Download - Farmacocinetica Dr Tapia

Dr.(c) Christian Tapia Dr.(c) Christian Tapia ArayaAraya

FarmacologíaFarmacología

Una forma farmacéutica (f.f.) es el Una forma farmacéutica (f.f.) es el sistema por el cual un producto se sistema por el cual un producto se presenta para facilitar su presenta para facilitar su administración. administración.

El medicamento está compuesto El medicamento está compuesto por un principio activo (p.a.), por un principio activo (p.a.), responsable de la acción terapéutica y responsable de la acción terapéutica y los excipientes. los excipientes. Escuchar Explicacion de

Profesor

Forma FarmacéuticaForma Farmacéutica

Sólidas:Sólidas:

GrageasGrageas

TabletasTabletas

ParchesParches

CápsulasCápsulas

ComprimidoComprimidoss

PolvoPolvoss

OvulosOvulos

SupositoriosSupositorios

Escuchar Explicacion


Líquidas: Inyectables

Soluciones

Jarabes

Suspensiones

Aerosoles


Semisólidas:Semisólidas:

CremasCremas

PastasPastas

UngüentoUngüentoss

CápsulasCápsulasLiposomasLiposomas

Medicamentos de Liberación Medicamentos de Liberación controladacontrolada

VENTAJAS:

• El efecto clínico del medicamento se mantiene por un período más largo. Evitando olvidos y manteniendo el nivel terapéutico de ciertos fármacos incluso en la noche.

• Reducción del número de dosis, ya que la administración se hace a intervalos más largos.

• Se evitan fluctuaciones de los niveles plasmáticos, obteniéndose un mejor efecto y disminuyendo los efectos secundarios.

• Se emplea cantidad menor del fármaco.

F.F. de Liberación F.F. de Liberación ControladaControlada

De acción sostenida

F.F. que entregan 1ero. la cantidad de medicamento necesaria para

alcanzar la respuesta farmacológica deseada en forma rápida, y luego, en

cantidad adecuada para que la velocidad de absorción sea igual a la de eliminación durante un periodo

prolongado.

De acción prolongada

Formulaciones en que el medicamento se entrega

inicialmente en la cantidad suficiente para la

acción o en exceso no dañino, luego se libera en

forma lenta a una velocidad no siempre

igual a la de eliminación

De acción repetida

F.F. Que inicialmente

proporcionan una dosis simple de

medicamento y, a un tiempo

posterior, otra dosis similar.

D e acc ión so s ten ida D e acc ió n p rolo n gada D e acc ió n repe tida

T IP O S

VVíías de administracias de administración de ón de FármacosFármacos

Vía tópicaVía tópica PielPiel Mucosa OcularMucosa Ocular Mucosa NasalMucosa Nasal OídoOído Mucosa OralMucosa Oral Rectal y VaginalRectal y Vaginal PulmónPulmón

Vía sistémicaVía sistémica IntamuscularIntamuscular SubcutáneaSubcutánea IntravenosaIntravenosa IntrarterialIntrarterial IntraperitonealIntraperitoneal OralOral

CONCENTRACION O DOSIS

La dosis determina, inicialmente, el gradiente de concentración necesario para que se

produzca la absorción, ya que la concentración es máxima en el sitio donde se administra el

fármaco. Posteriormente la distribución crea el

gradiente necesario para que se mantenga la absorción del fármaco.

MECANISMOS MOLECULARES DE ABSORCION DE DROGAS

1. Difusión pasiva de drogas solubles en agua.2. Difusión pasiva de drogas solubles en lípidos.3. Transporte activo4. Pinocitosis/fagocitosis5. Difusión facilitada6. Filtración Pasiva7. Adsorción de drogas hacia el contenido celular8. Paso de drogas a través de “gap junctions”

La velocidad de desintegración y la velocidad de disolución del

fármaco en los fluidos corporales constituyen limitantes a su

adecuada absorción.

