focuss
Unidad de Gastroenterología y HepatologíaHospital San Jorge Huesca
Dr. Luis Cortés García
Hepatitis virales crónicas: Marcadores serológicos, protocolo de derivación y
manejo de los efectos secundarios
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Unidad de Gastroenterología y Hepatología
Objetivos
1. Concienciar de la importancia del diagnóstico y control de las hepatitis crónicas virales para evitar el desarrollo de Cirrosis hepática
2. Ayudar al médico práctico a interpretar las patrones serológicos más habituales de VHB y VHC
3. Informar al médico de atención primaria de los principales efectos secundarios del tratamiento antiviral y su manejo en atención primaria
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Unidad de Gastroenterología y Hepatología
Esquema de “trabajo”
� Introducción
� Hepatitis crónica VHB
1. Epidemiología e Historia natural
2. Diagnóstico
3. Tratamiento
� Hepatitis crónica VHC
1. Epidemiología e Historia natural
2. Diagnóstico
3. Esquemas terapéuticos habituales
4. Efectos secundarios del tratamiento
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Unidad de Gastroenterología y Hepatología
Esquema de “trabajo”
� Introducción
� Hepatitis crónica VHB
1. Epidemiología e Historia natural
2. Diagnóstico
3. Tratamiento
� Hepatitis crónica VHC
1. Epidemiología e Historia natural
2. Diagnóstico
3. Esquemas terapéuticos habituales
4. Efectos secundarios del tratamiento
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Unidad de Gastroenterología y Hepatología
Introducción
� Hepatitis Crónica:
� Lesión inflamatoria del hígado >6 meses
� Manifestaciones clínicas poco importantes
� Aumento de ALT permanente u oscilante
� Fenómenos inflamatorios en la biopsia
Etiología Hepatitis Crónica
Viral (90%): VHC (70%), VHB, VHD
Autoinmune
Medicamentosa
Enf ermedad de Wilson
Criptogenética (probablemente v irales)
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Unidad de Gastroenterología y Hepatología
Introducción
� Hepatitis Crónica:
� Lesión inflamatoria del hígado >6 meses
� Manifestaciones clínicas poco importantes
� Aumento de ALT permanente u oscilante
� Fenómenos inflamatorios en la biopsia
Etiología Hepatitis Crónica
Viral (90%): VHC (70%), VHB, VHD
Autoinmune
Medicamentosa
Enf ermedad de Wilson
Criptogenética (probablemente v irales)
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Unidad de Gastroenterología y Hepatología
Esquema de “trabajo”
� Introducción
� Hepatitis crónica VHB
1. Epidemiología e Historia natural
2. Diagnóstico
3. Tratamiento
� Hepatitis crónica VHB
1. Epidemiología e Historia natural
2. Diagnóstico
3. Esquemas terapéuticos habituales
4. Efectos secundarios del tratamiento
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Infección por VHB
� Distribución mundial heterogénea.
� Transmisión vertical, sexual, perinatal
Frecuente co-infección con VIH.
� Historia natural cambiante, con posibles reactivaciones provocadas o espontáneas.
� Tratamiento para inhib ir replicación (curación “rara”).
Posibilidad de Resistencias.
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Virus de la hepatitis B
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Epidemiología VHB
La hepatitis B continúa siendo un problema de salud públicamundial, a pesar de la educación, screening y vacun ación
2 billones de personasSerología infección VHB (30% población mundial)
350 millones con infeccióncrónica por HBV
25%- 40% muere por cirrosis o
HCC
El VHB es el responsable del 80% de los HCC. 300,000 casos/año
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Prevalencia HBsAg
≥8% - Alta: Infecci ón edad temprana, riesgo infección a lo largo de la vi da 60%2-7% - Intermedia: Infección en todas las edades, riesgo infección a lo largo de la vida 20%-60%<2% - Baja: infección adultos, riesgo infecci ón a lo l argo de l a vida <20%
80.000 personasen España
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Factores de riesgo de la Hepatitis BFactores de riesgo de la Hepatitis B
Fuente: CDC Sentinel Countries Study of Viral Hepatitis
Heterosexual*
(41%)
Actividad homosexual (9%)
Contacto hogareño (2%)
Trabajadores de la salud (1%)
Otros (1%)Desconocido (31%)
Drogadicción
endovenosa
(15%)
* Incluye contacto sexual con
casos agudos, portadores, y
parejas multiples.
