresivo,
principalmente en el primer trimestre, en los niveles circulantes de
gonadotropina coriónica (por sus siglas en inglés, hCG). Esta hormona tiene la
capacidad de competir con la TSH por su receptor en el tirocito y estimular la
producción de hormonas tiroideas, con la subsecuente disminución de los
valores de TSH.2,17 Al disminuir la hCG con el avance del embarazo, los niveles
de tirotropina tienden a elevarse nuevamente, pero no llegan a alcanzar el valor
de las mujeres no embarazadas.1,2
Estos cambios fueron descritos por Dashe y colaboradores,18 quienes
encontraron un descenso de la TSH hacia las 10 semanas, seguido por el
aumento progresivo de la hormona hasta el final del embarazo. En otra
investigación que incluyó 4800 mujeres de China, los autores reportaron que
durante el primer trimestre del embarazo el rango superior de la TSH se redujo
de 5,31 a 4,34mUI/L.19 En las mujeres con embarazos múltiples, los niveles
séricos de hCG son mayores y los de tirotropina más bajos.1
Por otra parte, el aumento en la producción de la globulina fijadora de tiroxina
(TBG), por el efecto del incremento de los estrógenos en el embarazo, provoca
que las concentraciones de esta proteína dupliquen o tripliquen los valores
pregestacionales entre las semanas 16 y 20.20 Esto origina una elevación en
los niveles de hormonas tiroideas totales en alrededor de 1,5 veces hacia la
semana 16 de la gestación.2-4
La ubicación geográfica y el color de la piel también pueden influir sobre los
parámetros de función tiroidea.21-23 Se ha descrito que la TSH en las mujeres
de piel blanca es superior a las de piel negra.21 Estas variaciones étnicas
pueden llevar a una clasificación errónea de la enfermedad hasta en el 18% de
los casos, y es una de las principales razones por las que se recomienda
disponer de valores de referencia específicos para cada población.24
4
Asimismo, existen estudios que describen una asociación entre el hábito de
fumar y el perfil tiroideo en la gestación, siendo mayores las medianas de TSH,
tiroglobulina y T3 libre, y menores las de la T4 libre en las mujeres
fumadoras.25,26
La relación entre el índice de masa corporal (IMC) y los niveles de TSH y
hormonas tiroideas también se ha publicado en algunos trabajos.27-29 Kumar y
colaboradores27 encontraron que la TSH de mujeres con un embarazo normal
mostró una correlación positiva significativa con el IMC durante el primer y
segundo trimestres, mientras que la T4 libre tuvo una correlación negativa en el
segundo y tercero. Por su parte, una investigación realizada en Chile reportó
que en las gestantes obesas, la TSH y la T4 libre se distribuyeron en el rango
superior e inferior de la normalidad, respectivamente, comparadas con las
mujeres normopeso.28
La nutrición de yodo es otro factor que tiene un papel muy importante, por ser
el sustrato para la síntesis de hormonas tiroideas. El déficit de este mineral,
principalmente su forma severa, se asocia a un aumento de la TSH y una
disminución de la T4 libre, tanto durante el embarazo como fuera de éste.2,4
Los marcadores de autoinmunidad tiroidea, fundamentalmente los anticuerpos
contra la peroxidasa tiroidea (AcTPO), se consideran el factor de riesgo más
importante para la disfunción de la glándula durante el embarazo.6 Existe
evidencia de que las mujeres con títulos elevados de anticuerpos contra la TPO
y la tiroglobulina (AcTg), tienden a presentar mayores niveles de TSH. En una
investigación realizada en los Estados Unidos se compararon los niveles de
TSH de 1 211 mujeres con anticuerpos positivos y 8 351 con anticuerpos
negativos, y resultaron significativamente superiores en el primer grupo (1,64
vs 1,00 mUI/L).30
Otros antecedentes, como la presencia de una enfermedad tiroidea de base,
indican un mayor riesgo de que la mujer presente una disfunción tiroidea, y los
intervalos de referencia para la TSH y las hormonas tiroideas podrían variar.31
El momento de la toma de muestra de sangre también resulta de vital
importancia, pues la TSH mantiene su ritmo circadiano durante el embarazo,
5
con niveles bajos en la tarde y un pico entre las 10 pm y las 2 am.32 En cuanto
a los métodos para realizar las determinaciones hormonales, se señala que los
valores de TSH varían discretamente, sin que esto tenga significación clínica,
pero no ocurre lo mismo con las determinaciones de T4.33 En algunas
publicaciones se plantea que los inmunoensayos que se utilizan actualmente
para determinar la T4 libre son pruebas que en realidad “estiman” sus valores,
ya que pueden afectarse por los cambios en las proteínas transportadoras,
sobre todo por el aumento en la TBG y de los ácidos grasos libres, además de
la disminución de la albúmina, modificaciones propias del embarazo.34
En cuanto a las recomendaciones diagnósticas, las guías clínicas más
importantes de la última década indicaban que si no se contaba con intervalos
de referencia específicos para cada población, se utilizara como límite superior
de normalidad para la TSH el valor de 2,5 mUI/L en el primer trimestre y
3,0mUI/L en el segundo y el tercero.5,35 Sin embargo, en estudios posteriores,
donde se calcularon los rangos de referencia en distintas poblaciones, se
evidenció que el límite superior de normalidad para la TSH puede ser mayor
que los puntos de corte preestablecidos internacionalmente.1,19,30
Dadas estas nuevas evidencias, las pautas de la Asociación Americana del
Tiroides (ATA) de 2017, mantuvieron la recomendación del uso de rangos de
referencia específicos del embarazo. Sin embargo, cuando estos no están
disponibles, la ATA sugiere la adopción de rangos de referencia que han
utilizado el mismo ensayo y en una población con características similares.
Finalmente, si ninguno de los estudios publicados es generalizable para la
población de interés, estas guías recomiendan restar 0,5 mUI/L al límite
superior para la población general, por lo que en la mayoría de los centros el
rango superior sería aproximadamente 4,0 mUI/L.4
En el caso de la T4 libre, varios grupos de trabajo sugieren tener precaución
con los ensayos que se utilizan para su determinación durante la gestación, y
abogan por el uso de rangos de referencia específicos siempre que sea
posible, por las variaciones que pueden existir entre los distintos métodos.1,36,37
Algunos están a favor de emplear la medición de la T4 total y el cálculo del
índice de tiroxina libre,32 y otros plantean que la forma más sencilla es medir la
6
T4 total y añadir el 50% a los límites superior e inferior del intervalo de
referencia para la población general, que se correspondería con el efecto que
tiene el aumento en la TBG.5,35 Esto debe hacerse después de las 16 semanas
de gestación, teniendo en cuenta que antes de ese tiempo ocurre un aumento
fisiológico de la T4 total.4
Sin embargo, otros investigadores como La`ulu y colaboradores,22 consideran
que esta fórmula es una simplificación de las modificaciones hormonales del
embarazo, pues no han constatado en sus estudios el incremento en el 50% de
la T4 total en las gestantes.
La Academia Nacional de Bioquímica Clínica de los Estados Unidos
recomienda que los intervalos de referencia para los parámetros de función
tiroidea se basen en los percentiles 2,5 y 97,5 de los grupos estudiados.38 La
mayoría de las publicaciones apuntan que el cálculo de estos rangos se debe
hacer en poblaciones que tienen una ingesta adecuada de yodo, y que se
deben excluir las mujeres con embarazo gemelar, antecedentes personales y/o
familiares de disfunción tiroidea y anticuerpos antitiroideos positivos, pues
como ya se explicó, estos son factores que influyen en los valores de tirotropina
y hormonas tiroideas.1,4,6,38,39
En el Instituto de Endocrinología no se han realizado investigaciones para
determinar los intervalos de referencia de la TSH y las hormonas tiroideas en
las embarazadas después de la implementación del Programa Nacional de
Yodación de la Sal para el Consumo Humano en el año 2002. Esta intervención
nutricional puede haber modificado los niveles de TSH, hormonas tiroideas y
anticuerpos antitiroideos en la población cubana. Los valores de referencia que
se utilizan actualmente son los que establece el proveedor de los kits
diagnósticos para la población general de un país europeo. La presente
investigación tiene el objetivo de determinar los intervalos de referencia de los
parámetros de función tiroidea por trimestre en las embarazadas sin
enfermedad tiroidea conocida del municipio Plaza de la Revolución y los
factores clínicos y bioquímicos que se asocian a su distribución.
7
Preguntas de investigación
¿Cuáles son los intervalos de referencia para la tirotropina y las
hormonas tiroideas en las embarazadas del municipio Plaza de la
Revolución?
¿Qué factores clínicos y bioquímicos se asocian a la tirotropina y
hormonas tiroideas en las embarazadas?
8
OBJETIVOS
1. Determinar los intervalos de referencia para la tirotropina y hormonas
tiroideas en cada trimestre del embarazo en las gestantes del municipio
Plaza de la Revolución.
2. Identificar la relación entre los niveles de tirotropina y hormonas tiroideas
y los factores clínicos y bioquímicos descritos.
9
METODOLOGÍA
Clasificación de la investigación:
Investigación - desarrollo. Estudio observacional, descriptivo, transversal.
Universo
Mujeres con diagnóstico clínico de embarazo en el período de septiembre de
2016 a diciembre de 2019 pertenecientes a los policlínicos Moncada, Vedado y
19 de abril del municipio Plaza de la Revolución.
Muestra
Tamaño muestral:
Las pautas de la Academia Nacional de Bioquímica Clínica de los Estados
Unidos recomiendan que los intervalos de referencia para la TSH deben
establecerse en al menos 120 voluntarios eutiroideos normales rigurosamente
seleccionados.38 En este estudio se decidió entonces que el tamaño de la
muestra fuera de 120 mujeres por cada trimestre del embarazo.
Se reclutaron para el estudio 381 mujeres con diagnóstico clínico de embarazo,
sin antecedentes personales de enfermedad tiroidea. Luego de contar con los
resultados de los estudios de laboratorio, se excluyeron del análisis 20 mujeres
cuyos anticuerpos antitiroideos resultaron positivos.
