¿Existe suficiente evidencia para
incorporar la terapia antiangiogénica
en la 1ª línea de tratamiento?
Andrés Redondo
Servicio de Oncología Médica
Hospital Universitario La Paz
Salamanca, XIV Congreso Nacional SEOM 2013
Sesión controversia:
¿Cómo incorporar la terapia antiangiogénica
en el cáncer de ovario?
SI
¿Qué significa “suficiente evidencia”?
• Nivel de evidencia clínica: sistema jerarquizado
basado en estudios/ensayos que ayuda a los médicos a conocer el grado de solidez de una estrategia terapéutica
• Diversos sistemas de clasificación de niveles de evidencia y grados de recomendación
¿Qué significa “suficiente evidencia”?
Niveles de evidencia
American Society of Clinical Oncology
¿Qué significa “suficiente evidencia”?
• Nivel de evidencia clínica: sistema jerarquizado
basado en estudios/ensayos que ayuda a los médicos a conocer el grado de solidez de una estrategia terapéutica
• Diversos sistemas de clasificación de niveles de evidencia y grados de recomendación
Niveles de evidencia
American Society of Clinical Oncology Ia La evidencia científica procede a partir de meta-análisis de ensayos
clínicos controlados y aleatorizados
Ib La evidencia científica procede de al menos un ensayo clínico controlado
y aleatorizado
IIa La evidencia científica procede de al menos un estudio prospectivo
controlado, bien diseñado y sin aleatorizar
IIb La evidencia científica procede de al menos un estudio casi experimental,
bien diseñado.
III La evidencia científica procede de estudios descriptivos no
experimentales, bien diseñados como estudios comparativos, de
correlación o de casos y controles
IV La evidencia científica procede de documentos u opiniones de expertos
y/o experiencias clínicas de autoridades de prestigio
Niveles de evidencia
Agency for Healthcare Research and Quality
¿Qué significa “suficiente evidencia”?
1++ Metaanálisis de gran calidad, revisiones sistemáticas de ensayos clínicos aleatorizados o
ensayos clínicos aleatorizados con muy bajo riesgo de sesgos.
1+ Metaanálisis de gran calidad, revisiones sistemáticas de ensayos clínicos aleatorizados o
ensayos clínicos aleatorizados con bajo riesgo de sesgos.
1- Metaanálisis de gran calidad, revisiones sistemáticas de ensayos clínicos aleatorizados o
ensayos clínicos aleatorizados con alto riesgo de sesgos*.
2++ Revisiones sistemáticas de alta calidad de estudios de cohortes o de casos-controles, o
estudios de cohortes o de casos-controles de alta calidad, con muy bajo riesgo de confusión,
sesgos o azar y una alta probabilidad de que la relación sea causal.
2+ Estudios de cohortes o de casos-controles bien realizados, con bajo riesgo de confusión,
sesgos o azar y una moderada probabilidad de que la relación sea causal.
2- Estudios de cohortes o de casos y controles con alto riesgo de sesgo*
3 Estudios no analíticos, como informe de casos y series de casos
4 Opinión de expertos
Niveles de evidencia
National Institute for Clinical Excellence (NICE)
Level of evidence and grade of recommendation
Niveles de evidencia
The Infectious Diseases Society of America-US Public Health Service
Category, grade Definition
Strength of recommendation
A Good evidence to support a recommendation for use
B Moderate evidence to support a recommendation for use
C Poor evidence to support a recommendation for use
D Moderate evidence to support a recommendation against use
E Good evidence to support a recommendation against use
Quality of evidence
I Evidence from ≥ 1 properly randomized, controlled trial
II
Evidence from ≥ 1 well-designed clinical trial, without randomization; from cohort or case-controlled analytic studies (preferably from > 1 centre); from multiple time series; or from dramatic results from uncontrolled experiments
III Evidence from opinions of respected authorities, based on clinical experience, descriptive studies, or reports of expert committees
¿Qué significa “suficiente evidencia”?