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¿A Quiénes se les debe realizar screening Hepatitis B?
Lok ASF, McMahon BJ. Hepatology.2001;34:1225-41. CDC 2008.
Contacto familiar/hogar
Mujeres embarazadas
Pacientes infectados por VIH
Pacientes en diálisis
Adictos a drogas vía parenteral
Hombres homosexuales
Heterosexuales con parejas múltiplesPersonas de áreas endémicas
Pacientes en tto inmunosupresor
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Unidad de Gastroenterología y Hepatología
Diagnóstico Serológico
� HBs Ag – marcador general de infección.
� Anti-HBs – recuperación y/o inmunidad.
� IgM Anti-HBc – marcador de infección aguda.
� IgG Anti-HBc – infección pasada o crónica.
� HBeAg – replicación del virus
� Anti-HBe – indica que el virus ya no se replica.
� mutante pre-core del VHB: no tienen la capacidad de producir el HBeAg: los pacientes que padezcan infección crónica por estas cepas mostrarán patrones serológicos con HBeAg(–), anti-HBe(±) y presencia de DNA-VHB
� DNA-VHB - indica replicación del virus, de forma más segura que el Ag HBe sobre todo en el caso de mutantes precore. Se usa sobre todo para la monitorización del tratamiento.
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Unidad de Gastroenterología y Hepatología
Diagnóstico Serológico
� HBs Ag – marcador general de infección.
� Anti-HBs – recuperación y/o inmunidad.
� IgM Anti-HBc – marcador de infección aguda.
� IgG Anti-HBc – infección pasada o crónica.
� HBeAg – replicación del virus
� Anti-HBe – indica que el virus ya no se replica.
� mutante pre-core del VHB: no tienen la capacidad de producir el HBeAg: los pacientes que padezcan infección crónica por estas cepas mostrarán patrones serológicos con HBeAg(–), anti-HBe(±) y presencia de DNA-VHB
� DNA-VHB - indica replicación del virus, de forma más segura que el Ag HBe sobre todo en el caso de mutantes precore. Se usa sobre todo para la monitorización del tratamiento.
HBsAg + = Virus preSente
AntiHBc + = Contacto Virus
HBeAg + = rEplicación
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Patrones serológicos VHB
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Progresión de la enfermedad por HBV
Cirrosis
Cirrosis hepática descompensada
24% se descompensan 5 años después de desarrollar cirrosis 2
5%-10% de los infectados crónicos 1
>30% de lasHC HBV 1
HCC
1. Torresi J, Locarnini. Gastroenterology 2000.
2. Fattovich G et al. Hepatol ogy 1995
Infección aguda
• >90% de los niños
• <5% de los adultos 1
Infeccióncrónica
Trasplante hepático
muerte
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Historia natural Hepatitis Crónica VHB
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Fase de Inmunotolerancia
� No hay “ataque” inmune al VHB
� Carga viral muy alta� VHB DNA > 1010 copies/mL
� HBeAg-positivo
� Niveles ALT normales
� Biopsia Hepática � No inflamación
� No fibrosis
� Tratamiento - NO
HBeAg
HBV DNA
ALT
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Inmunoaclaramiento (o Inmunoeliminación)
� “Ataque inmune” contra VHB
� Reducción carga viral� HBV DNA 10(4)5-10 copies/mL
� HBeAg-positivo a negativo
� Niveles ALT altos
� Biopsia Hepática� Inflamación
� Fibrosis progresiva