Criterios de inclusión:
1. Mujeres con diagnóstico clínico de embarazo residentes en el municipio
Plaza de la Revolución, sin antecedentes personales de enfermedad
tiroidea.
Criterios de exclusión:
1. Embarazo gemelar
2. Antecedentes familiares de disfunción tiroidea.
10
3. Presencia de condiciones que afectan el metabolismo del yodo y/o de
las hormonas tiroideas (insuficiencia renal, hepática, malabsorción
intestinal).40
4. Consumo de medicamentos que interfieren en la función tiroidea
(glucocorticoides, amiodarona, fenitoína, carbamazepina, litio).40
Criterios de salida:
1. Embarazadas cuyos anticuerpos antitiroideos resultaron positivos.
Se escogió el municipio Plaza de la Revolución por ser el territorio en que está
ubicado el Instituto de Endocrinología, centro en el cual existe una consulta
especializada en las afecciones tiroideas durante el embarazo y donde se
desarrolló la mayor parte de la investigación. Se seleccionaron las tres áreas de
salud del municipio con un mayor número de embarazadas. Los policlínicos
seleccionados fueron: Vedado, Moncada y 19 de abril. El total de la muestra se
distribuyó entre las tres áreas de modo proporcional a sus tamaños, resultando
del siguiente modo:
Área Tamaño de muestra
Número de gestantes por trimestre del embarazo
Vedado 159 53
Moncada 93 31
19 de abril 108 36
Dentro de cada área de salud se seleccionaron los consultorios por muestreo
simple aleatorio. Las embarazadas de cada consultorio se estratificaron según
trimestre del embarazo, de modo que la selección garantizó un número
uniforme de embarazadas por trimestre dentro de cada consultorio. En cada
área se seleccionó el número de consultorios necesario para cumplir con el
tamaño de muestra correspondiente y el criterio de estratificación (ver tabla
arriba).
11
Procedimiento general
Para esta investigación se utilizó la base de datos del proyecto “Estado
nutricional del yodo en embarazadas sanas. Plaza de la Revolución, 2015-
2019”, que incluyó 300 embarazadas, tenía los mismos criterios de inclusión y
exclusión del presente estudio y fue aprobado previamente por el Comité de
Ética de las Investigaciones del Instituto de Endocrinología. Adicionalmente, se
incluyeron 61 mujeres para completar la muestra prevista, en las que se
empleó el mismo procedimiento, que se describe a continuación. Para la
captación de las gestantes, los investigadores llamaron por teléfono cada
semana a los consultorios seleccionados y acordaron con el médico de
asistencia el día y hora de la citación a las mujeres. El día previsto, a las
embarazadas asistentes se les explicó el objetivo y las características de la
investigación. A las que aceptaron participar, se les solicitó su consentimiento
informado por escrito (ver Anexo 1) y se verificó que cumplieran el criterio de
inclusión. Los datos se recogieron en un formulario diseñado por los
investigadores (Anexo 2).
Las variables incluidas en los análisis fueron: edad cronológica, edad
gestacional, color de la piel, hábito de fumar, consumo de suplementos
nutricionales que contienen yodo, peso inicial, pues se considera que al inicio
del embarazo el peso es similar al pregestacional, y hemoglobina (los dos
últimos reflejados en el carnet de embarazada). Se midió la talla para calcular
el índice de masa corporal inicial. Se tomó además una muestra de orina para
medir la yoduria y de sangre para determinar TSH, T3 y T4 totales y libres,
AcTPO, AcTg y β-hCG.
Métodos
Estudios hormonales:
Las determinaciones hormonales y de anticuerpos se realizaron mediante los
kits diagnósticos proporcionados por el CENTIS (Centro Nacional de Isótopos),
y producidos por la compañía húngara IZOTOP (sitio web: http:www.izotop.hu):
12
Tirotropina humana (hTSH) en suero humano por método de inmuno-
radiometría (IRMA).
Intervalo de referencia para población general: 0,3-4,00 mUI/L
Sensibilidad funcional: 0,07 mUI/L (CV 19,3%)
Tiroxina total (T4 total) en suero humano:
Intervalo de referencia para población general: 55 – 170 nmol/L
Sensibilidad funcional: <7 nmol/L (CV 2,8%)
Triyodotironina total (T3 total) en suero humano:
Intervalo de referencia para población general: 1,25 – 3,03 nmol/L
Sensibilidad funcional: <0,37 nmol/L (CV 4,1%)
Tiroxina libre (T4 libre) en suero humano:
Intervalo de referencia para población general: 10 – 22 pmol/L
Sensibilidad funcional: <0,7 pmol/L (CV 2,83%)
Triyodotironina libre (T3 libre) en suero humano:
Intervalo de referencia para población general: 1,9 – 5,7 pmol/L
Sensibilidad funcional: <0,58 pmol/L (CV 7,98%)
Determinación de la gonadotropina coriónica humana (β-hCG) en suero por
electro-quimioluminiscencia (ELECSYS)
Intervalo de referencia para población general: ≤1mUI/mL
Sensibilidad funcional: <0,6 mUI/mL
Autoanticuerpos:
AcTPO en suero humano por radioinmunoensayo (RIA).
13
Intervalo de referencia: <25 UI/mL
Sensibilidad funcional: <10 UI/mL (CV 8,3%)
AcTg en suero humano por radioinmunoensayo (RIA).
Intervalo de referencia: <100 UI/mL
Sensibilidad funcional: <13 UI/mL (CV 7,4%)
Yoduria:
Determinación espectrofotométrica de yodo en orina. Método cinético en
microplaca.41
Intervalo de referencia: 150 – 249,99 µg/L
Hemoglobina:
Determinación fotométrica de hemoglobina en sangre
Intervalo de referencia: 120-160g/L
Operacionalización de las variables
Variable Clasificación Escala Descripción
Edad Cuantitativa discreta
Años cumplidos
Según edad cronológica de la mujer.
Edad gestacional Cuantitativa discreta
Semanas cumplidas
Semanas transcurridas desde la fecha de la última menstruación o determinada por ultrasonido obstétrico.
Trimestre del embarazo Cualitativa ordinal politómica
Primero
Segundo
Tercero
Edad gestacional ≤ 12 semanas. Edad gestacional entre 13 y 24 semanas. Edad gestacional > 24 semanas.
Color de la piel Cualitativa nominal politómica
Blanca Negra
Mestiza
Según color de la piel de la embarazada
Suplementos yodados Cualitativa nominal dicotómica
Sí No
De acuerdo a si declaraba que consumía suplementos nutricionales que contienen yodo
14
Hábito de fumar Cualitativa nominal dicotómica
Fumadora No fumadora
De acuerdo a si declaraba que tenía hábito de fumar durante el embarazo
IMC inicial (captación del embarazo)
Cuantitativa continua
-- Según el valor que resultó del cálculo de la fórmula peso (kg) / talla (m)2
Yoduria (µg/L) Cuantitativa continua
-- Según el valor que resultó de la determinación en orina.
TSH (mUI/L) Cuantitativa continua
-- Según el valor que resultó de la determinación en suero.
T4 total (nmol/L) Cuantitativa continua
-- Según el valor que resultó de la determinación en suero.
T3 total (nmol/L) Cuantitativa continua
-- Según el valor que resultó de la determinación en suero.
T4 libre (pmol/L) Cuantitativa continua
-- Según el valor que resultó de la determinación en suero.
T3 libre (pmol/L) Cuantitativa continua
--
Según el valor que resultó de la determinación en suero.
Ac TPO (UI/mL) Cualitativa nominal dicotómica
< 25 UI/mL ≥ 25 UI/mL
Negativos Positivos
AcTg (UI/mL) Cualitativa nominal dicotómica
< 100 UI/mL ≥ 100 UI/mL
Negativos Positivos
Hemoglobina (g/L)
Cuantitativa discreta
-- Según el valor obtenido de la determinación en sangre
β-hCG (mUI/mL) Cuantitativa discreta
-- Según el valor obtenido de la determinación en sangre
Análisis estadístico:
Se determinaron distribuciones de frecuencias de las variables cualitativas, y
media y desviación estándar de las cuantitativas. Se compararon las medianas
de la TSH y hormonas tiroideas entre trimestres del embarazo mediante la
prueba de Kruskal-Wallis. Para el cumplimiento del objetivo 1, se determinó la
distribución de la tirotropina y hormonas tiroideas para cada trimestre del
embarazo mediante la prueba de Kolmogorov-Smirnov. Tuvieron distribución
normal la TSH, T4 total y libre y T3 libre en el primer trimestre, la T4 y T3
totales y libres en el segundo trimestre, y la T4 total y T3 total y libre en el
tercero.
15
Cuando la variable tuvo una distribución normal, se determinaron los
percentiles 2,5 y 97,5 de la variable original para establecer el límite inferior y
superior, respectivamente, del intervalo de referencia. En los casos en que se
descartó la normalidad, se llevó a cabo una transformación logarítmica de la
variable, y se determinaron los propios percentiles de la variable log-
transformada como límites inferior y superior del intervalo de referencia. Estos
fueron convertidos a valores propios de la variable original mediante una
transformación exponencial. Todo lo anterior se llevó a cabo, de manera
independiente, para cada trimestre del embarazo.
Para el cumplimiento del objetivo 2, se compararon los valores promedio de las
variables cuantitativas: edad, edad gestacional, yoduria, TSH, T4 total, T3 total,
T4 libre, T3 libre, β-hCG, hemoglobina e IMC; entre categorías de tirotropina y
hormonas tiroideas categorizadas según los intervalos de referencia resultantes
(baja, normal y alta); utilizando la prueba no paramétrica de Mann-Whitney. Se
llevaron a cabo tabulaciones cruzadas de la tirotropina y hormonas tiroideas
(categorizadas según los intervalos de referencia resultantes), con las variables
cualitativas: color de la piel, hábito de fumar, y uso suplementos con yodo;
utilizando la prueba Chi cuadrado para evaluar la significación estadística de la
posible asociación. Todos los análisis fueron realizados, independientemente,
para cada uno de los trimestres del embarazo.