¿Cuál es el máximo nivel de evidencia?
• Resumiendo los diferentes sistemas…
– Máximo nivel de evidencia (I): meta-análisis o
ensayos clínicos aleatorizados
– Máximo grado de recomendación (A): buena
evidencia, habitualmente nivel I, para
establecer una clara recomendación del
tratamiento
• Estadio III, citorreducción óptima:
– Ausencia de enfermedad residual macroscópica
– Definición previa: enfermedad residual < 1 cm
• Estadio III, citorreducción subóptima:
– Enfermedad residual macroscópica
• Estadio IV
Cáncer de ovario avanzado Posibles situaciones tras cirugía inicial
du Bois, et al. Cancer 2009
100
80
60
40
20
0
PF
S (
%)
0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120 132 144
Time (months)
HR (95% CI)
1–10mm vs 0mm: 2.52 (2.26–2.81)
>10mm vs 1–10mm: 1.36 (1.24–1.50)
Log-rank:
p<0.0001
0mm (n=1,046)
1–10mm (n=975)
>10mm (n=1,105)
100
80
60
40
20
0
OS
(%
)
0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120 132 144
Time (months)
HR (95% CI)
1–10mm vs 0mm: 2.70 (2.37–3.07)
>10mm vs 1–10mm: 1.34 (1.21–1.49)
Log-rank:
p<0.0001
0mm (n=1,046)
1–10mm (n=975)
>10mm (n=1,105)
Cáncer de ovario Impacto de la citorreducción en la supervivencia
Terapia antiangiogénica
en 1ª línea de cáncer de ovario
Fármaco Diana Nº ensayos
fase III
Reclutamiento Resultados Publicación
Bevacizumab VEGF-A 2 Cerrado Maduros SI
Pazopanib VEGFR,
PDGFR, c-KIT 1 Cerrado Preliminares NO
Nintedanib VEGFR,
PDGFR, FGFR 1 Cerrado NO NO
Trebananib Tie2,
angiopoyetinas 1 Abierto NO NO
Bevacizumab
Bevacizumab
Diciembre 2011
GOG 218
EEUU
ICON 7
GCIG (Europa, Canadá,…)
Burger, et al. N Eng J Med 2011
Perren, et al. N Eng J Med 2011
GOG 218 vs ICON-7 Diseño
Bevacizumab 7.5mg/Kg
GOG 218
ICON 7
Objetivo primario:
SLP
Grado ≥3 AE, %
GOG-0218 ICON7
Brazo I
CP
(n=601)
Brazo III
CP + Bev → Bev
(n=607)
Control
CP (n=763)
CP + Bev → Bev
(n=746)
Hipertension 2.0 9.9 0.3 6.2
GI perforation/fistula/abscess 1.0 2.1 0.4 1.5
Proteinuria 0.8 1.6 0.1 0.5
Complicación cicatrización 1.3 1.6 0.1 1.2
Sangrado no-SNC 1.0 2.0 0.4 0.9
Sangrado SNC 0 0.2 0 0.4
Trombo-embolismo arterial 2.3 3.0 1.4 2.7
Trombo-embolismo venoso 2.7 2.3 1.6 4.0
Neutropenia 87.9 86.8 14.9 16.5
Neutropenia febril 3.5 4.4 1.8 2.5
Fallo cardiaco 0 0.5 0.4 0.3
Leucoencefalopatía 0 0 0 0
GOG 218 vs ICON-7 Toxicidad G 3-4
Burger, et al. N Eng J Med 2011
Perren, et al. N Eng J Med 2011
GOG 218 & ICON 7
Supervivencia libre
de progresión
GOG-218 Supervivencia libre de progresión
Burger et al. ASCO 2011 8
No. at risk
625 377 145 48 19 10 7 0 0
625 392 151 56 17 10 5 1 0
623 406 180 62 22 7 5 0 0
GOG-0218: IRC-assessed PFS analysisa
Burger at al. ASCO 2011
Pro
po
rtio
n p
rog
rssio
n-f
ree
0 6 12 18 24 30 36 42 48
Arm I
CP + Pla
→ Pla
(n=625)
Arm II
CP + Bev
→ Pla
(n=625)
Arm III
CP + Bev
→ Bev
(n=623)
Events, n (%) 203 (32) 240 (38) 177 (28)
Median PFS (months) 13.1 13.2 19.1
Stratified analysis HR
(95% CI)
0.941
(0.779–1.138)
0.630
(0.513–0.773)
One-sided p-value (log rank) 0.2663 <0.0001
aEvents prior to cycle 7 from arms II and III pooled for analysis.