� Tratamiento - SI
HBeAg
HBV DNA
ALT
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Unidad de Gastroenterología y Hepatología
Portador inactivo
� Control inmunológico
� Viral load low� HBV DNA <10(4)5 copies/mL
� HBeAg negative
� Niveles ALT normales
� Biopsia Hepática� No Inflamación
� Fibrosis establecida
� Tratamiento - No
HBeAg
HBV DNA
ALT
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Unidad de Gastroenterología y Hepatología
Reactivación
� Pérdida del control inmune
� Carga viral fluctuante o alta� HBV DNA <10(4)5 to >10(4)5-10
� HBeAg negative
� Niveles de ALT fluctutantes
� Biopsia Hepática� Inflamación
� Aumento deFibrosis
� Tratamiento - SI
HBeAg
HBV DNA
ALT
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Unidad de Gastroenterología y Hepatología
Historia natural Hepatitis Crónica VHB
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Unidad de Gastroenterología y Hepatología
� Suele darse en portadores inactivos de muchos años de evolución cuyo
sistema inmune elimina HBsAg
� Persiste DNA circulante a niveles escasos o detectable sólo en tejido
hepático (DNAccc)
� No suelen tener lesión histológica significativa
� Perfil serológico:
� HBsAg negativo +/- anti-HBs
� Ac antiHBc positivo
� DNA + ó – (DNAccc)
Hepatitis B “oculta” o fase de HBsAg negativo
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Unidad de Gastroenterología y Hepatología
Evaluación inicial del paciente HBsAg+
� Historia y Exploración Físisca
� Evaluar factores de riesgo
(coinfección)
� Uso de Alcohol
� Historia familiar de HBV y HCC
� Signos de cirrosis
Lok AS, et al. Hepatolog y 2001;34:122 5-1241.Tsai NC. Sem Liver Dis. 2004;24(suppl 1):71 -76.
InvestigarInvestigar
l Actividad de la enfermedad hepática
l Marcadores serológicos y virológicos
l Screening de HCC (AFP y ultrasonido)
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Unidad de Gastroenterología y Hepatología
Objetivos de la Terapia Antiviral
Objetivos AL T
Normal
Mejoria Histológica
HBV DNA no detectable
Seroconversión a anti-HBe
Negativización del HBeAg
Aclaramiento delcccDN A
Eliminación del HBsAg
Mejorar la calidad de vida
• Prevenir progresión a CH
• Prevenir descompensación de Cirrosis establecida
• Prevenir Hepatocarcinoma
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focuss
Guía EASL: Indicaciones de tratamiento
27
TRATAR
TOD AS HCB(HBeAg + y HBeAg -)
DNA VHB > 2000 UI/mL+
ALT > LSN+
HISTOLOG ÍA (+)*
+
+
DNA VHB > 2000 UI/mL+
ALT > LSN+
HISTOLOG ÍA (+)*
+
+ALT valor normal
DNA VHB > 20000 UI/mL+
ALT > x2 LSN+
HISTOLOG ÍA
+
HISTOLOG ÍA (no necesaria)
(*) HISTOLOGÍA (+): Necroinflamación moderada - severa y /ó fibrosis moderada
(**) ALT persistentemente normal: ALT normal en determinaciones cada 3 meses durante mínimo 1 año
Posible tratamiento
recomendable procedimientono invas ivo p ara desc artar cirrosis
TRATAR
TOD AS HCB(HBeAg + y HBeAg -)
DNA VHB > 2000 UI/mL+
ALT > LSN+
HISTOLOG ÍA (+)*
+
+
DNA VHB > 2000 UI/mL+
ALT > LSN+
HISTOLOG ÍA (+)*
+
+ALT valor normal
HISTOLOG ÍA (+)*Lesión hepática
Leve (A1F1)
Guía AEEH: Indicaciones de tratamiento
Seguimiento obligatorio
Se puede considerar el tto
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focuss
¿Medir la Fibrosis?