En todos los análisis se consideró el valor de 0.05 como nivel de significación
estadística.
Consideraciones éticas
Las embarazadas que formaron parte de la investigación participaron de
manera voluntaria. Se les brindó información sobre los objetivos del estudio y
los procedimientos a los que serían sometidas. Se pidió su consentimiento por
escrito para participar, teniendo el derecho de decidir si formaban parte o no
del proyecto (Anexo 1). Los resultados se utilizaron sólo con fines científicos y
se mantuvo la confidencialidad de los datos. Las gestantes con alteraciones de
16
la función tiroidea y/o anticuerpos antitiroideos positivos se enviaron para
seguimiento en la consulta de tiroides y embarazo del INEN. Este proyecto
obtuvo la aprobación del Comité de Ética de las Investigaciones de la
institución.
17
RESULTADOS
Las características generales de las embarazadas estudiadas se presentan en
la tabla 1. La edad resultó similar para las mujeres de los tres grupos. La media
de la edad gestacional fue de 11,5±1,5 semanas para las gestantes del primer
trimestre, 18,4±3,5 semanas para las del segundo y 30,6±4,4 semanas para las
del tercero. En todos los trimestres predominaron las gestantes blancas, no
fumadoras y que no consumían suplementos yodados. El índice de masa
corporal mostró medias similares en los tres grupos, mientras que la yoduria y
la β-hCG resultaron inferiores en las mujeres con mayor tiempo de gestación.
La media de la hemoglobina también fue inferior, en este caso en las gestantes
del tercer trimestre.
Tabla 1. Características generales de las embarazadas estudiadas
Variables Primer trimestre n=120
Segundo trimestre n=120
Tercer trimestre n=121
Edad (años) 28,7±5,4 27,9±4,7 27,9±5,2 Edad gestacional (semanas)
11,5±1,5
18,4±3,5
30,6±4,4
Color de la piel Blanco Negro Mestizo
73 (60,8) 17 (14,2) 30 (25)
71 (59,2) 14 (11,7) 35 (29,1)
76 (62,8) 16 (13,2) 29 (24)
Hábito de fumar Fumadoras No fumadoras
10 (8,3)
110 (91,7)
3 (2,5)
117 (97,5)
12 (9,9)
109 (90,1) Suplementos yodados Sí No
21 (17,5) 99 (82,5)
44 (36,7) 76 (63,3)
19 (15,7) 102 (84,3)
IMC inicial (kg/m2) 24,0±4,9 24,9±5,0 23,9±3,8 Yoduria (µg/L) 184,6 (41,1-264,0) 156,0 (9,1-277,5) 143,8 (19-243.0)
β-hCG (mUI/mL) 60 840 (15 070-
199 300) 26 580 (4 066-
149 400) 12 362 (1 631-
32 170) Hemoglobina (g/L) 117,9±11,3 117,5±9,8 113,8±10,4 Las variables cualitativas se representan en frecuencia (%) las cuantitativas en media (± desviación estándar) o
mediana (rango), según corresponde.
La distribución de los parámetros de función tiroidea se representa en el gráfico
1. Se puede apreciar que la mediana de TSH presentó los valores más bajos
en las mujeres que se encontraban en el primer trimestre del embarazo (1,20
mUI/L), con una mediana superior en las que estaban en el segundo (1,65
18
0
5
10
15
20
Primertrimestre
Segundotrimestre
Tercertrimestre
C. T4 libre (pmol/L)
0
1
2
3
4
5
Primertrimestre
Segundotrimestre
Tercertrimestre
D. T3 total (nmol/L)
0
2
4
6
8
Primertrimestre
Segundotrimestre
Tercertrimestre
E. T3 libre (pmol/L)
0
1
2
3
4
5
Primertrimestre
Segundotrimestre
Tercertrimestre
A. TSH (mUI/L)
0
50
100
150
200
250
Primertrimestre
Segundotrimestre
Tercertrimestre
B. T4 total (nmol/L)
p=0,00 p=0,57 p=0,00
p=0,55 p=0,00
mUI/L) y discretamente mayor en aquellas que cursaban el tercero (1,70
mUI/L), diferencias que resultaron estadísticamente significativas (p=0,00).
La T4 total mostró una mediana superior en las gestantes del segundo
trimestre (T4 total 135,8 nmol/L), en comparación con las del primero (125,9
nmol/L) y el tercero (133,5 nmol/L), sin significación estadística (p=0,57). Por su
parte, la T4 libre presentó niveles inferiores en las mujeres con mayor tiempo
de gestación (10,6 pmol/L en el primer trimestre, 9,7 pmol/L en el segundo y
8,2 pmol/L en el tercero) (p=0,00).
En el caso de la T3, los niveles de su fracción total no mostraron diferencias
significativas (p=0,55). Estos resultaron discretamente más bajos en las
gestantes del inicio del embarazo (2,75 nmol/L), mientras que en las del
segundo y tercer trimestres la mediana fue la misma (2,8 nmol/L). La mediana
de T3 libre fue superior en las mujeres del primer trimestre (4,4 pmol/L) que las
del segundo y tercero (2,85 pmol/L y 3,0 pmol/L, respectivamente; p=0,00).
*Prueba de Kruskal-Wallis
Gráfico 1. Parámetros de función tiroidea por trimestre
19
Tabla 2. Distribución de TSH y hormonas tiroideas en percentiles por
trimestre
Parámetros por trimestre* Percentiles
2,5 25 50 75 97,5
TSH (mUI/L) Primero
0,10
0,80
1,20
2,10
3,30
Segundo 0,60 1,10 1,65 2,50 3,40 Tercero 0,30 1,20 1,70 2,60 3,97 T4 total (nmol/L) Primero
89,62
115,30
125,85
149,38
206,71
Segundo 91,21 117,13 135,80 153,48 189,17 Tercero 79,82 111,35 133,50 150,55 196,53 T4 libre (pmol/L) Primero
6,62
9,40
10,60
12,10
16,68
Segundo 6,20 8,20 9,70 10,98 17,33 Tercero 5,60 7,40 8,20 9,30 15,06 T3 total (nmol/L) Primero
1,80
2,40
2,75
3,10
3,90
Segundo 1,81 2,40 2,80 3,10 3,90 Tercero 1,70 2,50 2,80 3,15 4,19 T3 libre (pmol/L) Primero
1,00
3,00
4,40
5,40
7,40
Segundo 0,71 2,40 2,80 3,10 6,28 Tercero 0,70 2,15 3,00 4,40 5,98 *Primer trimestre (n=120), segundo trimestre (n=120) y tercer trimestre (n=121)
En la tabla 2 se presenta la distribución de los valores de la TSH y hormonas
tiroideas según los percentiles, por trimestre del embarazo. De acuerdo con
estos resultados, para la TSH, el intervalo considerado como normal se
encuentra entre 0,10 y 3,30 mUI/L en el primer trimestre, 0,60 y 3,40 mUI/L en
el segundo y entre 0,30 y 3,97 mUI/L en el tercero.
En el primer trimestre, el límite inferior para la TSH fue un 66,6% menor que el
propuesto por el fabricante de los inmunoensayos que se utilizan para su
determinación, y el superior disminuyó en un 17,5%. En el segundo trimestre, el
límite inferior aumentó en un 100%, mientras que el superior disminuyó un
15%. En el tercer trimestre el límite inferior fue el mismo valor recomendado por
el proveedor y el superior prácticamente no se modificó (0,75% menor). (Datos
no mostrados en tabla).
Los valores de referencia para la T4 total al inicio del embarazo fueron de 89,62
a 206,71 nmol/L, en el segundo trimestre de 91,21 a 189,17 nmol/L y de 79,82
a 196,53 nmol/L en el tercero. Los límites inferiores aumentaron (primer
20
trimestre 62,94%, segundo 65,84%, tercero 45,13%), al igual que los
superiores (primer trimestre 21,59%, segundo 11,28%, tercero 15,61%). (Datos
no mostrados en tabla).
En el caso de la T4 libre, los intervalos resultaron ser 6,62-16,68 pmol/L, 6,20-
17,33 pmol y 5,60–15,06 pmol/L en el primer, segundo y tercer trimestres,
respectivamente. Con estos valores de referencia, el límite inferior disminuyó
en un 33,8% en el primer trimestre, un 38% en el segundo y un 44% en el
tercero, comparados con los intervalos del proveedor. El límite superior
descendió al inicio del embarazo un 24,2%, en el segundo trimestre un 21,2% y
después de las 24 semanas un 31,5%. (Datos no mostrados en tabla).
Para la T3 total, el rango normal se encuentra entre 1,80 y 3,90 nmol/L en las
mujeres del primer trimestre, de 1,81 a 3,90 nmol/L en las del segundo y de
1,70 a 4,19 nmol/L en las del tercero. En el primer y segundo trimestres el
límite inferior aumentó en un 44%, y el superior ascendió un 28,71%. En el
tercer trimestre el límite inferior fue un 36% mayor y el superior se incrementó
en un 38,28%. (Datos no mostrados en tabla).
El intervalo para la fracción libre de T3 sería de 1,00 a 7,40 pmol/L, 0,71 a 6,28
pmol/L, y 0,70 a 5,98 pmol/L del primer al tercer trimestre, respectivamente. El
límite inferior en el primer trimestre disminuyó en un 47,4%, en el segundo en
un 62,6% y en el tercero en un 63,2%. El límite superior por su parte, aumentó
en un 29,8% en el primer trimestre, un 10,2% en el segundo y un 4,9% en el
tercero. (Datos no mostrados en tabla).
En el gráfico 2 se muestra la distribución de las categorías de función tiroidea
según diferentes puntos de corte. En el primero de los anillos (2A) se
representa la función de acuerdo a los intervalos determinados en el presente
estudio, y se puede apreciar que, según esta, el 95,3% de las embarazadas
tuvo una función tiroidea normal. La alteración más frecuente fue la disfunción
tiroidea subclínica, con un 1,7 % de hipo e hipertiroidismo respectivamente. Un
total de 5 casos presentó una hipotiroxinemia aislada (1,3%).