Propiedades químicas y variables fisiológicas

importantes que influyen sobre la absorción farmacológica

FisiologíaFisiología Motilidad gástricaMotilidad gástrica

pH lugar de pH lugar de absorciónabsorción

Area superficie Area superficie absorbenteabsorbente

Flujo sanguíneoFlujo sanguíneo

Eliminación Eliminación presistémicapresistémica

Administración con Administración con o sin alimentoo sin alimento

QuímicasQuímicas Naturaleza químicaNaturaleza química

P.M.P.M.

SolubilidadSolubilidad

Coeficiente de Coeficiente de particiónpartición

Dosis de Fármaco

Concentración de fármaco libre

en el agua extracelular

Concentración de fármacoen el sitio de acción

Ocupación del receptor

Intensidad delefecto farmacológico

BIOTRANSFORMACIÓN - microsomas hepáticos - no-microsomal - extrahepática

METABOLITOS - inactivos - activos

EXCRECIÓN BILIAR - circulación enterohepática

EXCRECIÓN RENAL - filtración glomerular - secreción tubular

- reabsorción pasiva

UNIÓN A PROTEINASPLASMÁTICAS - albúmina

UNIÓN Y ALMACENAMIENTOEN TEJIDOS - proteínas - grasa

Absorción

D2OAlcohol

Sulfanilamidaantipirina

ManitolInulina

(sacarosa)

Colorantes(azul de evans)

AGUA CORPORALlentamente accesible

ej. hueso, tendón, cartílago

AGUA CORPORALfácilmente accesible

60%

EXTRACELULAR16 - 20 %

INTRACELULAR40 - 44 %

INTRAVASCULARPlasma

4 %

INTERSTICIAL12- 16 %

6 %

Membrana Lipídica

Endotelio Capilar

42 L

14 L 28 L

3 L 9L

Compartimentos

KaF

X(g)Ct=Cp

KeEliminación

Un compartimento

Dos o más compartimentos

F

Fármaco y/o metabolito

C1 C2

Ke

K12

K21

Central Periférico

Curva de niveles plasmáticos de un fármaco hipotético, tras un bolus intravenoso

VOLUMEN DE DISTRIBUCIONVOLUMEN DE DISTRIBUCION

VD = Dosis CP

Si el organismo fuera 1 compartimentoel VD reflejaría el volumen real del

organismo

Se considera un volumen aparente, porque esel volumen en que tendría que haberse disuelto la dosis administrada del fármacopara alcanzar la concentración plasmática observada.

El Vd relaciona la cantidad de fármaco presente en el organismo (Q) con la

concentración plasmática del mismo (C), después de finalizada la fase de

distribución

lnCt = – Kel.t + lnCo

Cuando t = 0, C = C0 la distribución es completa y la eliminación no

ha comenzado.Este valor y la dosis sirven para calcular el Vd.

Vd = Dosis/C0

Concentración plasmática v/s tiempo

0123456789

1 2 3 4 5 6 7 8 9

tiempo (horas)

Cp

(mg/

mL)

y = ax + c

Plasma

Liq. Intersticial

Agua Total

Q = Vd x C

El VD depende de: - Volumen real en que se distribuirá el fármaco - La unión del fármaco a proteínas plasmáticas - Unión a los tejidos

A B

C

D E

Plasma Tejidos

D = VD

CP

D = VD

CP

D = VD

CP

D = VD

CP

D = VD

CP

ComplejoFármaco-proteína

ComplejoFármaco-proteína

Fármacolibre

Proteína+

Sitio deACCIÓNej. • pared capilar• membrana celular• sitio intracelular

Sitio deELIMINACIÓNej. • Filtración glomerular• secreción renal tubular• biotransformación hepática•secreción biliar

k1 k2

PROTEINAS PLASMATICASPROTEINAS PLASMATICAS

- 1- glyco-proteina Globulina

Albúmina

4g/100ml

(ácidos débilesFármacos neutros)

e.g. fenilbutazonaindometacina

40 - 100mg/100ml

(bases débiles)

e.g. imipraminapropanalol

Muy poco

e.g. prednisolona

Importancia clínica de la unión F-P

1.- [ F ] libre actividad farmacológicay clearance renal

2.- Desplazamiento competitivoa.- entre drogas b.- por substancias endógenas (bilirrubina, ác. Grasos)