Censored for non-protocol therapy
Time (months)
1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
0
Burger et al. N Eng J Med 2011
18
Hazard
ratio
Experimental arm
(CP + BEV BEV;
Arm III) better
Control arm
(CP; Arm I) better
Stage 3 optimal (n=434) 0.618
Stage 3 suboptimal (n=496)
0.763
Stage 4 (n=318) 0.698
PS 0 (n=616) 0.710
PS 1/2 (n=632) 0.690
Age <60 years (n=629) 0.680
Age 60–69 years (n=409) 0.763
Age 70 years (n=210) 0.678
Treatment hazard ratio
0.33 0.5 0.67 1.0 1.5 2.0 3.0
GOG-218 SLP por subgrupos (brazo I vs brazo III)
Burger et al. ASCO 2010
GOG-218 SLP por subgrupos
Number at risk Control 764 715 676 529 419 247 175 91 65 26 16 Research 764 733 696 617 546 330 232 100 62 19 11
1.00
0.75
0.50
0.25
0
Pro
po
rtio
n a
live
with
ou
t p
rog
ressio
n
Time (months)
0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30
Control Research
Events, n (%) 392 (51) 367 (48)
Median, months
16.0 18.3
Log-rank test p=0.0010
HR (95% CI) 0.79 (0.68–0.91)
16.0 18.3
Control Research
Regulatory analysis
19
Perren et al. ESMO 2010
ICON 7 SLP (2010)
Oza et al. ESMO 2013
ICON 7 SLP (actualización 2013)
Oza et al. ESMO 2013
ICON 7 SLP subgrupo alto riesgo (2013)
GOG 218 & ICON 7
Supervivencia global
Arm I
CP
(n=625)
Arm II
CP + BEV
(n=625)
Arm III
CP + BEV BEV
(n=623)
Patients with events, n
(%)
156
(25.0)
150
(24.0)
138
(22.2)
Median, months 39.3 38.7 39.7
HRa
(95% CI)
1.036
(0.827–1.297)
0.915
(0.727–1.152)
One-sided p-value 0.361 0.252
Pro
po
rtio
n a
live
Months since randomization
1.0
0.9
0.8
0.7
0.6
0.5
0.4
0.3
0.2
0.1
0 0 12 24 36 48
23
625/625/623 442/432/437 173/162/171 46/39/40
No. at
risk
GOG-218 Supervivencia global
Burger et al. ASCO 2010
GOG-218 Supervivencia global
Oza et al. ESMO 2013
ICON 7 SG final (2013)
Oza et al. ESMO 2013
ICON 7 SG subgrupo alto riesgo (2013)
Oza et al. ESMO 2013
ICON 7 SG por subgrupos (2013)
Chan et al. SGO 2013
GOG-0218 CPP
(n=625)
CPB15
(n=625)
CPB 15+
(n=623)
Chemotherapy 74% 74% 70%
Any antiangiogenic treatments 39% 30% 17%
Bevacizumab 28% 28% 15%
ICON7 CP
(n = 764)
CPB 7.5+
(n = 764)
Any non-protocol therapy use 417 (55%) 420 (55%)
Bevacizumab 22 (3%) 6 (<1%)
¿Por qué GOG 218 no tuvo impacto en SG?