Si se utilizan los valores de referencia que declara el proveedor de los kits para
las determinaciones hormonales (2B), el 1,1% de mujeres se diagnosticarían
21
con hipotiroidismo subclínico y el 0,8% con hipertiroidismo subclínico, el 34,1%
con una función normal y la mayor parte (64%) se hubiese catalogado como
una hipotiroxinemia aislada.
Gráfico 2. Función tiroidea según los diferentes puntos de corte
Si se tienen en cuenta los puntos de corte establecidos anteriormente por las
guías internacionales como la de la ATA de 2011 o la de la Sociedad Endocrina
de los Estados Unidos, de 2012 (2C), la frecuencia de disfunción tiroidea sería
de un 60,4%, con hipotiroidismo subclínico en el 9,4% de las gestantes,
hipertiroidismo subclínico en el 1,1% e hipotiroxinemia aislada en el 49,9%.
La relación entre la TSH en el primer trimestre y los factores clínicos y
bioquímicos que se estudiaron se observan en la tabla 3. Puede advertirse que
no existió asociación estadísticamente significativa con ninguno de ellos, sin
embargo, en el grupo de gestantes con TSH alta se observó una menor edad
materna, niveles inferiores de β-hCG y un mayor índice de masa corporal.
1,7% 1,7%
64,0% 95,3%
C. Guías internacionales previas
Hipotiroidismosubclínico
Hipertiroidismosubclínico
Normal
Hipotiroxinemiaaislada
A. Presente estudio B. Valores de referencia del proveedor
1,1% 0,8% 9,4%
1,1%
49,9%
34,1%
39,6%
1,3%
22
Tabla 3. Relación entre TSH en el primer trimestre y factores clínicos y
bioquímicos
Variables TSH p Baja Normal Alta
Edad (años) 35±5,7 28,7±5,3 27±8,2 0,24
Edad gestacional (semanas) 11,5±0,7 11,5±1,5 12,3±2,1 0,63
Color de la piel Blanco Negro Mestizo
1 (1,4)
0 1 (3,3)
69 (94,5) 17 (100) 29 (96,7)
3 (4,1)
0 0
0,59
Hábito de fumar Fumadoras No fumadoras
0
2 (1,8)
10 (100)
105 (95,5)
0
3 (2,7)
0,79
Suplementos yodados Sí No
1 (4,8) 1 (1,0)
20 (95,2) 95 (95,9)
0
3 (3,1)
0,35
IMC inicial (kg/m2) * 23,9±4,9 26,3±5,0 0,32
Yoduria (µg/L) * 185,1
(41,1-264,0) * 0,65
β-hCG (mUI/mL) * 61 320
(15 070-199 300) 40 460
(31 710-49 210) 0,23
Hemoglobina (g/L) * 117,8±11,3 125±7,1 0,28 Variables cuantitativas, media (± desviación estándar) o mediana (rango). Prueba de Mann-Whitney. Variables cualitativas, frecuencia (%). Chi cuadrado. * Existía uno o ningún caso
En la tabla 4 se presenta la relación entre la TSH en el segundo trimestre y los
factores clínicos y bioquímicos evaluados. De ellos, los que mostraron una
relación con significación estadística fueron el hábito de fumar y la yoduria. De
las mujeres fumadoras, el 33,3% presentó una TSH baja, y el 66,7% un valor
dentro del rango de referencia, en comparación con las no fumadoras, en las
cuales el 96,6% tenía una tirotropina normal (p=0,00).
La yoduria resultó superior en las embarazadas con TSH baja, con una
mediana de 240,8 (219,6-261,9) µg/L, en relación con las que tenían una TSH
normal, que mostraron una yoduria de 154,2 (9,1-277,5) µg/L (p=0,04).
23
Tabla 4. Relación entre TSH en el segundo trimestre y factores clínicos y
bioquímicos
Variables TSH p Baja Normal Alta
Edad (años) 33,7±5,5 27,8±4,6 * 0,07 Edad gestacional (semanas) 17±5,2 18,5±3,5 18,5±0,7 0,69 Color de la piel Blanco Negro Mestizo
1 (1,4)
0 2 (5,7)
69 (97,2) 14 (100) 32 (91,4)
1 (1,4)
0 1 (2,9)
0,59
Hábito de fumar Fumadoras No fumadoras
1 (33,3) 2 (1,7)
2 (66,7)
113 (96,6)
0
2 (1,7)
0,00
Suplementos yodados Sí No
2 (4,5) 1 (1,3)
92 (95,5) 73 (96,1)
0 2 (2,6)
0,31
IMC inicial (kg/m2) * 24,7±4,7 23,8±0,6 0,23
Yoduria (µg/L) 240,8
(219,6-261,9) 154,2
(9,1-277,5) * 0,04
β-hCG (mUI/mL) * 25 310
(4 066-78 660) * 0,16
Hemoglobina (g/L) * 117,6±9,9 120,5±2,1 0,20 Variables cuantitativas, media (± desviación estándar) o mediana (rango). Prueba de Mann-Whitney. Variables cualitativas, frecuencia (%). Chi cuadrado. * Existía uno o ningún caso
La exploración de la posible asociación de la TSH a factores clínicos y
bioquímicos en el tercer trimestre se observa en la tabla 5. No se evidenció
relación estadísticamente significativa con ninguna de estas variables, pero las
mujeres con TSH alta tenían una media de edad y una mediana de yoduria
inferiores a las del resto de los grupos.
24
Tabla 5. Relación entre TSH en el tercer trimestre y factores clínicos y
bioquímicos
Variables TSH p Baja Normal Alta
Edad (años) 28,5±2,1 28,1±5,2 22±2,6 0,15
Edad gestacional (semanas) 25,5±0,7 30,7±4,4 30,7±1,2 0,17
Color de la piel Blanco Negro Mestizo
1 (1,3)
0 1 (3,4)
72 (94,7) 16 (100) 28 (96,6)
3 (3,9)
0 0
0,61
Hábito de fumar Fumadoras No fumadoras
0
2 (1,9)
12 (100)
103 (95,4)
0
3 (2,8)
0,75
Suplementos yodados Sí No
0 2 (2)
19 (100) 97 (95,1)
0 3 (2,9)
0,62
IMC inicial (kg/m2) * 24,1±3,8 * 0,10
Yoduria (µg/L) * 146,9
(19,0-243,0) 81,7
(79,2-84,2) 0,11
β-hCG (mUI/mL) * 12 445
(1 631-32 170) * 0,27
Hemoglobina (g/L) * 113,7±10,3 * 0,32 Variables cuantitativas, media (± desviación estándar) o mediana (rango). Prueba de Mann-Whitney. Variables cualitativas, frecuencia (%). Chi cuadrado. * Existía uno o ningún caso
La Tabla 6 expone la relación de los factores estudiados con la T4 durante el
primer trimestre. La fracción total no mostró una asociación con ninguno de
estos factores. En cambio, la T4 libre sí presentó una relación inversa con la
edad gestacional, observándose que las mujeres con una T4 libre baja,
contaban con más semanas de embarazo y que las que mostraban una T4
libre alta eran las de menor edad gestacional (p=0,05).
25
Tabla 6. Relación entre T4 y factores clínicos y bioquímicos en el primer trimestre
Variables T4 total p
T4 libre p Baja Normal Alta Baja Normal Alta
Edad (años) 32,6±5,7 28,6±5,3 31,7±7,1 0,34 29,3±7,5 28,6±5,3 33±6,9 0,45
Edad gestacional (semanas) 10,7±2,3 11,5±1,4 12,0±1,0 0,73 12,3±0,6 11,5±1,4 9,7±1,2 0,05
Color de la piel Blanco Negro Mestizo
0
1 (5,9) 2 (6,7)
71 (97,3) 16 (94,1) 27 (90)
2( 2,7)
0 1 (3,3)
0,25
3 (4,1)
0 0
67 (91,8) 17 (100) 30 (100)
3 (4,1)
0 0
0,40
Hábito de fumar Fumadoras No fumadoras
1 (10) 2 (1,8)
9 (90)
105 (95,5)
0
3 (2,7)
0,25
0
3 (2,7)
10 (100) 104 (94,6)
0
3 (2,7)
0,75
Suplementos yodados Sí No
0 3 (3,03)
20 (95,24) 94 (94,95)
1 (4,76) 2 (2,02)
0,56
1 (4,76) 2 (2,02)
20(95,24) 94(94,95)
0 3 (3,03)
0,56
IMC inicial (kg/m2) *
23,9±4,9
27,5±0,6
0,31
25,3±11,9
24,1±4,6
21,1±3,2
0,40
Yoduria (µg/L) 148,5
(107,4-189,6) 185,1
(41,1-264) * 0,71 * 184,6
(41,1-264,0) * -
β-hCG (mUI/mL) * 60 360
(15 070-199 300) * 0,45 * 60 840
(15 070-199 300) 80 900
(55 880-99 990) 0,37
Hemoglobina (g/L) * 117,9±11,3 * 0,29 117,7±6,8 117,3±11,2 133±8,0 0,07 Variables cuantitativas, media (± desviación estándar) o mediana (rango). Prueba de Mann-Whitney. Variables cualitativas, frecuencia (%). Chi cuadrado. * Existía uno o ningún caso
26
En la tabla 7 se observa la relación de la T4 con los factores clínicos y
bioquímicos en el segundo trimestre. Se demostró una relación de la T4 total
con el uso de suplementos yodados y la hemoglobina. La mayoría de las
mujeres presentaron una T4 total normal, pero todas las que tuvieron una T4
total disminuida utilizaban suplementos polivitamínicos con yodo, y todas las
que mostraron una TSH alta no los consumían (p=0,03). En el caso de la
hemoglobina, puede observarse que en las mujeres del grupo de T4 total alta
la media resultó inferior (p=0,05).