Efecto farmacológico de la droga desplazada

3.- En hipoalbuminemias (falla hepática, síndrome nefrótico ) [ F ] libre a cualquier dosis

DISTRIBUCION EN TEJIDOS

1.- Distribución regional

Paso de los fármacos a través de los capilareses por gradiente de concentración

Factores: a) Características del fármaco : Tamaño

Liposolubilidad Grado de ionización

b) Unión a proteínas plasmáticasc) Flujo sanguíneo del órganod) Luz capilare) Grado de turgenciaf) Características del endotelio vascular

•Sistema Nervioso Central (S.N.C.)•Ojo•Circulación Fetal•Secreciones exógenas:

Lágrimas Saliva

LecheLíquido Prostático

Distribución a áreas especiales

Importancia de la distribución

Selección del fármaco más adecuado para el tratamiento de enfermedades localizadas en áreas especiales como el sistema nervioso central. Valoración del fármaco durante embarazo y lactancia

BIOTRANSFORMACION

ACTIVACION DESACTIVACION

UTILIDADTERAPEUTICA

TOXICIDAD

activo

inactivo

inactivo

tóxico

prodroga

Droga activa

SIGNIFICADO DE LOS PROCESOS DE SIGNIFICADO DE LOS PROCESOS DE BIOTRANSFORMACIONBIOTRANSFORMACION

Drug (D)

Active

Inactive

Toxic

Non-toxic

Active

Metabolites (DS)

Inactive Less Lipid Soluble more readily excreted

Active

Non-toxic

Toxic

Equal, less or more active

MAJOR

MINOR

Enzyme (E) Substrates (s)

Consequences of Drug Metabolism

XENOBIOTICO

Polar

es

Muy Polares

Lipofílicos

lábiles

Lipof

ílicos

esta

bles

REACCIONES DE FASE I

CONVERSION METABOLICA

REACCIONES DE FASE II

CONJUGACIONES

ACUMULACION YSECUESTRO

TISULAR(ADIPOCITOS)

ELIMINACION•RIÑON

•FILTRACION•TRANSP. ACTIVO

•HIGADO•BILIS

Productos Polares

Pro

du

cto

s d

e A

lta

hid

roso

lub

ilid

ad

Funcionalidad del Citocromo P450

Familias de Citocromo P450 Involucradas en la síntesis de

esteroides y ácidos biliares Las que metabolizan xenobióticos Localizado en el REL del hígado Metaboliza sustratos liposolubles Es inespecífico, saturable e inducible*

FACTORES QUE MODIFICAN EL METABOLISMO DE FARMACOS

Edad En el feto existe capacidad metabolizadora pero es aún inmadura,

incluso al momento del parto En los ancianos hay disminución enzimática en el hígado y

reducción del flujo hepáticoSexo y factores genéticos

Cambios en los estados hormonales influyen sobre la actividad de enzimas microsomales

La carga genética influye en la dotación de enzimas biotransformantes

Alteraciones patológicas Estrés produce aumento de la biotransformación debida a la

liberación de glucocorticoides, inductores de la síntesis proteica. Insuficiencia y cáncer hepático disminuyen la biotransformación. Enfermedades infecciosas e inflamatorias se asocian a menudo a

biotransformación reducida del hígado.Dieta

Presencia de contaminantes Influencia de la flora intestinal Tipo o hábito de dieta

Las características de eliminación de un fármaco son importantes en el momento de elegir el fármaco adecuado en

función de la duración del efecto y del número de tomas

deseadas, así como para valorar los factores que pueden

alterarlas.