Terapias utilizadas tras progresión
Tratamiento del cáncer de ovario avanzado
IV Conferencia de consenso GCIG
• El tratamiento estándar para ser utilizado como brazo
control en futuros ensayos podría ser cualquiera de los
4 siguientes:
– Carboplatino AUC 5-6 y paclitaxel 175 mg/m2
trisemanal
– Carboplatino y paclitaxel dosis densas (80
mg/m2/semanal)
– Esquema de QT IV/IP del estudio GOG 172
– Bevacizumab unido a carboplatino-paclitaxel y como
mantenimiento posterior
Stuart GC et al. Int J Gynecol Cancer 2011
First-line systemic treatment: advanced stages
SUMMARY
• Dose-dense regimens
◦ There are no definitive data for a formal recommendation of this schedule to
Caucasian patients with advanced ovarian cancer
• Intraperitoneal chemotherapy
◦ IP CT is another standard option in the management of patients with stage lll
and RD ≤ 1 cm despite of technical issues and toxicity, which limits its routine
use [I,A]
◦ Because of these difficulties it may be an option only for selected patients
and centres
• Antiangiogenic therapy
◦ Bevacizumab added to initial chemotherapy followed by a maintenance period
of bevacizumab should be reserved for patients who, following standard
surgery, are found to have macroscopic residual disease [I,A]
Gonzalez-Martin A et al. Clin Trasl Oncol 2013
• Extension of indication to include the use of
Avastin, in combination with carboplatin and
paclitaxel for the front-line treatment of advanced
(FIGO stages IIIB, IIIC and IV) epithelial ovarian,
fallopian tube, or primary peritoneal cancer.
22 November 2011
EMA/CHMP/788079/2011
Committee for Medicinal Products for Human Use
(CHMP)
Bevacizumab está pendiente de obtención precio y reembolso en España
Bevacizumab en cáncer de ovario Aprobación por la EMA
Bevacizumab ¿Puede aún aportar más?
• Junto o tras QT neoadyuvante
• Añadiéndolo a esquemas de QT más activos:
– Carbo - paclitaxel semanal
– Quimioterapia intraperitoneal
Aún en investigación…
Rosia Subestudio de neoadyuvancia
• No se observó aumento de incidencia de AEs
relacionados con bevacizumab
Korach et al. ASCO 2013
33
Paclitaxel 175 mg/m2
Carboplatin AUC 5
Paclitaxel 175 mg/m2
Interval Debulking Surgery
Bevacizumab
15 mg/kg
(Cycle 1-3)
Bevacizumab 15 mg/kg
Bevacizumab 15 mg/kg
NeO-adjuvant with beVA:NOVA FII Study
TBD: 3 or 4 Cycles CT
Primary endpoint:
Response at Laparotomy after NEO
setting
BMK study
Secondary endpoints:
Safety: toxicities and surgical complications
Surgical Feasibility
NOVA Fase IIR NeO-adjuvant with beVA
aEpithelial ovarian, primary peritoneal or fallopian tube cancer bSwitch to cisplatin permitted in patients with hypersensitivity to carboplatin
• Eligibility criteria designed to recruit a population similar to ICON7
– Initial surgery within the preceding 8 weeks
– No prior chemotherapy or radiotherapy for OC
– Aged ≥18 years and ECOG PS ≤2
– No contraindication for BEV
• Strict chemotherapy administration rules to manage haematological toxicity
Newly diagnosed
FIGO stage I/IIA
(grade 3 or clear cell)
