Dra. Cristina MartinHospital de Sant PauMayo 2011

Factores Pronósticos y Predictivos en el cáncer renal avanzado

Introducción

Las terapias dirigidas han revolucionado el tratamiento del cáncer renal metastásico.

Históricamente sólo un pequeño % de pacientes tratados con inmunoterapia alcanzaban largas supervivencias.

La experiencia del MSKCC en 670 pacientes tratados con quimioterapia o inmunoterapia en 24 estudios consecutivos recogía en una mediana de supervivencia de 10 meses1.

La mediana de supervivencia de la población tratada con sunitinib en el estudio fase III de sunitinib frente a interferón fue de 26. 4 meses2

1Motzer JCO 19992Motzer JCO 2009

Introducción

El estudio de los síndromes hereditarios ha favorecido el conocimiento de vías moleculares implicadas en la patogénesis del cáncer renal.

Enfermedad heterogénea: diferentes etiopatogenias, diferentes cursos clínicos, diferentes respuestas al tratamiento.

El mejor conocimiento de la patogénesis ha impulsado el desarrollo de terapias dirigidas y la identificación de factores predictivos de respuesta a las nuevas terapias.

Futuro: Diagnosticar la enfermedad a nivel molecular y tratar en base a este perfil.

Von Hippel Lindau (VHL)Autosómica dominante. 90% penetrancia. 3p

25.

70% ca renal células claras esporádicos presentan inactivación somática del gen VHL (mutación/hipermetilación)

Situación de normoxia se une a HIF hidroxilado y determina su degradación.

Situación de hipoxia o VHL inactivado: acúmulo de HIF activando diferentes genes implicados en:

Metabolismo (GLUT1, CAIX)

Angiogénesis (VEGF, PDGF, EGF, Eritropoyetina)

Proliferación (ciclinas, IGF, TGF)

Adhesión y motilidad celular (cmet, IGF, MIC 2)

Esclerosis Tuberosa

AD . TSC1 (9q34) TSC2 (16p13)

Gen supresor de tumor TCS1 que codifica la proteína hamartina:

Adhesión celular

Organización actina

Gen supresor de tumor TCS 2 que codifica la proteína tuberina:

regulador negativo de la vía mTOR.

Regula transporte de vesículas intracitoplasmáticas.

Riesgo incrementado de ca renal cel claras, papilar y cromófobo. Lo más frecuente angiomiolipomas.

Conceptos: Factor Pronóstico

Factor Pronóstico

Característica en el paciente o en la enfermedad asociada con su evolución (supervivencia) independientemente del tratamiento.

Función:Identificación de grupos de riesgo (adyuvancia)

Diseño de ensayos clínicos (sesgos de selección, estratificación)

Interpretación de los resultados de los ensayos clínicos

Informar/Aconsejar al paciente

Conceptos: Factor PredictivoFactor Predictivo

Marcador clínico, biológico o molecular asociado con la respuesta a un tratamiento en particular.

Características:Capacidad predictiva validada

Método de medición fiable y fácilmente reproducible

Disponible previamente al inicio del tratamiento

Utilidades:Individualización del tratamiento: selección del tratamiento y de la dosis

Evitar tratamientos ineficaces

Impulsar el desarrollo y la participación en ensayos clínicos con nuevas drogas de la población refractaria

Factores Pronósticos Clínicos

Múltiples publicaciones sobre factores pronósticos clínicos

Estudios realizados en poblaciones muy diferentes

Categorización de los pacientes por grupos de riesgo

Diferentes métodos de validación

Motzer RJ et al. J Clin Oncol. 1999;17:2530-2540

Factores Pronósticos Clínicos

Factores relacionados con el paciente

Factores Clínicos:Estado general (PS)

Clínica

Factores Biológicos:LDH, anemia, hipercalcemia, sodio

Parámetros inflamatorios: neutrofilia, trombocitosis, proteína C reactiva

Factores relacionados con el tumorHistología

Número de metástasis

Localización de las metástasis

Factores relacionados con el tratamiento

Tratamientos recibidos (Irradiación previa, nefrectomía)

Intervalo libre de progresión

Intervalo entre el diagnóstico y el inicio del tratamiento

Pronóstico RCC Metastásico: Grupos de riesgo MSKCC

Greater number of risk factors is associated with worse prognosis*

Favorable risk (18%) mOS 30 m

Intermediate risk (62%) mOS 14 m

Poor risk (20 %) mOS 5 m

Motzer et al. JCO 2002.

