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CAMBIOS FISIOLÓGICOS Y

FARMACOCINÉTICOS EN EL EMBARAZO

Modificaciones fisiológicas en el embarazoGANANCIA DE PESO

Promedio de peso ganado: 12.5 kg (mujeres saludables).• Peso del feto: Representa 27% del peso ganado por la madre• Liquido amniótico le corresponde 6%• Placenta: 5%• El resto corresponde al incremento del tejido materno en útero, mamas, tejido adiposo, volumen sanguíneo y líquido extracelular

SISTEMA CARDIOVASCULAR

• Volumen sanguíneo:

Puede alcanzar un aumento de 1.600 ml, lo que representa el 50% del volumen sanguíneo en estado no grávido. Volumen plasmático(factor farmacocinético determinante): Para establecer las concentraciones plasmáticas de fármaco.

• Masa eritrocitaria: Aumento de masa eritrocitaria y Vol. Plasmático: Desproporción a favor del vol,plasmático, produciendo disminución de la concentración

de hemoglobina por unidad de volumen “anemia fisiológica del embarazo”

• Resistencia vascular:

Volumen plasmático= Resistencia vascular

• Frecuencia Cardiaca: FC = Volumen minuto

Mecanismo de defensa para protegerse de la hipertensión por hipervolemia

Vol.min: aumenta el volumen de sangre que el corazón es capaz de bombear en cada minuto, como consecuencia del aumento de la frecuencia cardíaca y del volumen de eyección.

SISTEMA URINARIO ( agrandamiento renal)

Efectos hormonalesdilatación de la vía aérea, disminución de la resistencia pulmonar hasta el 50%(progesterona, cortisol y relaxina) y se presenta ingurgitación de la mucosa nasal, orofaríngea y laríngea, proporcionando mayor vascularidad, razón por la cual habría una mayor absorción de medicamentos

SISTEMA RESPIRATORIO (8 semana)

• La vejiga: Disminución de su capacidad por el aumento del útero, dando lugar a incontinencia y polaquiuria• Uretra : hipotonía, se encuentra distendida y más permeable, lo que aumenta el acceso de gérmenes a la vejiga.• Flujo sanguíneo renal: aumento del flujo sanguíneo renal motivado por el aumento del volumen minuto cardíaco , esto producirá

un aumento de la filtración de aquellos medicamentos susceptibles de utilizar la vía renal para su eliminación (hidrosolubilidad y fracción no unida a proteínas plasmáticas).

• Aumenta la diuresis (1.400-1.500 ml/día)

SISTEMA DIGESTIVO• Boca: Caries• Esófago: Pirosis,por disminución de la presión de esfínter esofágico inferior y superior(reflujo de acidos)• Estomago: Disminución de secreción de HCl, hipomotilidad y enlentencimiento en el transito intestinal• Intestino delgado: Hipomotilidad e hipotonía que experimenta el tubo digestivo, los alimentos y los medicamentos

van a estar durante más tiempo en contacto con la mucosa intestinal, aumentándose su absorción (Ca y Fe). • Intestino grueso: tendencia al estreñimiento y parición de hemorroides coadyuvado por el estasis venoso

ETAPA DE ABSORCIÓN DURANTE LA GESTACIÓN

MECÁNICOS HORMONALES

Modificaciones debido a factores

Útero grávido

compresión, rotación y desplazamiento hacia arriba de este órgano

Retraso en el vaciamiento gástrico

Niveles de progesterona

Peristaltismo gástrico e intestinal

Acción directa Acción indirecta

motilina

potencia

favorece

contacto durante más tiempo entre el medicamento y la

mucosa gastrointestinal

mayor tasa de absorción del fármaco

lográndose

en aquellas formas farmacéuticas de lenta

disolución o liberación del principio activo.

de la producción de HCl

produce un incremento relativo

del pH(alcalino)