Fibroscan
Indoloro, reproducible.Mide Fibrosis, no Activ idad
Discrimina muy bien v alores extremos F01 y F4
Validado en: VHC>>VHB>>>>>>resto patologias
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Tratamientos disponibles VHB
PEG-Interferón Nucleos(t)idos
Ventajas Duración limitada (48 semanas)No resistencias> Tasa de seroconversión y pérdida de HBsAg
Acción antiviral potenteBuena toleranciaAdministración oral
Inconvenientes Efecto antiviral moderadoPeor toleranciaInyección sbc
Duración indefinidaRiesgo de resistencias< Tasa de seroconversión y pérdida de HBsAg
� Valorar si
� factores predictores de respuesta: DNA bajo, ALT alto, Genotipo A,B
� Pcte jóven con hepatopatía no avanzada
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Efectividad tratamiento con Nucleos(t)idos
� Curación VHB = pérdida HBsAg. � En HBeAg+ : 2-3% en 1er año
� En HBeAg- : 0% en 1er año
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focuss
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focuss
Guía EASL: Indicaciones de tratamiento
32
TRATAR
TOD AS HCB(HBeAg + y HBeAg -)
DNA VHB > 2000 UI/mL+
ALT > LSN+
HISTOLOG ÍA (+)*
+
+
DNA VHB > 2000 UI/mL+
ALT > LSN+
HISTOLOG ÍA (+)*
+
+ALT valor normal
DNA VHB > 20000 UI/mL+
ALT > x2 LSN+
HISTOLOG ÍA
+
HISTOLOG ÍA (no necesaria)
(*) HISTOLOGÍA (+): Necroinflamación moderada - severa y /ó fibrosis moderada
(**) ALT persistentemente normal: ALT normal en determinaciones cada 3 meses durante mínimo 1 año
Posible tratamiento
recomendable procedimientono invas ivo p ara desc artar cirrosis
TRATAR
TOD AS HCB(HBeAg + y HBeAg -)
DNA VHB > 2000 UI/mL+
ALT > LSN+
HISTOLOG ÍA (+)*
+
+
DNA VHB > 2000 UI/mL+
ALT > LSN+
HISTOLOG ÍA (+)*
+
+ALT valor normal
HISTOLOG ÍA (+)*Lesión hepática
Leve (A1F1)
Guía AEEH: Indicaciones de tratamiento
Seguimiento obligatorio
Se puede considerar el tto
• Cirrosis establecida• Recurrencia Post- TOH• Tto reactivación• Profilaxis reactivación
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focuss
Guía EASL: Indicaciones de tratamiento
33
TRATAR
TOD AS HCB(HBeAg + y HBeAg -)
DNA VHB > 2000 UI/mL+
ALT > LSN+
HISTOLOG ÍA (+)*
+
+
DNA VHB > 2000 UI/mL+
ALT > LSN+
HISTOLOG ÍA (+)*
+
+ALT valor normal
DNA VHB > 20000 UI/mL+
ALT > x2 LSN+
HISTOLOG ÍA
+
HISTOLOG ÍA (no necesaria)
(*) HISTOLOGÍA (+): Necroinflamación moderada - severa y /ó fibrosis moderada
(**) ALT persistentemente normal: ALT normal en determinaciones cada 3 meses durante mínimo 1 año
Posible tratamiento
recomendable procedimientono invas ivo p ara desc artar cirrosis
TRATAR
TOD AS HCB(HBeAg + y HBeAg -)
DNA VHB > 2000 UI/mL+
ALT > LSN+
HISTOLOG ÍA (+)*
+
+
DNA VHB > 2000 UI/mL+
ALT > LSN+
HISTOLOG ÍA (+)*
+
+ALT valor normal
HISTOLOG ÍA (+)*Lesión hepática
Leve (A1F1)
Guía AEEH: Indicaciones de tratamiento
Seguimiento obligatorio
Se puede considerar el tto
• Cirrosis establecida• Recurrencia Post- TOH• Tto reactivación• Profilaxis reactivación
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focuss
� Estado de portador inactivo
� VHB oculto
� Hepatitis B “pasada” (Anti Hbc + , HBsAg -, Ac HBs +)
Escenarios de riesgo de reactivación:
Wursthorn K et al. Gut. 2010 ;59(10):1430-45 Unidad de Gastroenterología y Hepatología
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focuss
Reactivación VHB en pacientes en tto. QMT
� Epidemiología: 50% en portadores inactivos. 6 % Anti- HBc+
� Relevancia:� Retraso de tto con QMT: aumento morbi/mortalidad por tumor� Hepatitis asintomática Fallo hepático agudo (hasta 1
año después de suspender tratamiento quimioterápico) (entre 4-60 %)
� Tratamiento reactivación VHB:A) ¿Suspender QMT?B) Tratamiento antiviral:
� Los fármacos y objetivos de tto. deben ser los mismos empleados para el tratamiento de la hepatitis crónica VHB: Tenofovir y Entecavir
EASL Clinical practice guideline: management of chronic hepatitis B. J Hepatol 2012
LockA, McMahon B. Chronic hepatitis B:update 2009. AASLD PG. H epatolog y2009
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focuss
Pero qué se hace en España
� Población en riesgo de reactivación VHB: 89.053 personas nuevas al año1
1. Al var ez Suárez B, et al. Hepatitis B reacti vation and current clinical i mpac t. Rev Esp Enferm Dig.2010;102:542–52.