Modelo MSKCC desarrollado en era inmunoterapia

Mismos factores pronósticos válidos para paciente tratados con nuevas dianas?

645 p mRCC tratados en 7 centros (2004-2008) con sunitinib, sorafenib, bevacizumab-IFN

Favorable risk 0 adverse factors 2y OS 75%. mOS 37 mIntermediate-risk 1-2 adverse factors 2y OS 53%. mOS 27 mPoor-risk 3-6 adverse factors 2y OS 7%. mOS 8.8 m

Heng et al. JCO 2009

Factores pronósticos mRCC y terapias dirigidas

Guías NCCN 2011

Pacientes Tratamiento Alternativa

PrimeraLínea

Riesgo Favorable o Intermedio

SunitinibBevacizumab +

IFN-αPazopanib

HD IL-2Citoquinas

Alto Riesgo Temsirolimus Sunitinib

SegundaLínea

Citoquinas previas SorafenibPazopanib

Sunitinib

VEGF–TKI previo Everolimus Ensayo Clínico

Bui Clin Cancer Res 2003. Atkins Clin Cancer Res 2006. de Martino J Urol 2009.McDermott ASCO 2010. Ito JCO 2007. Choueiri J Urol 2008. Choueiri BJU int 2010. PatelASCO 2008. Kim ASCO 2010. Peña Clin Cancer Res 2010. Liu GU-ASCO 2011. Xu GU-ASCO 2011. Huang Cancer Res 2010. Welti Oncogene 2011. Cho Clin GU Cancer 2007.Fligin Cancer 2009.

Citoquinas Terapias anti‐VEGF Inhibidores mTOR

Biomarcador CAIX (IL‐2)CAIX SNPs

STAT‐3 SNPs (IFN)

CAIXNivel VEGF 

VHLHIF 1‐2

VEGF SNPsIL6/8 SNPs

IL8FGF‐2

pS6pAKTPTEN

Potenciales Biomarcadores Predictores de Eficacia

66 p tratados con HD-IL262% (41p) altos niveles de CAIXRR 78% alta expresión / 51% baja expresión CAIXOS significativamente superior CAIX >85%OS +5 años solo en CAIX > 85%

Valor de VEGF y Sorafenib. Estudio TARGET.

High Baseline VEGF (>131 pg/mL)

PFS

(%)

PFS

(%)

Time Since Random Assignment (Months)

Time Since Random Assignment (Months)

Low Baseline VEGF (≤131 pg/mL)

Escudier JCO 2009

Bevacizumab-IFN y niveles de VEGF (AVOREN)

Fase III Bevacizumab-IFNα vs IFNα-placebo. 649 p randomizados

Determinación basal niveles VEGF.

Análisis por subgrupos especificado en el protocolo.

Nivel VEGF valor pronóstico, no predictivo.

Escudier ASCO 2008

Estado del gen VHL y respuesta a terapia antiangiogénica mRCC

Overall Response in Relation to VHL Status by Therapy

TherapyMutated Methylated WildType

No./Total No.

Sunitinib 18/32 (56%) 2/6 (33%) 13/25 (52%)

Axitinib 3/8 (38%) 0/1 (0%) 3/5 (60%)

Sorafenib 2/10 (20%) 0/2 (0%) 0/16 (0%)

Bevacizumab 4/9 (44%) 0/3 (0%) 0/5 (0%)

123 p tratados con antiVEGFVHL status: 60 p (49%) mutación VHL

12 p (10%) metilaciónRR: 41% inactivación VHL (mutación+metilación)

vs 31% wtVHL (p .34)RR: 52% LOF mutación vs 31% wtVHL (p .04)Análisis multivariante LOF mutación predictor de RRNo diferencias en base a VHL en PFS ni OS.Resultados dispares según droga administrada.

Choueiri J Urol 2008.

Hipoxia-Inducible Factor 1α in clear cell carcinoma. Klatte Clin Cancer Res 2007

Niveles de HIF 1α en 357 p nefrectomizados (IHQ parafina)Resultados:• Expresión HIF 1α mayor en tumor que tejido sano, principalmente ca. células claras• CRR metastásico alta expresión HIF 1α (>35%) peor pronóstico• Análisis multivariante factores pronósticos enf. avanzada: PS, HIF 1α y CAIX.