or stage IIB–IV (any
grade) OCa
BEV: Bevacizumab 7.5 mg/kg q3w (total 1 year)
wPAC: Paclitaxel 80 mg/m2
d1, 8, 15 (6–8 cycles)
Carboplatin AUC 6 q3wb
(6–8 cycles)
González A et al. IGCS 2012
Ensayo Octavia
Fase II 1ª línea
1.00
0.75
0.50
0.25
0
Esti
mate
d p
rob
ab
ilit
y o
f P
FS
Patients at risk
189 174 152 109 92 85 50
31 19 4 0
0 6 12 18 24 30 36 Time (months)
N=189
Events, n (%) 99 (52.4)
12-month PFS rate, % 85.6
Median PFS, months
(90% CI)
(95% CI)
23.7 (19.9–26.4)
(19.8–26.4)
23.7
Median duration of follow-up: 26.3 months (range 2.3–33.6 months)
González A et al. IGCS 2012
Ensayo Octavia Supervivencia libre de progresión
ALEATORIZACIÓN
Paclitaxel 80 mg/m2 IV días 1, 8 y 15
Inclusión
• Carcinoma
de ovario
estadios II,
III y IV
• Cirugía
subóptima
Ensayo GOG 262 Fase III 1ª línea
Carboplatino AUC 6 IV día 1
Bevacizumab 15 mg/Kg día 1
Paclitaxel 175 mg/m2 IV día 1
Carboplatino AUC 6 IV día 1
Bevacizumab 15 mg/Kg IV día 1
Bevaci zumab
hasta
progresión
6 ciclos
ALEATORIZACIÓN
Paclitaxel 80 mg/m2 IV días 1, 8 y 15
Inclusión
• Carcinoma
de ovario
estadios II,
III y IV
• Cirugía
óptima o
subóptima
Ensayo GOG 252 Fase III 1ª línea
Carboplatino AUC 6 IV día 1
Bevacizumab 15 mg/Kg día 1
Paclitaxel 80 mg/m2 IV días 1, 8 y 15
Carboplatino AUC 6 IP día 1
Bevacizumab 15 mg/Kg IV día 1
Paclitaxel 135 mg/m2 IV día 1
Cisplatino 75 mg/m2 IP día 2
Bevacizumab 15 mg/Kg IV día 1
Paclitaxel 60 mg/m2 IP día 8
Bevaci zumab
16
ciclos
6 ciclos
Pazopanib
AGO-OVAR 16
Presented by: Andreas du Bois on behalf of the AGO led Intergroup consortium
AGO-OVAR 16
• Phase III randomized, placebo-controlled, double-blind, multicentre
• N= 940 patients randomized (1:1) from June 2009 to August 2010
• Pazopanib administered at 800 mg daily for up to 24 months*
ICF Baseline
first dose
Treatment
completion
Disease
assessments
completion
Study
completion
Survival
follow-up
(post-PD)
First-line
surgery and
chemotherapy
(allowed: dose-
dense, IP,
neoadjuvant)
Placebo
24 months
Pazopanib
24 months
Treatment
period R
A
N
D
O
M
I
Z
E
Observation
(to PD)
Screening
baseline
Post-treatment
period
Follow-up
period
Study Design
If not PD
+ Tu < 2cm
Median 7 months from diagnosis to randomization
*Original design was for 12 months and later amended to 24 months
Pazopanib AGO-OVAR 16: F III mantenimiento tras 1ª línea
Presented by: Andreas du Bois on behalf of the AGO led Intergroup consortium
AGO-OVAR 16 1st endpoint: Progression-free Survival (RECIST)
[months]
Δ= 5.6 months Median time from
Diagnosis: 7 months
472 332 234 171 91 19
468 318 208 164 88 20 1
Patients
at risk
0
0,5
1
0 6 12 18 24 30 36
HR = 0.766 [95% CI: 0.643-0.911]
Stratified Log-rank test : P = 0.0021
Pazopanib: 472 pts. / 237 events
median 17.9 [15.9 - 21.8] mos
Placebo: 468 pts. / 273 events
median 12.3 [11.8 - 17.7] mos
Presented by: Andreas du Bois on behalf of the AGO led Intergroup consortium
AGO-OVAR 16 Subgroup analyses
Primary Analysis
Age < 65
Age ≥ 65
ECOG 0
ECOG 1/2
Histology serous
Histology all other
FIGO II/III & ≤ 1cm