García-Bengoechea M, et al. Prácticas de cribado del virus de la hepatitis B previo a l as ter apias de riesgo de reacti vación ví �rica en diferentes especialidades médicas. Proyec to HEBRA. Med Clin (Barc). 2012;139(11):498–501
SanJORGE
focussPaciente candidato a QMT o Inmunosupresión
Serología VHB
HBs Ag (+)Anti HBc (+)
HBs Ag (-)Anti HBc (-)
>2000 UI/mL <2000 UI/mL
Tratamiento Antiviral Profiláctico
¿ADN VHB?Vacunar
Gopal K, et al. Cu rrent Hepatit is Reports 2010; 9(3): 178-86
Lubel JS, et al. J Gastroentero l Hepato l 2010; 25(5): 864-71
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focussPaciente candidato a QMT o Inmunosupresión
Serología VHB
HBs Ag (+)Anti HBc (+)
HBs Ag (-)Anti HBc (-)
HBs Ag (-)Anti HBc (+)
>2000 UI/mL <2000 UI/mL+
Tratamiento Antiviral Profiláctico
¿ADN VHB?¿ADN VHB? Vacunar
Gopal K, et al. Cu rrent Hepatit is Reports 2010; 9(3): 178-86
Lubel JS, et al. J Gastroentero l Hepato l 2010; 25(5): 864-71
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focussPaciente candidato a QMT o Inmunosupresión
Serología VHB
HBs Ag (+)Anti HBc (+)
HBs Ag (-)Anti HBc (-)
HBs Ag (-)Anti HBc (+)
>2000 UI/mL <2000 UI/mL+
-
Tratamiento Antiviral Profiláctico Monitorización ADN y ALT
¿ADN VHB?¿ADN VHB? Vacunar
Tratamiento de ALTO RIESGO
(TMO, ri tuximab, estero ides + QT)
NoSí
Gopal K, et al. Cu rrent Hepatit is Reports 2010; 9(3): 178-86
Lubel JS, et al. J Gastroentero l Hepato l 2010; 25(5): 864-71
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focuss
Unidad de Gastroenterología y Hepatología
Esquema de “trabajo”
� Introducción
� Hepatitis crónica VHB
1. Epidemiología e Historia natural
2. Diagnóstico
3. Tratamiento
� Hepatitis crónica VHC
1. Epidemiología e Historia natural
2. Diagnóstico
3. Esquemas terapéuticos habituales
4. Efectos secundarios del tratamiento
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focuss
Epidemiología VHC
� Amplia d istribución mundial� Prevalencia: 170- 210 millones personas infectados (2-3% población mundial)
� Incidencia: 3-4 millones personas/año
� Mortalidad: 350.000 personas/año
UK
<1.0%1 .0 –1.9%2 .0 –2.9%>2.9%Not studied
Prevalence ofHCV infection
Argenti na
Finland
Egypt
Colombia
China
Chile
Canada
Belgium
Aust ralia
Brazi l
Vietnam
USA
Turkey
Thailand
Taiwan
Syria
Spain
Saudi Arabia
Portugal
Pakistan
Norway
Mexico
Japan
Italy
India
Greece
Germany
France
G1G1aG1bG2G3G4G5G6Mixed or othe r
Genotyp esVenezuela
Sweden
South Africa
Poland
Republ icof Korea
Russia
Hajarizadeh B, Epidemiology and natural histor y of HCV i nfecti on. Nat. Rev. Gas troenterol. H epatol. 2013; 10(9):553-62
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focuss
Epidemiología VHC: España
� Prevalencia >25 años: 2-3%
� ≈ 800.000 infectados
� Causa principal de:§ Enfermedad hepática crónica§ Cirrosis
§ Cáncer de hígado§ Trasplante hepático
Bruggmann P. Journ al of Viral Hepatitis; 2014:21 (S uppl. 1), 5–33
Razavi H. Journal of Viral H epatitis; 2014:21 (Supp l. 1), 34–59
SanJORGE
focuss
Razavi H. Journal of Viral H epatitis; 2014:21 (Supp l. 1), 34–59
En España:Máximo pico incidencia de CH y complicaciones en
2030
Epidemiología VHC: España
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focuss
Vías transmisión VHC
Exposición a sangre o fluidos contaminados
� Transmisión vertical: madre-recién nacido� Depende de la carga viral (> 2 x 10 6 copias/ml) y estado
de inmunosupresión materna (VIH): Muy poco frecuente� No relacionado con Lactancia materna
� Transmisión horizontal: exposición percutánea o de las membranas mucosas al material infectado
V ertical2-5%
Percutánea90-50%
Intrafamiliar0-2%
Desconocido 10%
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focuss
Unidad de Gastroenterología y Hepatología
Múltiples ParejasProstituciónGay sC oinfección VIH
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focuss
Unidad de Gastroenterología y Hepatología
¿A Quiénes se les debe realizar screening Hepatitis C?