Por su parte, la T4 libre no presentó asociación estadísticamente significativa
con ninguna de las variables que se investigaron, aunque la hemoglobina tiene
un patrón similar al de los grupos de la T4 total, con niveles inferiores en las
mujeres con T4 alta (102,7±11,7 g/L vs 118±2,8 g/L y 118±9,5 g/L en gestantes
con TSH baja y normal, respectivamente; p=0,08).
La relación entre la T4 en el tercer trimestre y los factores clínicos y
bioquímicos se observa en la Tabla 8. La fracción total reveló una asociación
con el uso de suplementos yodados, similar a la observada en el segundo
trimestre. Aunque la mayor parte de los casos se encontró dentro del grupo con
T4 total normal, el 10,5% de las mujeres que utilizaban estos preparados
vitamínicos presentaban una T4 total por debajo del rango de referencia,
comparadas con el 1% de las que no los consumían. Por otro lado, todas las
gestantes que tenían una T4 total elevada eran del grupo que no usaba este
tipo de suplementos (p=0,04). La T4 libre no tuvo factores relacionados.
Al analizar la relación de la T3 con los factores que se exploraron, se aprecia
que durante el primer trimestre ni la T3 total ni su fracción libre tuvieron
asociación con ninguna de estas variables (Tabla 9).
Durante el segundo trimestre (tabla 10), la única variable que presentó una
asociación estadísticamente significativa con la T3 total y libre fue el hábito de
fumar, evidenciándose que el 33,3% de las mujeres fumadoras se ubicaba en
el grupo con T3 total baja (p=0,00).
En el tercer trimestre ninguno de los factores estudiados demostró tener
asociación con la T3 total o libre (tabla 11).
27
Tabla 7. Relación entre T4 en el segundo trimestre y factores clínicos y bioquímicos
Variables T4 total p
T4 libre p Baja Normal Alta Baja Normal Alta
Edad (años) 30±5,2 27,9±4,6 29±10,5 0,84 25,7±4,9 28,1±4,7 24,7±6,1 0,46
Edad gestacional (semanas) 19,7±2,1 18,4±3,5 17±4,4 0,61 21±3,0 18±3,3 15±4,4 0,16
Color de la piel Blanco Negro Mestizo
2 (2,8) 1 (7,1)
0
66 (94,4) 13 (92,9) 34 (97,1)
2 (2,8)
0 1 (2,9)
0,64
3 (4,2)
0 0
67 (94,4) 14 (100) 33 (94,3)
1 (1,4)
0 2 (5,7)
0,37
Hábito de fumar Fumadoras No fumadoras
0
3 (2,6)
3 (100)
111 (94,8)
0
3 (2,6)
0,92
0
3 (2,6)
3 (100)
111 (94,8)
0
3 (2,6)
0,92
Suplementos yodados Sí No
3 (6,8) 0
41 (93,2) 73 (96,1)
0 3 (3,9)
0,03
2 (4,55) 1 (1,32)
42 (95,45) 72 (94,74)
0 3 (3,94)
0,23
IMC inicial (kg/m2) *
24,7±4,7
29,3±10,3
0,72
28,5±5
24,6±4,7
29±10,6
0,39
Yoduria (µg/L) 159,9
(156,0-163,9) 154,2
(9,1-277,5)
* 0,86 * 157,4 (9,1-277,5)
* 0,15
β-hCG (mUI/mL) *
25 945 (4 066-78 660)
103 700
(58 000-149 400)
0,08 * 25 945
(4 066-78 660)
58 000
(10 170-149 400)
0,32
Hemoglobina (g/L) *
117,8±9,7
106,3±6,1
0,05
118±2,8
118,1±9,5
102,7±11,7
0,08
Variables cuantitativas, media (± desviación estándar) o mediana (rango). Prueba de Mann-Whitney. Variables cualitativas, frecuencia (%). Chi cuadrado. * Existía uno o ningún caso
28
Tabla 8. Relación entre T4 en el tercer trimestre y factores clínicos y bioquímicos
Variables T4 total p
T4 libre p Baja Normal Alta Baja Normal Alta
Edad (años) 30±5,2 28±5,1 22,7±4,5 0,18 28,0±8,7 27,9±5,1 29,7±3,1 0,87
Edad gestacional (semanas) 31,3±3,8 30,7±4,4 29±3,6 0,74 29,5±4,2 30,8±4,4 27,3±2,1 0,24
Color de la piel Blanco Negro Mestizo
3 (3,9)
0 0
72 (94,7) 15 (93,8) 28 (96,6)
1 (1,3) 1 (6,3) 1 (3,4)
0,52
2 (2,6)
0 2 (6,9)
72 (94,8) 16 (100) 26 (89,7)
2 (2,6)
0 1 (3,4)
0,66
Hábito de fumar Fumadoras No fumadoras
0
3 (2,8)
11 (91,7)
103 (95,4)
1 (8,3) 2 (1,8)
0,34
0
4 (3,7)
12 (100)
101 (93,5)
0
3 (2,8)
0,66
Suplementos yodados Sí No
2 (10,5) 1 (1,0)
17 (89,5) 98 (96,1)
0 3 (2,9)
0,04
1 (5,3) 3 (2,9)
18 (94,7) 96 (94,1)
0 3 (2,9)
0,66
IMC inicial (kg/m2)
*
24,1±3,8
19,5±1,5
0,07
25,6±5,4
23,9±3,8
21,9±2,8
0,57
Yoduria (µg/L) 74,4
(19,0-129,7) 150,0
(64,3-243,0) * 0,09 * 146,9
(19,0-243,0) * 0,25
β-hCG (mUI/mL) *
12 552,5 (1 631-32 170)
*
0,52
23 785 (20 420-27 150)
12 245 (1 631-32 170)
18 091,5 (8 133-28 050)
0,31
Hemoglobina (g/L) *
113,8±10,3
111,7±15,1
0,79
108±12,1
113,9±10,3
117,3±10,4
0,64
Variables cuantitativas, media (± desviación estándar) o mediana (rango). Prueba de Mann-Whitney. Variables cualitativas, frecuencia (%). Chi cuadrado. * Existía uno o ningún caso
29
Tabla 9. Relación entre T3 en el primer trimestre y factores clínicos y bioquímicos
Variables T3 total p
T3 libre p Baja Normal Alta Baja Normal Alta
Edad (años) 30,5±3,5 28,6±5,3 33,5±10,6 0,58 28±5,7 28,8±5,4 29±5,7 0,96
Edad gestacional (semanas)
9,5±2,1 11,5±1,4 11,5±0,7 0,28 11,5±0,7 11,5±1,5 11±1,4 0,83
Color de la piel Blanco Negro Mestizo
0
1 (5,9) 1 (3,3)
73 (100) 15 (88,2) 28 (93,4)
0
1 (5,9) 1 (3,3)
0,12
1 (1,4)
0 1 (3,3)
69 (95,8) 17 (100) 29 (96,7)
2 (2,8)
0 0
0,71
Hábito de fumar Fumadoras No fumadoras
0
2 (1,8)
10 (100)
106 (96,4)
0
2 (1,8)
0,83
0
2 (1,82)
10 (100)
106 (96,36)
0
2 (1,82)
0,83
Suplementos yodados Sí No
0 2 (2)
21 (100) 95 (96)
0 2 (2)
0,65
0 2 (2,02)
20 (95,2) 96 (96,97)
1 (4,8) 1 (1,01)
0,39
IMC inicial (kg/m2)
23,8±0,7
23,9±4,9
28,3±4,7
0,37
*
24,1±4,9
20±2,4
0,36
Yoduria (µg/L) * 184,6
(41,1-264,0) * - * 183,5
(41,1-264,0) * 0,81
β-hCG (mUI/mL) * 60 840
(15 070-199 300) * - * 61 320
(15 070-199 300) * 0,41
Hemoglobina (g/L) 124±1,4
117,7±11,4
*
0,60
*
117,4±11,1
131±9,9
0,11
Variables cuantitativas, media (± desviación estándar) o mediana (rango). Prueba de Mann-Whitney. Variables cualitativas, frecuencia (%). Chi cuadrado. * Existía uno o ningún caso
30
Tabla 10. Relación entre T3 en el segundo trimestre y factores clínicos y bioquímicos
Variables T3 total p
T3 libre p Baja Normal Alta Baja Normal Alta
Edad (años) 28,3±1,2 28,1±4,7 21,5±2,1 0,15 30,7±5,5 27,9±4,7 26,7±2,3 0,53
Edad gestacional (semanas) 16,3±2,1 18,5±3,5 19±2,8 0,50 18,3±4,0 18,5±3,4 14,3±0,6 0,09
Color de la piel Blanco Negro Mestizo
2 (2,8)
0 1 (2,9)
68 (95,8) 13 (92,9) 34 (97,1)
1 (1,4) 1 (7,1)
0
0,47
2 (2,8)
0 1 (2,9)
68 (95,8) 13 (92,9) 33 (94,3)
1 (1,4) 1 (7,1) 1 (2,9)
0,74
Hábito de fumar Fumadoras No fumadoras
1 (33,3) 2 (1,7)
2 (66,7)
113 (96,6)
0
2 (1,7)
0,00
0
3 (2,6)
3 (100)
111 (94,8)
0
3 (2,6)
0,92
Suplementos yodados Sí No
1 (2,27) 2 (2,63)
42 (95,46) 73 (96,05)
1 (2,27) 1 (1,32)
0,91
2 (4,55) 1 (1,32)
41 (93,18) 73 (96,05)
1 (2,27) 2 (2,63)
0,55
IMC inicial (kg/m2) *
25,0±5,0
21,3±3,2
0,47
21,4±2,7
25,1±5,1
22,7±0,5
0,32
Yoduria (µg/L) 139,6
(120,4-158,7)
156 (9,1-277,5)
* 0,63 * 155,1 (9,1-277,5)
* 0,77
β-hCG (mUI/mL) *
27 100
(4 066-149 400)
*
0,22
21490
(4 066-43 850)
27 100
(8 210-149 400)
*
0,46
Hemoglobina (g/L) *
117,5±10
120,5±2,1
0,55
120,7±13,7
117,6±9,1
112,5±31,8
0,80
Variables cuantitativas, media (± desviación estándar) o mediana (rango). Prueba de Mann-Whitney. Variables cualitativas, frecuencia (%). Chi cuadrado. * Existía uno o ningún caso
31
Tabla 11. Relación entre T3 en el tercer trimestre y factores clínicos y bioquímicos
Variables T3 total p
T3 libre p Baja Normal Alta Baja Normal Alta
Edad (años) 29,5±0,7 27,9±5,2 26,3±6,0 0,80 29,5±0,7 27,9±5,3 28±1,0 0,90
Edad gestacional (semanas) 30±1,4 30,6±4,4 31,7±6,5 0,94 31±0,1 30,9±4,1 25±1,3 0,20
Color de la piel Blanco Negro Mestizo
1 (1,3)
0 1 (3,4)
73 (96,1) 16 (100) 27 (93,1)
2 (2,6)
0 1 (3,4)
0,84
2 (2,6)
0 0
72 (94,7) 16 (100) 28 (96,6)
2 (2,6)
0 1 (3,4)
0,78
Hábito de fumar Fumadoras No fumadoras
0
2 (1,8)
12 (100)
103 (95,4)
0
3 (2,8)
0,75
0
2 (1,85)
12 (100)
103 (95,37)
0
3 (2,78)
0,90
Suplementos yodados Sí No
0 2 (1,96)
18 (94,74) 98 (96,08)
1 (5,26) 2 (1,96)
0,58
0 2 (1,96)
19 (100) 97 (95,1)
0 3 (2,94)
0,62
IMC inicial (kg/m2) *
24±3,8
22,5±6,8
0,69
22,6±0,8
23,9±3,8
24,2±5,5
0,87
Yoduria (µg/L) * 143,5
(19,0-243,0) * 0,67 * 143,8
(19,0-243,0) * --
β-hCG (mUI/mL) * 12 445
(1 631-32 170) 13796,5
(8 133-19 460) 0,87 * 12 552
(2 062-32 170) * 0,13
Hemoglobina (g/L) *
113,5±10,3
123±11,3
0,25
120,5±9,2
113,2±10,3
124,7±4,0
0,06
Variables cuantitativas, media (± desviación estándar) o mediana (rango). Prueba de Mann-Whitney. Variables cualitativas, frecuencia (%). Chi cuadrado. * Existía uno o ningún caso
32
DISCUSIÓN
Los valores de tirotropina y hormonas tiroideas se modifican durante el
embarazo, debido a los cambios fisiológicos que se producen en la función de
la glándula y a factores clínicos, bioquímicos y analíticos, que varían entre una