FIGO III & > 1cm or FIGO IV
Presented by: Andreas du Bois on behalf of the AGO led Intergroup consortium
AGO-OVAR 16
0
0,5
1
0 6 12 18 24 30 36 42
Pazopanib: 472 pts. / 95 events - median not reached
Placebo: 468 pts. / 94 events - median not reached
Overall Survival: first analysis
472 428 397 362 273 53
468 441 412 388 274 65 3
Patients
at risk
P r
o b
a b
i l i t
y
[months]
First Interim analysis for OS:
551 events needed for final OS analysis
so far, 190 events (20% of population)
median observation: 24.3 months
HR= 0.994 [95% CI: 0.747; 1.321]; median not reached
Presented by: Andreas du Bois on behalf of the AGO led Intergroup consortium
AGO-OVAR 16 Adverse Events Grade 3-4
Grade 3/4 adverse events Placebo (N=461)
Pazopanib (N=477)
Δ
Hypertension 26 (6%) 147 (31%) 121 (25%)
• Hypertension (Including Grade 2) 80 (17%) 248 (52%) 168 (35%)
Liver related toxicity 3 (<1%) 45 (9%) 42 (9%)
Neutropenia 7 (2%) 47 (10%) 40 (8%)
Diarrhoea 5 (1%) 39 (8%) 34 (7%)
Asthenia / Fatigue 1 (<1%) 13 (3%) 12 (3%)
Thrombocytopenia 3 (<1%) 12 (3%) 9 (2%)
Palmar-Plantar erythrodysaesthesia 1 (<1%) 9 (2%) 8 (2%)
Headache 3 (<1%) 8 (2%) 5 (1%)
Abdominal pain 5 (1%) 8 (2%) 3 (<1%)
Proteinuria 2 (<1%) 6 (1%) 4 (<1%)
Arthralgia 3 (<1%) 5 (1%) 2 (<1%)
Presented by: Andreas du Bois on behalf of the AGO led Intergroup consortium
AGO-OVAR 16 Drug Exposure: mean daily dose Asian vs non-Asian pts.
weeks
Subject Daily Dose (mg)
Non-Asia
(N=373)
Asia
(N=104)
mean 616.9 473.1
median 634.0 420.9
Patients with any dose reduction 53% 75%
ALEATORIZACIÓN
Carboplatino-paclitaxel
Carboplatino-paclitaxel
Inclusión
• Cáncer de ovario
estadios IIB-IV
• Tras cirugía
citorreductora
Ensayo AGO-OVAR 12 Fase III 1ª línea
Nintedanib (BIBF 1120) oral
30 meses
Placebo oral 30 meses
ALEATORIZACIÓN
Carboplatino-Paclitaxel
Carboplatino-Paclitaxel
Inclusión
• Carcinoma de
ovario estadios III
y IV
• Tras cirugía de
inicio o QT
neoady y cirugía
de intervalo
Ensayo Trinova-3 Fase III 1ª línea
Trebananib (AMG 386) iv semanal durante QT + 18 meses de
mantenimiento
Placebo iv semanal durante QT +
18 meses de mantenimiento
Irresecable
QT neoadyuvante
QT intravenosa
con Bevacizumab
Tumoración
ovárica/peritoneal
avanzada (III/IV)
Tumor residual
< 1 cm No tumor residual
Citorreducción
primaria
Laparoscopia
diagnóstica/decisional
Tumor residual > 1 cm
Estadio IV
Cirugía de
intervalo
QT intraperitoneal QT intravenosa
sin Bevacizumab
Mayor
Comorbilidad
Cáncer de ovario avanzado Algoritmo terapéutico
QT iv +
Beva
QT iv sin
Beva
Valorar pazopanib
x 2 años
• Resultados de 3 ensayos aleatorizados con
antiangiogénicos en 1ª línea, positivos para su
objetivo principal: incremento significativo de
SLP
• En todos los sistemas de clasificación de
evidencia clínica implicaría:
– Nivel de evidencia I
– Grado de recomendación A
Por tanto…
¿Existe suficiente evidencia para
incorporar la terapia antiangiogénica
en la 1ª línea de tratamiento?
SI
El máximo nivel de
evidencia
Muchas gracias
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