GESTANTE

Fármacos ácidos ionizados Dificultad de absorción

Fármacos básicos No ionizados Mayor absorción

pH saliva hiperemesisgravídica

Dificultad de absorción (vía

sublingual)

Mayor absorción(vía

intramuscular)

vasodilatación y aumento del gasto

cardiaco

Transporte en la sangre y unión a proteínasplasmáticas

Fármaco

fijado

Proteínas plasmáticas

Células sanguíneas

albúmina

Sitio I (tipo warfarina)

Sitio II (tipo diazepan)

Distribución en los tejidos

A favor de la gradiente de concentración

características del fármaco

De su unión a proteínas plasmáticas, del flujo

sanquíneo, etcMuy liposoluble

accederá más fácilmente a los órganos muy irrigados, como el cerebro, el corazón,el hígado o los riñones, más despacio al músculo y conmayor lentitud a la grasa y otros tejidos poco irrigados,como las válvulas cardíacas.

Depende de las

Fármaco un

Distribución en los tejidos

A favor de la gradiente de concentración

características del fármaco

De su unión a proteínas plasmáticas, del flujo

sanquíneo, etcMuy liposoluble

accederá más fácilmente a los órganos muy irrigados, como el cerebro, el corazón,el hígado o los riñones, más despacio al músculo y conmayor lentitud a la grasa y otros tejidos poco irrigados,como las válvulas cardíacas.

Depende de las

Fármaco un

Distribución a áreas especiales

SNC, Circulación fetal, etc: áreas con características

peculiares

Filtración muy limitada

Difusión pasiva o transporte acitivo

Barrera hematoncefálica (BHE)

Las áreas

Ya que la

Formada por estructuras que

dificulatan el paso de suatancias hidr´´ofilas

desde los capilare hacia el SNC

Barrera placentaria

Barrera placentaria.

Los fármacos pasan por difusión pasiva

Depende de la gradiente de

concentraciónde la liposolubilidad,del grado de ionización y del pH de la sangre maternay fetal

Lipófilo Flujo sanquíneo placentario

placentaGracias a sus enzimas puede metabolizar el

fármaco

Si el fármaco esLa difusión depende del

Los metabolitos pasan de la madre al feto y

viceversay

Depende

Al administrar una droga

A la

embarazada

Se debe tener en cuenta

Que parte de ella se une a las proteínas

plasmáticas

Que el fármaco libre , el no unido a las

proteínas, es el que atraviesa la placenta y

actúa en el feto

Estas diferencias en la unión droga y proteínas

plasmáticas

entre

sangre materna y fetal,

determinan

las distintas concentraciones de droga

libre (activa) a cada lado de la membrana placentaria

aumentar los efectos y la aparición de reacciones

adversas

Estos cambios

Los factores que pueden modificarla durante el embarazo son los siguientes

1.Velocidad de perfusión.

Gasto cardíaco

Determinada por

el 30 % desde la mitad del segundo semestre del

embarazo hasta el término

aumenta

Volumen de distribución

El agua corporal total aumenta de 25 L al comienzo del embarazo hasta 33 L al

término de éste.

líquido extracelular se incrementa en alrededor del 25 %

La distribución de drogas en un volumen

fisiológico mayor implica que la

administración aguda de una dosis única

probablemente resulte en una menor concentración

plasmática de la droga en las mujeres

embarazadas que en las no embarazadas.

Unión a proteínas plasmáticas.

La distribución de drogas en un volumen fisiológico mayor implica que la administración aguda de una dosis única probablemente resulte en una menor concentración plasmática de la

droga en las mujeres embarazadas que en las no embarazadas.

Con el transcurso del embarazo, el feto tiene niveles plamáticos de albúmina mayores que los de la madre (la albúmina producida por el feto no cruza la

placenta) y así la fracción libre puede no estar aumentada.

Además, sustancias endógenas como los ácidos grasos tienen una alta afinidad por la albúmina plasmática. En el curso de un embarazo normal las concentraciones de ácidos grasos libres

aumentan de sus valores normales de 800 a 1 300 mmol/L a finales del embarazo.

