1111
A G A G T T C T G C T C GA G G G T T A T G C G C G
A G A G T T C T G C T C GA G G G T T A T G C G C G
Variación genética en el genoma
humano
A G A G T T C T G C T C GA G G G T T A T G C G C G
A G A G T T C T G C T C GA G G G T T A T G C G C G
Genoma
¿A quién representa el genoma humano?
Genoma humano
vsGenomas humanos
2222
SNPs
Naturaleza y Clasificación
Single Nucleotide Polymorphism (SNP)
•Cambio de un nucleótido•Transversión-Transición | Indel
•Cambio dos o pocos nucleótidos o indels – >Simple Nucleotide Polymorhism
•SNP codificante•Sinónimo •No sinónimo o remplazamiento
•SNP no codificante
Variación heredable del genoma humano
SNPs
A G A G T T C T G C T C GA G G G T T A T G C G C G
A G A G T T C T G C T C GA G G G T T A T G C G C G
3333
Variación fenotípica
Variación genética humana
Fenotipo = Genética + Ambiente
Base genética de la individualidad humana
A G A G T T C T G C T C G
A G G G T T A T G C G C G
SNPsSingle Nucleotide Polymorphism
Variación genética humana
G G G G C G C G
Representatividad
Información disponible
~50% de las diferencias en DNA son debidas a uno o pocos nucleótidos
En promedio dos personas difieren en 3 millones de nucleótidos
Se han posicionado en el GH más de 11 millones de SNP
Interés
Contribución de los genes a enfermedades comunes como el cáncer, la diabetis o la enfermedad mental
Significado de la variabilidad genética humana
4444
Estructura multidimensional de los Haplotipos
The empirical
SNPs
The empirical space:
DataData desideratum
Human genetic diversity database
SNP1 SNP2 SNP3...S 1 S 2 S 3
Secuenceindividual 1
Secuence individual 2
A/A
A/C
G/C
C/C
G/T
T/T
... Disequilibriumamong SNPs
Estimation of frequencies
5555
Análisis estructura haplotípica 500 kb de 103 SNPs comunes (>5%)
5q31 Región asociada a enfermedad de Crohn
Bloque 1
76% GGACAACC
18% AATTCGGG
Bloque 1
76% GGACAACTC
15% AATTCGGTG
3% AATTCGGCG
Tag SNP
•65-85 % del genoma humano puede
Análisis estructura haplotípica 500 kb de 103 SNPs comunes (>5%)
estar organizado en bloques
•Unos pocos SNPs en un organismo marcan un haplotipo.
•Con sólo estudiar 300000 600000 tag
5q31
•Con sólo estudiar 300000-600000 tag SNPs de los 10 millones de SNPs basta para identificar eficientemente los haplotipos del genoma humano.
6666
Estructura de la variación genética
Estudio de 929 bloques haplotípicos de África, Asia y
Europa
Tamaño medio de los bloques
•Africanos: 11 kb•Caucásico: 22 kb•Asiáticos: 22 kb
5q31
•51% bloques 3 continentes•72% bloques 2 continentes•28% bloque 1 continente (90% África)
7777
•Dos partes de genoma humano
•RecombinaciónRecombinación•No recombinación
•Cada genoma individual es un mosaico de bloques haplotípicos, que explica un 30% de la variabilidad total
á•El individuo, más que las poblaciones, deber ser el foco de los estudios de variación genética
Linkage Disequilibrium
Linkage blocks
Recombination Hotspot
Associated Sitesssoc ated S tesTagSNPs
8888
International HapMap Project (http://www.hapmap.org)
International HapMap Project (http://www.hapmap.org)
9999
International HapMap Project (http://www.hapmap.org)
1. 270 muestras de DNA diferentes
El catálogo haplotipos para cada bloque constituye -> el mapa haplotípico del genoma humano
SNPs
grupos étnicosAfricano (YRI)Asiático (CHO y JPT)Europeo (CEU)
2. >1.000.000 SNPs espaciados 5 kb y comunes (Minor Freq Allele, MFA > 0,05)
3. Estructura haplotípica
Fase I
El catálogo haplotipos para cada bloque constituye -> el mapa haplotípico del genoma humano
El proyecto HapMap: catálogo de la variación haplotípica humana
1. 270 muestras de DNA diferentes grupos étnicos
Africano (YRI)Asiático (CHO y JPT)Europeo (CEU)
2. >3.100.000 SNPs 3. Estructura haplotípica
Fase II
10101010
International HapMap Project (http://www.hapmap.org)
1. Disponer datos genotípicos diferentes grupos
Aplicaciones biomédicas
International HapMap Project (http://www.hapmap.org)
p g p g pétnicos
2. Selección TagSNPs estudio asociación -> Potencial para Whole Genome Association studies
3. Evaluación significación estadística e interpretación resultados
4. Estudio de los alelos menos comunes
5. Estudio variación estructural
6. Farmacogenómica
11111111
International HapMap Project (http://www.hapmap.org)
Bases de datos de variación genética
Online Mendelian Inheritance in Man
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=OMIM
Catalog of human genetic and genomic disorders
h // hInternational HapMap Project
http://www.hapmap.org
Personalized Genomes: J. Watson’s genome
http://jimwatsonsequence.cshl.edu/cgi-perl/gbrowse/jwsequence/
Entrez dbSNP http://www.ncbi.nlm.nih.gov/projects/SNP/
Database of Genotype http://view.ncbi.nlm.nih.gov/dbgapDatabase of Genotype and Phenotype
http://view.ncbi.nlm.nih.gov/dbgap
MamPol
DPDB
http://mampol.uab.cat
http://dpdb.uab.cat
Human Genome Variation Database
http://hgvbase.cgb.ki.se/
12121212
Human genetic & phenotypic diversity database
SNP SNP SNPDisease
Phenotype
Association studies: Phenotpyic effect of SNPs
Genotype
Trait iSNP1 SNP2 SNP3
Secuenceindividual 1
Secuence i di id l 2
...
A/A
A/C
G/C
C/C
G/T
T/T
1
HealthyEstimation phenotypic effect
x2
x1
Cervical
Cindividual 2
... ... ...
Cancer
BioBanks: Studies of cohorts at a great scale
•deCODE (Islandia)
USA
•Estonia•Germany•Canada•Japan•China
13131313
Variabilitat genètica, CNV
Grandes regiones del genoma presentan diferentes nº de copias y éstas son polimórficas entre individuos. Dos individuos pueden diferir en 6Mb o más debido a CNVs
CNVsCopy Number Variations
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