población y otra.22,27,37,38,42 Por todo ello se hace necesario establecer
intervalos de referencia específicos para cada población en cada trimestre de la
gestación, con el objetivo de evitar el diagnóstico excesivo o insuficiente de
disfunción tiroidea en este periodo de la vida.6,7,43 Varios estudios de diferentes
regiones del mundo44-58 están disponibles, pero hasta la actualidad no se han
publicado valores de referencia específicos para los parámetros de función
tiroidea en las embarazadas cubanas.
En el presente trabajo se demostraron las variaciones descritas en el perfil
tiroideo entre los distintos trimestres del embarazo. La TSH mostró valores
inferiores en el primero y una mediana superior en el segundo y tercero. Este
descenso en las concentraciones de tirotropina durante el primer trimestre se
ha señalado en varios estudios.52,53 En una investigación realizada en la India,
los autores reportaron una disminución estadísticamente significativa de dicha
hormona en el primer trimestre, seguida de un aumento que casi alcanzó el
nivel de la población general en el segundo y tercer trimestre.49 En el trabajo de
Kim y colaboradores,44 la mediana de TSH fue de 1,32, 1,62 y 1,59 mUI/L del
primer al tercer trimestre, respectivamente. Gilani y colaboradores54 también
encontraron que los valores medios de TSH aumentaron a medida que
avanzaba el embarazo, y el valor del segundo trimestre fue mayor que el del
primero.
Por el contrario, algunos autores18,52 han observado una TSH relativamente alta
al principio del embarazo, y especulan si esto se justifica por el efecto de la
desyodasa tipo 3 (D3), que inactiva la T4, y puede sobrepasar la acción de la
hCG en el embarazo temprano, pues poco después de la implantación se
produce un aumento importante en el contenido uterino de esta enzima. Esta
discrepancia en los resultados puede relacionarse con que dichos estudios se
han realizado al inicio del primer trimestre (5-6 semanas), y las mujeres de
Plaza de la Revolución se estudiaron a partir de las 7-8 semanas. Los expertos
33
indican que se necesitan más estudios sobre la variación de la TSH en las
primeras semanas de embarazo para esclarecer estas diferencias, pues se
cuenta con pocos estudios sobre la función tiroidea en la gestación muy
temprana.52
Una investigación llevada a cabo en los Emiratos Árabes Unidos analizó los
niveles de TSH entre los grupos de 4 a 6 semanas y de 7 a 12 semanas, y no
encontraron variaciones significativas, pero plantean que podría deberse al
hecho de que solo 8 casos tenían menos de 7 semanas y los 128 restantes
estaban en el rango de 7 a 12 semanas.50
La tiroxina total por su parte no sufrió modificaciones importantes, se observó
una media en el segundo trimestre discretamente superior a la del primero y el
tercero. Este aumento se interpretó que depende de la mayor producción de
estrógenos y de la elevación en las concentraciones de TBG durante ese
período del embarazo.20 En una investigación llevada a cabo con embarazadas
de China, la mediana de la T4 total aumentó ligeramente, hasta 131,4 nmol/L
(117% del valor normal para la población general) a las ocho semanas de
gestación, y alcanzó un nivel de 170,0 nmol/L (151% del valor normal para la
población general) a las 12 semanas de gestación (p<0,001).51
Sin embargo, la T4 libre mostró concentraciones medias inferiores en las
mujeres del primer al tercer trimestre del embarazo. Esto concuerda con lo
hallado en el estudio de Zhang y colaboradores,51 en el cual los niveles de T4
libre disminuyeron a partir de las 12 semanas de gestación, con valores
inferiores en el tercer trimestre, y no volvieron al nivel de la población general
hasta los 12 meses después del parto. Sekhri y colaboradores,49 también
reportaron en su trabajo que la media de T4 libre disminuyó gradualmente en
las embarazadas que evaluaron, y fue significativamente menor en las mujeres
del segundo y tercer trimestre, en comparación con las del primero. Los niveles
más bajos de T4 libre los registraron durante el tercer trimestre (24,97% por
debajo de los niveles para la población general). Existen otras publicaciones
con resultados similares.44,50,55,56
Estos resultados, de forma similar a lo ya señalado en relación con la T4 total,
se pueden explicar por las variaciones de las hormonas sexuales en el
34
embarazo. Está descrito que el aumento progresivo de los estrógenos a partir
de las seis a ocho semanas, se acompaña de un ascenso gradual de las
concentraciones séricas de TSH y T4 total, con una disminución de la T4
libre.59
Al analizar los valores de T3 total en distintos momentos del embarazo, este
estudio advirtió que la mediana del segundo trimestre resultó ligeramente
superior a la del primero e igual a la de las mujeres con más de 24 semanas.
Este resultado se corresponde con lo publicado por otros autores53,54 y se
considera que está relacionado con el aumento de las proteínas
transportadoras en sangre previamente comentado.
Aunque no se trate del mismo diseño que el de esta investigación, un estudio
prospectivo realizado con 99 gestantes chinas observó una variación similar,
con una mediana de T3 total que aumentó continuamente a partir de las ocho
semanas de gestación, alcanzando niveles estables desde la semana 16 hasta
el término.51 Sin embargo, otros autores muestran resultados diferentes, como
Kumar y colaboradores,60 que demostraron que los valores séricos de T3
aumentaron del primer al segundo trimestre, pero disminuyeron en el tercero.
En este estudio, la T3 libre en cambio, mostró sus niveles más altos en las
gestantes del primer trimestre y los más bajos en el segundo. Esto coincide con
lo reportado en una investigación que determinó los parámetros de función
tiroidea a 96 gestantes en todos los trimestres, cuyas concentraciones medias
de T3 libre disminuyeron significativamente en el segundo (un 13,45% por
debajo de los niveles pregestacionales) y luego permanecieron estables
durante el resto del embarazo.49 Moncayo y colaboradores56 reportaron en su
estudio valores de T3 libre del primer al tercer trimestre de 4,93±0,59,
4,54±0,48 y 4,27±0,45 pmol/L, respectivamente.
Concerniente a los valores de referencia para los parámetros de función
tiroidea, se ha reiterado que pueden tener variaciones importantes entre las
gestantes de distintas poblaciones. En el presente estudio, tanto el límite
inferior como el superior de los intervalos de referencia para todas estas
hormonas resultaron diferentes a los propuestos por los proveedores de los
35
inmunoensayos utilizados, lo que corrobora la pertinencia y utilidad del estudio
realizado.
En el caso de la TSH, el límite inferior fue menor que el del fabricante en el
primer trimestre, y mayor en el segundo, mientras que en el tercero no se
modificó. El límite superior se redujo en todos los grupos de embarazadas,
aunque en el tercer trimestre este descenso resultó ligero. Esto puede
explicarse por el efecto clásico de la hCG sobre la TSH al final del primer
trimestre, que es capaz de provocar su disminución, y aunque después tiende a
aumentar no alcanza los valores pre-gestacionales.17
Existen publicaciones que evidencian modificaciones similares en el primer
trimestre, como la de Gao y colaboradores,55 que al hallar los intervalos de
referencia específicos con distintos métodos, descubrieron que
independientemente del tipo de kit, el límite superior de TSH en suero
disminuyó en alrededor del 22% y el límite inferior se redujo aproximadamente
un 85% al comienzo del embarazo. Esta tendencia descendente se mantuvo
hasta el segundo trimestre, con una disminución del límite superior en un
24,0% y del límite inferior en un 40,7%. Al final del embarazo, la TSH sérica
aumentó gradualmente a niveles de la población no gestante.55 En otro estudio,
el intervalo normal de la TSH mostró un límite inferior de 0,09 mUI/L en el
primer trimestre, significativamente menor que el de la población no
embarazada (0,58 mUI/L).49
Este patrón concuerda parcialmente con lo hallado en el presente estudio, pues
los valores disminuyeron, con excepción del límite inferior del segundo
trimestre, que resultó mayor que el de la población general, y del tercero, que
no se modificó.