AGA technical review management HCV 2006
Hijos de madres VHC
Exposición ocupacional
Inmigrantes países con alta prevalencia
Pacientes con Hipertransaminasemia
Exposición parenteral frecuente (Hemodiálisis, QMT prolongadas)
Piercing y tatuajes (potencialmente)
Adictos a drogas vía parenteral
Transfusión Hemoderivados antes de 1992
Múltiples parejas sexuales
Contacto familiar/hogar pcte con VHC+
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focuss
Infección aguda
Hepatitis crónica
Cirrosis compensada
Cirrosis descompensada
Hepatocarcinoma
Hemorragia
por varices
Encefalopatía
hepática
Ascitis
Trasplante
Fallecimiento
Historia Natural VHC
Garcia-Tsao G, He patology 2010
80% 20% 25%
4%
Hoofna gle JH. Hepa tol ogy. 1 997
6 meses 1-2 años hasta 10-20 años 20 – 30 años
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focussFactores que pueden influir en la historia
natural de la Hepatitis VHC
VirusCarga ViralGenotipo
Quasiespecies
Huésped Sexo, edad, raza
Estadío de fibrosis
Genética, IL28B
Respuesta Immune
IMC, Esteatosis
Resistencia insulina
Factores externosAlcoholVHB, VIHFármacos
DietaTabaco, cannabisTRATAMIENTO
Alberti , J of Hepatolog y, 1999
Po ynard T. Lancet. 1997
SanJORGE
focuss
Manns MP. J Hepatol. 1999; 31 (Suppl 1) : 39-42
Alberti A. J Hepatol. 1999;31 (Suppl 1):17-24
Zampino R. World J Hepatol. 2013; 5(10): 528-40.
Manifestaciones Extrahepáticas VHCHematologicas• Crioglobulinemia mixta• Anemia aplásica• Trombocitopenia• Linfoma No-Hodgkin céls-β
Dermatológicas• Porfiria cutánea tarda• Liquen Plano• Vasculitis necrotizante
cutánea
Renal• Glomerulonefritis• Síndrome Nefrótico
Endocrinas• Hipo/Hipertiroidismo• Diabetes mellitus
Salivar• Sialadenitis
Ocular• Úlcera Corneal• Uveitis
Vascular• Vasculitis Necrotizante• Poliarteritis Nodosa
Neuromuscular• Debilidad/mialgia• Neuropatía Periférica• Artritis/artralgia
FenómenosAutoimmunes• Síndrome CREST
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focuss
Diagnóstico de Laboratorio
� Anticuerpo Anti-VHC
� Indica exposición VHC pero no diferencia entre infección aguda, crónica o resuelta
� Utilidad para screening
� Falsos negativos: Inmunodeprimidos, hemodiálisis, receptorestrasplantes, periodo ventana infección aguda (4 semanas)
� Cuantificación RNA-VHC
� Confirmación infección
� Monitorización tratamiento
� Genotipos
� Predicción respuesta tratamiento y elección de tto.