PretreatmentTumor HIF levels

# patientsCR or PR (n=21)

# patientsSD or PD (n=28)

p‐value

Hif 1αNone (11) 2 9 0.

003

Low (21) 6 15High (17) 13 4

Hif 2αNone (15) 2 13 0.

001

Low (17) 6 11High (17) 13 4

Hypoxia-inducible factor (HIF) 1α and 2α levels in cell lines and human tumor predicts response to sunitinib in renal cell

carcinoma (RCC). Patel ASCO 2008In vitro (líneas celulares): Estudio de perfiles de expresión génica por microarrays. Análisis nivel HIF y sensibilidad a sunitinib. Sunitinib reduce los niveles de HIF 1α-2α.49 p mRCC biopsia tumoral pretratamientoDeterminación niveles HIF 1α-2α / RR RECIST. Niveles HIF 1α-2α predicen sensibilidad a sunitinib.

Marcadores en el huésped: Polimorfismos genéticos

Variantes del genoma que aparecen por mutaciones en algunos individuos, se transmiten a la descendencia y tras múltiples generaciones adquieren cierta frecuencia.

Son la base de la evolución.

Tipos:

Cambios de una única base: los más frecuentes: SNP (single nucleotidepolymorphism)

Repeticiones en nº variable de una secuencia corta: VNTR (variable numbertandem repeat)

Delecciones o inserciones de secuencias cortas de nucleótidos.

Resultado: variación silente, missense (cambio aminoácido), nonsense (proteína truncada), reguladoras (transcripción)…

Association of germ-line genetic markers in IL8, HIF1A, VEGFA, and VEGFR2 with treatment response to pazopanib

in renal cell carcinoma. Sternberg ASCOGU 2011.

Pazopanib antiangiogénico oral con actividad antiVEGFR, PDGFR y cKit.

Análisis farmacogenético: 27 SNPS en 13 genes implicados en metabolismo, distribución, mecanismo actuación de pazopanib y en otras vías de angiogénesis.

Association of germ-line genetic markers in IL8, HIF1A, VEGFA, and VEGFR2 with treatment response to pazopanib

in renal cell carcinoma. Sternberg ASCOGU 2011.

Pazopanib antiangiogénico oral con actividad antiVEGFR, PDGFR y cKit.

Análisis farmacogenético: 27 SNPS en 13 genes implicados en metabolismo, distribución, mecanismo actuación de pazopanib y en otras vías de angiogénesis.

Fase III pazopanib vs placebo (Sternberg JCO 2010): 435 pacientes incluidos. Estudio farmacogenético posible en 241 pacientes tratados/ 37 placebo.

Análisis multivariante: 6 SNPS en 5 genes se asociaron a OS en población tratada.

Estudio retrospectivo. 6 SNPs asociados a a supervivencia en población tratada con pazopanib: predictivo? pronóstico?

1Huang Cancer Res 20102 Welti Oncogen 2011

Potenciales factores predictivos de respuesta a inhibidores mTOR.

Cho et al. Clin Genitourin Cancer 2007. Estudio exploratorio biomarcadores predictivos respuestaBiopsia tumor 20 pacientes tratados con temsirolimusNiveles de expresión y relación con RR: CAIX, pS6, pAKT, PTEN. Análisis estado VHL.No asociación niveles CAIX ni PTEN, ni estado VHL.Asociación entre altos niveles pS6 y RR (p .02) y tendencia positiva expresión pAKT y RR (p .07).

Figlin. Cancer 2009. Estudio valor PTEN y HIF como predictores de respuesta en estudio fase III temsirolimus /IFNα.No relación niveles PTEN ni HIF con OR, PFS ni OS“Calidad de la muestra”

Proceso de evaluación de los biomarcadores

La falta de estandarización en la recogida de la muestra, su almacenamiento y su análisis pueden ser responsables de sesgos importantes en la detección y medición de un biomarcador. Múltiples variables están presentes en las diferentes etapas del análisis.Es imprescindible una estandarización de los diferentes procesos.