En Europa, estudios realizados en Polonia, Turquía y España informan límites
superiores de TSH de 3,18 a 3,95 mUI/L en el primer trimestre, de 3,44 a 3,85
mUI/L en el segundo y de 3,53 a 3,85 mUI/L en el tercero.45-47 Una
investigación brasilera estableció que el intervalo de referencia de la tirotropina
para gestantes del primer trimestre que residen en una zona costera es de 0,1
a 3,6 mUI/L.48 Estos resultados son relativamente comparables con los
encontrados en las gestantes del municipio Plaza, teniendo en cuenta que los
36
informes de investigaciones llevadas a cabo en otras zonas geográficas, como
Asia, muestran límites superiores más elevados, generalmente por encima de
4,0 mUI/L, probablemente por las diferencias genéticas, nutricionales y
ambientales entre las poblaciones.44,49-51,61
En esta investigación los intervalos de referencia para la T4 total en todos los
grupos son superiores al de la población general. El límite inferior es mayor en
las gestantes del segundo trimestre, seguido de las del primero y el tercero,
mientras que el límite superior es más alto en las mujeres del inicio del
embrazo, seguidas de las del tercero y el segundo trimestre, en ese orden.
Como ya se ha dicho, las concentraciones totales de T4 dependen en gran
medida de los cambios en las concentraciones de la TBG, siendo más
variables que las concentraciones de T4 libre, sobre todo al inicio del
embarazo.62 Por este motivo, son escasas las publicaciones que evalúen la T4
total, pues lo más extendido es emplear la determinación de la fracción libre.
Algunos expertos han planteado que cuando no se cuenta con los medios para
medir la T4 libre, se puede multiplicar el rango de T4 total para la población
general por 1,5 después de las 16 semanas de gestación, y se tiene una
alternativa válida para analizar la función tiroidea en la embarazada.35,63 Sin
embargo, los intervalos establecidos en este estudio son más estrechos que el
que resultaría de multiplicar el rango no gestacional por 1,5, pues todos los
límites inferiores se encuentran por encima, y los superiores, por debajo de los
que originaría dicho cálculo, de modo que, en opinión de los autores de este
trabajo, este método podría no ser totalmente confiable.
En relación a la T4 libre, en las gestantes de Plaza de la Revolución, los
valores de todos los trimestres son menores que los recomendados por el
fabricante. Los límites inferiores resultaron más bajos en las mujeres con mayor
tiempo de gestación. Este hallazgo se corresponde con lo descrito en un
estudio prospectivo con mujeres indias, en el cual los límites inferiores de T4
libre disminuyeron a medida que avanzaba el embarazo, mientras que el límite
superior presentó pocas modificaciones.49 De igual modo, una investigación
transversal en gestantes coreanas determinó que los intervalos de referencia
37
para la T4 libre fueron de 0,84 a 1,43 ng/dL en el primer trimestre, de 0,68 a
1,21 ng/dL en el segundo y de 0,67 a 1,13 ng/dL en el tercero.44
En una revisión sistemática y metaanálisis realizados con el objetivo de
establecer los intervalos de referencia para la T4 libre en gestantes chinas, el
límite superior prácticamente no se modificó, mientras que el inferior tuvo un
ascenso de 6,8% al inicio del embarazo en comparación con los niveles
indicados por el proveedor. En el segundo trimestre se observó una
disminución del límite superior de un 21,8% y del límite inferior de un 12,7%. En
el tercer trimestre se observó también el descenso del límite superior (25,1%) y
del límite inferior (20,9%).55
En un estudio llevado a cabo en Dinamarca también se encontró un aumento
en ambos límites de T4 libre entre las 7 y las 9 semanas, pero fue discreto
(4%).52 Precisamente este fue uno de los estudios que reportó la elevación de
la TSH en las primeras semanas, por lo que el aumento de la T4 libre puede
ser consecuencia de la estimulación hipofisaria, antes de producirse el pico de
hCG o por la intensa actividad de la D3.
Existen autores que consideran que la T4 libre es un indicador más útil para
evaluar la función tiroidea al inicio del embarazo que la T4 total,48 pues aunque
se ha planteado que los inmunoensayos para la T4 libre son métodos menos
precisos durante la gestación, esto ocurre principalmente en el tercer
trimestre.64
En las gestantes de Plaza de la Revolución, ambos límites del intervalo de
referencia para la T3 total aumentaron en los tres trimestres en relación al
rango pregestacional. Sin embargo, el rango para el primer y segundo
trimestres fue prácticamente el mismo, mientras que el del tercero fue mayor.
Esto contrasta con lo descrito en un estudio danés,52 en el cual durante el
seguimiento a una cohorte de 6 671 embarazadas se advirtió que después de
la semana 6, los límites de la T3 total comenzaron a aumentar gradualmente en
alrededor del 5% los valores pregestacionales hasta alcanzar un nivel estable
un 50% superior en la semana 16.
38
El límite inferior del intervalo de referencia para la T3 libre disminuyó en las
mujeres con mayor tiempo de embarazo, a la vez que el límite superior
aumentó. En el estudio de Sekhri y colaboradores,49 los intervalos de T3 libre
disminuyeron del primer al segundo trimestre, pero aumentaron en el tercero.
La TSH se considera uno de los principales indicadores para diagnosticar las
alteraciones en la función tiroidea. Las recomendaciones de ATA de 2017 de
reducir 0,4 mUI/L al límite inferior que resulta alrededor de 4,0 mUI/L, y 0,5
mUI/L al límite superior del rango de referencia para la población general,4 no
era aplicable en el Instituto de Endocrinología, pues el rango para la población
general del ensayo que se utiliza en la medición de TSH es de 0,27-4,0 mUI/L.
Al comparar la frecuencia de disfunción tiroidea según los distintos puntos de
corte en las gestantes de Plaza de la Revolución, se pudo comprobar que si se
parte del intervalo sugerido por el proveedor de los kits diagnósticos, un grupo
de mujeres con disfunción subclínica no se diagnosticarían, y un número
importante de casos con función normal se clasificarían como hipotiroxinemia
aislada. Por el contrario, si se hubieran utilizado los valores fijos establecidos
anteriormente por las guías internacionales, se hubieran diagnosticado y
probablemente tratado como un hipo o hipertiroidismo subclínico e
hipotiroxinemia aislada a gestantes con una función tiroidea normal. Esto
confirma el planteamiento de que el abordaje ideal de la enfermedad tiroidea en
el embarazo requiere del uso de rangos de referencia específicos para cada
población y método.
Un estudio que utilizó sus propios valores de referencia, encontró que el 92,7%
de las gestantes mostró un estado eutiroideo, el 3% un hipotiroidismo
subclínico, otro 3% tuvo un hipertiroidismo subclínico y el 1,3% una
hipotiroxinemia aislada.44 En una publicación paquistaní que aplicó intervalos
específicos, se informó que el 3,19% de los casos tenía un hipotiroidismo
subclínico en el primer trimestre y un 4,08% en el segundo, y que el 2,08% de
estas mujeres presentaba un hipertiroidismo manifiesto.54 Es posible que la
mayor prevalencia de disfunción se deba a que en esos estudios no se
determinaron anticuerpos anti-tiroideos en sangre, y en las mujeres de Plaza
fueron excluidas las que presentaron autoinmunidad positiva.
39
Abel y colaboradores65 reportaron que el 3,2% de las mujeres de su
investigación tenía un hipotiroidismo subclínico, el 0,1% un hipotiroidismo
manifiesto, el 2,3% una hipotiroxinemia aislada, el 2,3% un hipertiroidismo
subclínico y el 0,1% presentaba un hipertiroidismo manifiesto. En este caso, la
mayor frecuencia de disfunción podría relacionarse con que los niveles de
yoduria en dicha población (59 µg/L) se encontraban muy por debajo del
establecido como adecuado para la gestante (150 µg/L).66
Dentro de los factores que se describen como asociados a los parámetros de la
función tiroidea se encuentra la edad materna, que puede mostrar una
correlación positiva con la TSH.67 En el presente estudio no se encontró esta
asociación en ninguno de los trimestres. De Oliveira y colaboradores48 tampoco
hallaron esta relación (p=0,221).
La edad gestacional no mostró asociación con la TSH ni la T3, pero sí con la
T4 libre en el primer trimestre, apreciándose que las mujeres con T4 libre baja,
tenían una media de edad gestacional mayor, y las que presentaban una T4
libre elevada contaban con menos semanas de embarazo. Este es un resultado
no esperado, pues el pico de hCG ocurre alrededor de las 9-10 semanas, y a
partir de ese momento se produce su estimulación a la glándula, con un
aumento en la síntesis de hormonas tiroideas, contrario a lo hallado en este
estudio.2
El origen étnico según varios autores podría desempeñar un papel en la
prevalencia de la enfermedad tiroidea, así como en el establecimiento de
intervalos de referencia para TSH y T4 libre.21-24 Una investigación india
encontró una alta frecuencia de TSH elevada en las gestantes de piel blanca
en comparación con las asiáticas y las de piel negra cuando se analizó la
función tiroidea del segundo trimestre.49 Walker y colaboradores,21 en un
estudio norteamericano, encontraron niveles inferiores de TSH y superiores de
T4 libre en las mujeres afroamericanas. Esta asociación no se evidenció en las
embarazadas de Plaza de la Revolución, lo que pudiera explicarse por el hecho
de que el origen étnico de la población cubana, independientemente del color
de su piel, es muy heterogéneo.