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focuss
Obtener una curación VHC se traduce enun claro beneficio clínico
� Erradicación del VHC
� Mejoría Histológica hepática
� Previene progresión a Cirrosis y a Hepatocarcinoma
� Disminuye eventos de descompensación hepática
� Disminuye el número de trasplantes hepáticos
� Mejoría de las manifestaciones extrahepáticas
� Disminuye la mortalidad global y de causa hepática
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focuss
SV
R (
%)
IFN6 mos
PegIFN/ RBV
12 mos
IFN12 mos
IFN/RBV12 mos
PegIFN12 mos
2001
1998
2011
StandardIFN
RBV
PegIFN
1991
DAAs
PegIFN/RBV/DAA
IFN/RBV6 mos
6
16
3442 39
55
70+
0
20
40
60
80
100
DAA + RBV
± PegIFN
90+
2013
¡Buenas noticias!
Adapted from the US Food and Drug Administration, Anti viral Drugs Advisor y Committee Meeting, April 27-28, 2011, Silver Spring, MD.
Preclinical
Phase I
Phase II
Phase III
Filed
Telaprevir
Boceprevir
Alisporivir
SCY635
IDN6556
(Caspase)
Vaniprevir
Danoprevir
TMC435
BI201335
Asunaprevir
VX985
MK5172
IDX320
GSK2336805
Daclatasvir
BMS824393
AZD7259MericitabineGS7977
Filibuvir
Tegobuvir
BI201127
BI201335BI201127
Mericitabine Danoprevir
GS9190 GS9256
DaclatasvirAsunaprevir
The Hurricane of HCV Drug Development
GS5885
GS9620
(TLR7)
ACH1625
GS9256
ABT450
ABT267
PPI461
IDX184
GS9669
GS938
VX222
ABT333
ANA598
GSK2485852
PEG-IFN-λλλλ
NIM811ITX5061
Clemizole
Narlaprevir
GS9451ABT450ABT333
VX222 Telaprevir
GS5885
Tegobuvir
GS9451GS7977 + RBV, Dacla-
tasvir or TMC435
INX189
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focuss
Repercusión Mundial cientifica
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focuss
1. Kowdley K, et al. EASL 2013. Abstract 3. 2. Lawitz E, et al. AASLD 2013. Abstract 215. 3. Everson GT, et al. AASLD 2013. Abstract LB-1. 4. Lawitz E, et al. AASLD 2013. Abstract 76.
Daclatasvir + Asunaprevir +BMS-791325
for 12 wks
77
100
80
60
40
20
0
10096
89
25 27 13
MK-5172 + MK-8742 20 mg + RBV
MK-5172 + MK-8742 50 mg + RBV
MK-5172 + MK-8742 50 mg
C-WORTHY[4 ]:
100
80
60
40
20
0
92100
80
60
40
20
0
9595100
20 21 19
SOF/LDV FDC 8 wks
SOF/LDV + RBV 8 wks
SOF/LDV FDC 12 wks
LONESTAR[2] :
100
80
60
40
20
0
9690
79 80
12 wks
ABT-450/RTV + ABT-333 + ABT-267 + RBV
SV
R12
/24
(%)
24 wks
n =
AI443-014[3]:AVIATOR[1]:
Eficacia de los regímenes libres de IFN
SanJORGE
focuss
Repercusión Mundial prensa y sociedad
SanJORGE
focuss
Tratamiento en pacientes con HC VHC
North CS Gen H osp Psyq 2013
25% Contraindicación tratamiento
56% Negativa paciente, restricciones,
espera nuevos tratamientos
SanJORGE
focuss
Carga económica de la epidemia del VHC
Plan EstratPlan Estratéégico para el gico para el Abordaje de la Hepatitis C Abordaje de la Hepatitis C en el Sistema Nacional de en el Sistema Nacional de
Salud Salud
OBJETIVO GENERAL
Disminuir la morbimortalidad causada por el virus de la
hepatitis C (VHC) en la población española. abordando
eficientemente la prevención. el diagnóstico. el tratamiento
y el seguimiento de los pacientes
Líneas Estratégicas
1. Cuantificar la magnitud del problema. describir las características epidemiológicas de los pacientes con infección por hepatitis C y establecerlas medidas de prevención.