Metabolismo o Biotransformación de

fármacos en la gestante

Biotransformación de Fármacos

•Aspecto Fisiológico:•Flujo Sanguíneo hepático•Grado de extracción hepática

•Aspecto Bioquímico: Citocromo P450

Flujo Sanguíneo hepáticoEstudios con lidocaína (su aclaramiento depende

casi completamente del flujo sanguíneo hepático):

A pesar del aumento del gasto cardico, el FLUJO SANGUINEO HEPÁTICO NO SE ALTERA

Aclaramientos de lidocaína muy similares entre gestantes y no gestantes

Grado de extracción Hepática

Aumento de niveles de PROGESTERONA

Disminución de las concentraciones plasmáticas de las

drogas

Inductor del sistema microsomal hepático

Grado de extracción Hepática

Aumento de niveles de GLUCOCORTICOIDES

(endógenos)

Incremento de las concentraciones plasmáticas de las

drogas

“Roban recursos de metabolización” a otros fármacos

Sistema del Citocromo P450 (CYP)

CYP1A2: Increased

CYP2D6: Decreased

Seguridad de fármacos en el embarazo

Food and Drug Administration

ELIMINACIÓN DE FÁRMACOS DURANTE

EL EMBARAZO

FISIOLOGÍA RENAL Y ELIMINACIÓN DE FÁRMACOS

Riñón: agrandamiento renal aumento de pesoSistema Colector• Paresia de elementos musculares del uréter.• Hipertrofia de la capa muscular y congestión de la mucosa de

la vejiga.• Disminución de la capacidad de la vejiga incontinencia y

polaquiuria.• Aumenta la diuresis y disminuye la densidad.Flujo sanguíneo renal• Aumenta el gasto cardiaco aumenta 40% FS renal

mayor diuresis

Mayor eliminación de albumina por la orina (albuminuria) menor cantidad de albumina en el plasma (hipoalbuminemia) menor conjugación del fármaco administrado con proteínas incrementa la fracción libre del fármaco.

La mujer embarazada tiende a presentar alcalosis riñón aumenta la eliminación de bicarbonato orina alcalina: Favorece la reabsorción de medicamentos básicos

(quinidina, anfetamina) Disminuye la reabsorción de medicamentos ácidos (ac.

Ascórbico, ac. Acetilsalicílico)

Los cambios en la función renal coordinan el ritmo y la cantidad de fármaco excretado.Aumenta el V/min incrementa el flujo sanguíneo renal aumenta filtración glomerular.

Consecuencia: - Aumento de la cantidad de medicamento

excretado.- Disminución de la concentración plasmática.- Disminución de la semivida del fármaco.

La hipoproteinemia fisiológica del embarazo aumenta la fracción libre del fármaco favorece la excreción renal.

Medicamento hidrosoluble + bajo peso molecular genera condiciones óptimas para un aclaramiento eficaz y rápido del fármaco.

FISIOLOGÍA RENAL Y ELIMINACIÓN DE FÁRMACOS

Conforme el fármaco se depura del plasma materno, la concentración fetal declina:Los niveles fetales de un fármaco dependen de:• La transferencia placentaria• Velocidad de eliminación materna del fármaco• Unión a proteínas y eliminación fetal del fármaco

El fármaco y sus metabolitos se excretan por el riñón fetal:recirculan del feto a la orina y de esta al líquido

amniótico, a la vía gastrointestinal o piel fetal.

La placenta tiene la capacidad de metabolizar fármacos a compuestos más activos o tóxicos:

module la eliminación del fármaco produciendo metabolitos y reteniendo grandes cantidades para su liberación de regreso al feto.

Eliminación materna excreción del fármaco + distribución al feto

depende de la concentración del fármaco en el compartimento maternoEliminación fetal Proceso de biotransformación + transferencia feto – materna.