40
Otro de los factores relacionados con los parámetros de función tiroidea es el
hábito de fumar. En este estudio las mujeres fumadoras presentaban mayor
frecuencia de TSH y T3 bajas, en comparación con las no fumadoras en el
segundo trimestre. Reportes europeos informan resultados diversos en este
sentido. Una investigación de Dinamarca no observó diferencias significativas
en la TSH entre gestantes fumadoras y no fumadoras, pero la T4 libre fue
significativamente menor en las que sí tenían este hábito.52 Por su parte, un
estudio noruego encontró que fumar durante el embarazo se relacionaba con
una T4 libre más baja y una T3 libre más alta (ambos p <0.001).65
Derakhshan y colaboradores57 en Suecia, reportaron en su trabajo que tanto
las fumadoras activas como las pasivas presentaban valores disminuidos de
TSH y elevados de T3 total y libre. Los tiocianatos contenidos en los cigarrillos
son inhibidores conocidos del co-transportador sodio-yodo, e inhiben la
captación de yodo por la glándula.26 Las discordancias entre dichos estudios
podrían estar relacionadas con el hecho de que las poblaciones tienen un
diferente estado nutricional del yodo, y cuando existe una deficiencia de este
nutriente se puede producir la síntesis preferente de T3 como mecanismo de
autorregulación tiroidea.63
En relación con los suplementos que contienen yodo, existe incertidumbre
respecto al beneficio y la seguridad de recomendarlos en embarazadas de
áreas con deficiencia leve a moderada.68 En la deficiencia severa, la
suplementación con yodo reduce el riesgo de hipofunción tiroidea, pero en el
déficit leve a moderado, los resultados de los estudios no son consistentes.69
El uso de suplementos yodados mostró una asociación con la disminución de la
T4 total en el segundo y tercer trimestre en las embarazadas del municipio
Plaza. Esto podría estar determinado por el momento en que se inició el
consumo de estos preparados, pues en Cuba no está protocolizada su
prescripción en la atención prenatal, y las mujeres que asumen esta práctica lo
hacen de manera autónoma. Se ha sugerido que la suplementación con yodo
puede dar como resultado un "efecto aturdidor" temporal de la glándula, a
través del efecto Wolff-Chaikoff, con una disminución transitoria en la síntesis
de hormona tiroidea.70
41
Un estudio de Noruega reportó que las mujeres que comenzaron a tomar
suplementos entre las 13 y las 20 semanas de gestación tenían una T4 y T3
libre menor que las que no los utilizaban o las que iniciaron su uso antes de la
concepción o al inicio del embarazo.65
En conjunto, estos resultados indican que la deficiencia leve a moderada debe
prevenirse de manera óptima en el período preconcepcional, y que iniciar el
uso de suplementos durante el embarazo puede ser demasiado tarde y tener
efectos adversos sobre la función tiroidea. 65
En cuanto al índice de masa corporal, existen publicaciones que comunican
una relación directa con la TSH e inversa con la T4 libre.51,52,71,72 Han y
colaboradores71 revelaron en su trabajo que la prevalencia de hipotiroxinemia
fue mayor en las embarazadas con IMC por encima de 24 kg/m2, y que cuando
este índice era superior a 30 kg/m2, se asoció un mayor riesgo de
hipotiroidismo e hipotiroxinemia. Otro estudio advirtió que el percentil 97,5 de
TSH fue mayor en mujeres obesas que en no obesas.52 Un estudio chino
encontró que la incidencia de hipotiroxinemia aislada en una población con
sobrepeso fue 3,64 veces mayor en comparación con una población control de
peso normal.51 La asociación del IMC pre-gestacional con los parámetros de
función tiroidea no se halló en el presente estudio. Otros autores tampoco
hallaron correlación entre TSH e IMC.48
Las embarazadas del segundo trimestre del municipio Plaza de la Revolución
que tenían una TSH baja presentaban una yoduria superior, aunque eran
solamente dos casos, comparadas con las que tenían una TSH normal (40
mujeres). Este resultado contradictorio debe valorarse con precaución, pues el
número de embarazadas resulta limitado, y la yoduria, por su alta variabilidad,
no es un indicador individual sino poblacional.73 A pesar de que históricamente
se ha planteado que el establecimiento de los intervalos de referencia para la
tirotropina y hormonas tiroideas debe llevarse a cabo en poblaciones con
suficiencia de yodo,4,35 algunos autores coinciden en que la deficiencia leve de
yodo no es determinante de los rangos de referencia de la función tiroidea
durante el embarazo y que estos se pueden calcular también en poblaciones
clasificadas como leve a moderadamente deficientes de yodo.65,74
42
En el presente estudio no se halló relación de la mediana de la β-hCG con la
TSH ni con las hormonas tiroideas, a pesar de la acción tirotropa ya conocida
de esta hormona, y sus efectos en el perfil tiroideo, sobre todo al inicio del
embarazo.17
Las mujeres del segundo trimestre con niveles inferiores de hemoglobina, se
encontraban en el grupo de T4 total alta, en contraste con lo descrito en la
literatura, pues la anemia por déficit de hierro es la más frecuente en el
embarazo, y este mineral es esencial para la actividad de la peroxidasa tiroidea
en la producción de T4 y T3.75,76 Además, las carencias nutricionales pueden
coexistir, y algunos estudios indican que la deficiencia concurrente de hierro
podría tener efectos sinérgicos con la deficiencia de yodo sobre la función
tiroidea.77,78
Baghel y colaboradores79 reportaron una relación inversa entre los niveles de
TSH y la hemoglobina. Otros autores han descrito a la deficiencia de hierro
como un factor de riesgo independiente para la hipotiroxinemia aislada.80
Ninguna de estas asociaciones se encontró en las embarazadas estudiadas.
Limitaciones
Finalmente, es oportuno comentar que este estudio tiene limitaciones. El
diseño transversal impidió estudiar los posibles cambios intraindividuales en los
parámetros de la función tiroidea originados por la disponibilidad variable de
yodo a corto plazo. Para este informe solo se pudo estudiar la yoduria en 97
mujeres, en las cuales la ingesta fue normal, aunque limítrofe con la deficiencia
leve, que resultó manifiesta en el tercer trimestre. Esta condición, según la
literatura, no es la ideal para establecer los intervalos de referencia, aunque en
publicaciones recientes se plantea que en zonas de deficiencia leve estos no
se ven afectados. 65,74 De igual manera, los datos de las variables IMC,
hemoglobina y β-hCG no pudieron obtenerse en el total de embarazadas. Sin
embargo, se considera que la disponibilidad de intervalos de referencia para la
tirotropina y hormonas tiroideas que son específicos para las embarazadas en
nuestro medio aporta datos útiles que permitirán un diagnóstico más preciso de
la enfermedad tiroidea en la gestante.
43
CONCLUSIONES
1. Los intervalos de referencia para la tirotropina y las hormonas tiroideas
difieren de los de la población general y los recomendados en las guías
internacionales previas.
2. Existe una relación inversa de la TSH con el hábito de fumar y la
yoduria, de la T4 total con el uso de suplementos que contienen yodo y
la hemoglobina, de la T4 libre con la edad gestacional, y de la T3 con el
hábito de fumar.
44
RECOMENDACIONES
Extender el uso de los intervalos de referencia para la tirotropina y
hormonas tiroideas por trimestre del embarazo, como herramientas de
trabajo en la práctica clínica.
Realizar estudios similares en embarazadas de otras zonas del país,
para comprobar si existen diferencias con estos intervalos de referencia.
45
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55
Anexo 1
Instituto Nacional de Endocrinología
Consentimiento informado para la participación en el estudio
Este es un estudio que realiza el Instituto Nacional de Endocrinología en
embarazadas sin enfermedad tiroidea conocida, con el propósito de estudiar
los niveles de hormonas tiroideas en sangre, cuya normalidad es muy
importante para un embarazo saludable. Con este fin se tomará una muestra
mediante la extracción de sangre por una sola vez. Las pruebas a realizar no
provocan daños, solamente sentirá la incomodidad del pinchazo en el momento
de la toma de muestra de sangre. Si algunos de los resultados estuviese
alterado y usted está de acuerdo, podría ser enviada a la consulta de Tiroides y
Embarazo del Instituto Nacional de Endocrinología, para la profundización del
estudio y seguimiento. La participación en esta investigación es absolutamente
voluntaria. Si decide no participar esto no tendría consecuencias en la atención
que usted recibe, y puede salir del estudio en cualquier momento que lo desee.
La información obtenida será manejada con confidencialidad y será utilizada
solamente con fines de investigación. En caso de que se sienta dañada o
necesite más información puede contactar a la Dra. Lisette Leal Curí al teléfono
78327275 en el Instituto Nacional de Endocrinología, ubicado en Zapata y D,
Vedado, Plaza de la Revolución. Si ha leído el consentimiento y está de
acuerdo en participar en la investigación, por favor marque con una X en la
casilla correspondiente.
Estoy de acuerdo No estoy de acuerdo
Nombre y apellidos:
Fecha: Firma:
56
Anexo 2
FORMULARIO PARA LA RECOGIDA DE DATOS No._______
Datos generales
Nombre:
Dirección:
Policlínico: Consultorio:
Teléfono:
Edad: años HOA: G_____ P_____ A_____
Fecha de la última menstruación:
EG: semanas
Color de la piel: B _____ N _____ M ____
Hábito de fumar: Sí_____ No_____
Talla: ______cm Peso inicial:_______kg IMC inicial:_________kg/m2
Consume suplementos con yodo: Sí_______ No_______
Marca:_________________________ Cantidad_______ µg/día
Tiempo de consumo:_____________
Exámenes complementarios
TSH: mUI/mL
T4 total: nmol/L
T3 total: nmol/L
T4 libre: pmol/L
T3 libre: pmol/L
Ab TPO: UI/L
AbTg: UI/L
Yoduria: µg/L
Hemoglobina: g/L
β-hCG: mUI/mL
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