Di Napoli. Cancer 2009

Gracias

Gracias

Ca Papilar hereditario tipo 1

AD. 7q31 protooncogen c-met.

Activación constitutiva de c-met estimulando:

Activación vía Ras: Proliferación celular

Activación vía PI3k y Src: Invasión y motilidad

Mutación de cmet en esporádico: 13%, siendo más frecuente la ganancia del crom 7 en forma de trisomías o tetrasomías (incremento en la expresión de la proteína)

Ca papilar renal tipo 2 y leiomiomatosis hereditaria

Mutación 1q42: fumarato hidratasa

Enzima del ciclo de Krebs: fumarato →malato con acción reguladora de HIF.

A unified prognostic model for first and second-line targeted therapy in metastatic renal cell carcinoma: Results from a

large international study. Heng ASCO 2009

2005-2009 1084 p tratados con anti-VEGF como terapia 1ª línea en 12 centros.321 p recibieron una segunda línea con terapia dirigida (45% sorafenib; 32% sunitinib; 11% temsirolimus; 6% everolimus; 3% bevacizumab).Resultados:

mPFS 3.7 m mOS 12.3 mAplicación de modelo pronóstico de Heng:

32p favorable: OS no alcanzada179p intermedio: OS 13 m74 p mal pronóstico: OS 5.5 m

El tiempo de duración de la primera línea resultó factor pronóstico de OS de la segunda línea: < 8m OS 9.9 m ---- > 8m OS 14.3 m

Conclusión autores: el modelo predictivo de Heng es válido en 1ª y 2ª línea. El tiempo de duración del tratamiento de 1ª línea es un factor independiente de OS en 2ª línea.

Fase III Sunitinib vs IFN-α. Análisis de Factores Pronósticos de SG en población tratada con Sunitinib.

Patil ASCO 2009

Fase III sunitinib vs IFN- α. 750 p randomizados 1:1

Análisis univariante y multivariante de variables clínicas pretratamiento identificaron 6 factores asociados con una mayor SG. *Factores pronósticos identificados MSKCC

CAIX y terapias dirigidasPrognostic and predictive values of carbonic

anhydrase IX (CAIX) and pathologic features in patients with metastatic clear cell renal cell carcinoma receiving targeted therapy. T. K. Choueiri et al. ASCO 2009.

118 p mRCC tratados con sorafenib / sunitinib

CAIX no valor pronóstico.

Niveles CAIX: No asociados con RR a sunitinib pero podría ser un marcador de respuesta a sorafenib.

Potencial histologic and molecular predictors of response to temsirolimus in patients with advanced RCC. Cho et al. Clin Genitourin Cancer 2007.

20 p.

No relacion CAIX y RR/Beneficio clinico.

CAIX > 85% mOS 20.3 m vs 10 m CAIX < 85%.

Low CAIX High CAIXResponse Rate 2/8 (25%) 3/12 (25%)

Clinical Benefit 4/8 (50%) 6/12 (50%)

Sorafenib Low CAIX High CAIX P value

Nº patients 15 25Shrinkage +9 ‐13 0.055Response Rate 1p (7%) 3(12%)PFS m 3.9 8.6 0.59OS m 15.6  NR 0.31

Circulating protein biomarkers of phamacodynamicactivity of sunitinib in patients with mRCC:

modulation of VEGF and VEGF-related proteins. De Primo J Transl Med 2007.

Estudio exploratorio posibles biomarcadores de la actividad de sunitinib en 63 pacientes (Fase II)

4 biomarcadores en plama: VEGF, PlGF (placenta growthfactor), sVEGFR-2, sVEGFR-3. Día 1 y 28, ELISA.

Resultados:Cambios significativos en niveles plasmáticos 1-28, reproducible en cada uno de los ciclos: VEGF/PlGF x 3 44/40%; VGFR2-3 ↓ 30% ≅ 90%.

Cambios significativamente mayores RR vs PD, no diferencias en valores basales.

Mecanismo ?: Sunitinib ↑ hipoxia = ↑HIF u otros factoresInhibición del receptor: cambios en su síntesis, turnover, segmentación proteolítica , internalización del receptor?

Sunitinib. Rini ASCOGU 2010

Bevacizumab-IFN. Rini JCO 2010 Axitininb. Rixe ASCO 2009

HTA posible marcador de eficacia de terapia antiangiogénica