2. Definir los criterios científico-clínicos que permitan establecer la
adecuada estrategia terapéutica considerando el uso de antivirales de acción directa para el tratamiento de la hepatitis C
en el SNS.
3.Establecer mecanismos de coordinación para implementar
adecuadamente la estrategia para el abordaje de la hepatitis C en el SNS
4.Fomentar el avance en el conocimiento de la prevención. diagnóstico y tratamiento de la hepatitis C en el SNS mediante actuaciones en I+D+i
LÍNEA ESTRATÉGICA 2. Estrategia Terapéutica
Grupos de pacientes prioritarios para tratamiento con antivirales orales de acción directa
Pacientes con una fibrosis hepática significativa (F2 - F4), independientemente de la existencia o no de complicaciones previas de la hepatopatía
1.Pacientes en lista de espera de trasplante hepático
2.Pacientes trasplantados hepáticos con recidiva de la infección en el injerto
hepático, independientemente de la existencia o no de complicaciones y del es tadio
de fibrosis
3.Pacientes que no han respondido a triple terapia con inhibidores de la proteasa de
primera generación
4.Pacientes trasplantados no hepáticos con una hepati tis C, independiente del
es tadio de fibrosis hepática
5.Pacientes con hepati tis C con manifestaciones extrahepáticas cl ínicamente
relevantes del VHC, independiente del es tadio de fibrosis hepática
En estos pacientes el régimen terapéutico debe ser libre de interferon
LÍNEA ESTRATÉGICA 2. Estrategia Terapéutica
Criterios generales de la estrategia terapéutica
•En los pacientes con fibrosis F0-F1, el tratamiento se puede diferi r y considerar
su indicación individualmente. Es tos pacientes deberán monitorizarse de
manera estrecha y recibi r tratamiento si se producen cambios relevantes en su
evolución o en la progresión de su enfermedad
•En cualquier caso y con independencia del grado de fibrosis se debe indicar
tratamiento en:
- Pacientes con riesgo elevado de trasmisión de la infección
- Mujeres en edad fértil con deseo de embarazo
Sofosbuvir
Inhibidor Polimerasa Análogo nu cleótido
400 mg/24 horasPangenotípicoBarrera alta
Inhibidor Proteasa 150 mg/24 horasGenotipos 1 y 4
Barrera baja
Inhibidor NS5A 60 mg/24 horasPangenotípicoBarrera baja
Inhibidor Polimerasa e Inhibidor NS5A
400/90 mg/24 horas
Simeprevir Daclatasvir SofosbuvirLedipasvir
Inhibidor Proteasa + Inhibidor NS5A
Inhibidor Polimerasa
Paritaprevir/r+ Ombitasvir
Dasabuvir
LÍNEA ESTRATÉGICA 2. Estrategia Terapéutica Nuevos ADDs aprobados
SanJORGE
focuss
Cambio de Paradigma en elTratamiento de la Hepatitis C
La composición del régimen determina:• La potencia
• La cobertura genotípica
• El riesgo de resistencia
• La seguridad y la tolerabilidad
• Las interacciones f armacológicas
Schaefer EAK, et al. Gastroen terology 2012;142 :1340-1350.
Regímenes
P/R + AADs
Regímenes ORALES⁻1, 2 o 3 AADs + RBV
⁻2 o 3 AADs
Dianas del Huésped
• Monoterapia
• Combinaciones con AAD
EvoluciónEvolución
SanJORGE
focuss
Unidad de Gastroenterología y Hepatología
“Take Home messages”
� Las hepatitis virales crónicas constituyen la causa más frecuente de
cirrosis hepática, hepatocarcinoma y Trasplante hepático en nuestro
medio
� Importancia del cribado de las hepatitis crónicas en pacientes de riesgo
así como la interpretación correcta de los marcadores serológicos
� El tratamiento de las hepatitis virales crónicas puede:
� «Frenar» la historia natural del VHB
� Curar la hepatitis C: Ttos libres de Interferón. Escasos efectos 2os.
� Posibilidad erradicar VHC “facilmente”
� Papel del médico de familia:
� Reactivación VHB
� Interacciones Farmacológicas con Antivirales VHC
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