Excreción v/s Excreción v/s EliminaciónEliminación

No son sinónimos La excreción es parte de la eliminación. Consiste en la movilización de F o metabolitos al exterior (disminución de [F]p) . Es un proceso irreversible. La eliminación también provoca disminución de [F]p. Existe reversibilidad. El F de redistribuye.

Excreción de fármacosExcreción de fármacos

En orden decreciente de importancia: Vía urinaria Vía biliar-entérica Sudor Saliva Leche Epitelio descamados

Excreción RenalExcreción Renal

Procesos básicos que influyen

Filtración glomerular Secreción tubular activa o

reabsorción Difusión a través del túbulo renal

Reabsorción tubularReabsorción tubular

Se produce por difusión pasiva, cuando la reabsorción de agua en el TP invierte el gradiente de concentración.Depende del pH de la orina que condiciona el grado de ionización

Concepto de Secuestro iónico. Averigüe su utilidad clínica

pKapH

pKapH

p

u

p

u

F

F

101

101

pu

pHpKa

pHpKa

p

u

F

F

101

101

Para ácidos

Para bases

Depende de la liposolubilidad del fármaco. Los fármacos muy liposolubles y, por consiguiente, con gran permeabilidad en los túbulos, se excretan muy despacio.Si el fármaco es polar, y por tanto los túbulos le son impermeables, la porción filtrada del fármaco no podrá salir del túbulo y su concentración en la orina será unas cien veces mayor a su concentración plasmática.

Excreción a la leche Excreción a la leche maternamaterna

Puede ser la causa de reacciones idiosincráticas y tóxicasLos F pasan a la leche por difusión pasivaEl cuociente leche/plasma será mayor a mayor liposolubilidad y menor grado de ionización. También influye la unión a proteínasA partir de la ecuación de Henderson-Hasselbach, se tiene:

pKapH

pKapH

p

l

p

l

F

F

101

101

pl

pHpKa

pHpKa

p

l

F

F

101

101

Para ácidos

Para bases

pH de la leche es más ácido que el de la sangre materna. El cuociente leche/plasma será mayor para los fármacos básicos, similar para los neutros y menor para los ácidos

Cinética y Orden de Reacción

VELOCIDAD

fármaco A fármaco B

- dA ó + dB dt dt

Generalmente en forma experimental se mide el fármaco A (farmacológicamente activo)El o los metabolitos normalmente son desconocidos o difíciles de cuantificar

CONSTANTE DE VELOCIDAD

El orden de una reacción se refiere a la forma por la cual la concentración del fármaco o reactantes influyen sobre la velocidad de una reacción o proceso químico.

Reacciones de Orden CeroSi la cantidad del fármaco A disminuye de manera constante en un intervalo de tiempo t, entonces la velocidad de desaparición del fármaco A es expresado como:

(1)0kdt

dA

A

m = - k0

A0

t

donde k0 es la constante de velocidad de orden cero y se expresa en unidades de masa/tiempo (ej. mg/min) y A0 es la cantidad de fármaco a t = 0

00 AtkA 0

021

5,0

k

At

EJEMPLOEJEMPLO

a) Grafique A vs tb) Determine k0

Concentración A (mg/mL)

Tiempo (h)

100 0

95 2

90 4

85 6

80 8

75 10

70 12

CONSTANTE DE VELOCIDAD

Reacciones de Primer OrdenSi la cantidad del fármaco A disminuye de manera proporcional a la cantidad de fármaco A remanente entonces la velocidad de desaparición del fármaco A se expresa como:

(2)

donde k es la constante de velocidad de primer orden y se expresa en unidades de tiempo-1 (ej. hr-1)

Akdt

dA

ln A

m = - kA0

t

kteAA 0

021

693,0

kt

0lnln AktA

a) Grafique ln A vs tb) Determine k

EJEMPLOEJEMPLO

Concentración A (mg/mL)

Tiempo (h)

ln A

100 0 4,60

50 2 3,91

25 4 3,22

12,5 6 2,53

6,25 8 1,83

3,13 10 1,14

1,56 12 0,44