Tema 2. PRINCIPIOS DE TOXICOLOGIA AMBIENTAL EVALUACION DEL RIESGO TOXICOLOGICO

1. CONCEPTOS BASICOS EXPOSICIÓN Es el contacto de una población o individuo con un agente químico ofísico. La magnitud de la exposición se determina midiendo o estimando la cantidad(concentración) del agente que está presente en la superficie de contactodurante un período específico. Tiempo de exposición Para el propósito de toxicología ambiental las exposiciones se clasifican deacuerdo a la magnitud del período de exposición en: 1) Exposiciones crónicas.- Son las exposiciones que duran entre 10% y el100% del período de vida. 2) Exposiciones subcrónicas.- Son exposiciones de corta duración, menoresque el 10% del período de vida. 3) Exposiciones agudas.- Son exposiciones de un día o menos y que sucedenen un solo evento Período de Latencia. El período transcurrido entre el evento de exposicióny las observaciones en el organismo expuesto. Es una variable muyimportante a considerar, especialmente en el caso de exposicionesintermitentes.

DOSIS Cantidad de xenobiótico que produce una respuesta determinada. ("todoslos remedios son venenos y la diferencia entre remedio y veneno es la dosiscorrecta", Paracelso) Dosis de exposición: la cantidad de sustancia a la que se expone elorganismo y el tiempo durante el que estuvo expuesto. Concepto central de la toxicología.: la dosis determina el tipo y magnitudde la respuesta biológica: CURVAS DOSIS-RESPUESTA El efecto adverso o daño es una función de la dosis y de las condiciones deexposición (vía exposición, duración y frecuencia de las exposiciones, tasade contacto con el medio contaminado, etc.).

RUTA DE EXPOSICIÓN Es el camino que sigue un agente químico en el ambiente desde el lugardonde se emite hasta que llega a establecer contacto con la población oindividuo expuesto. El análisis de la ruta de exposición describe la relación que existe entre lasfuentes) y los receptores (localización de las poblaciones, patrones deactividad, etc.).

DESTINO DE LOS TOXICOS DENTRO DEL ORGANISMO - Absorción. - Distribución: bioacumulación, biomagnificación - Biotransformación: (Reacciones de Fase I y Fase II): Detoxificación: reducir la toxicidad (aumento de la solubilidad en aguapara favorecer su excreción). Se reduce la cantidad de tóxico y el tiempode permanencia Bioactivación: aumento de la toxicidad - Excreción

BLANCO La parte del organismo que recibe el impacto del tóxico y presenta larespuesta biológica correspondiente a la exposición. Se puede referir a una molécula (ADN, proteína, etc.), a una célula, a unórgano (hígado, riñón), al individuo, subpoblación o población.

EFECTO TÓXICO O RESPUESTA TÓXICA cualquier desviación del funcionamiento normal del organismo que ha sidoproducida por la exposición a sustancias tóxicas. Los efectos tóxicos pueden ser: A) Lugar: 1) locales

2) sistémicos B) Duración 1) reversibles 2) irreversibles Según el tipo de efecto tóxico, los tóxicos se clasifican en: 1) cancerígenos 2) no-cancerígenos 3) tóxicos para el desarrollo

SUSCEPTIBILIDAD INDIVIDUAL O DIFERENCIAL variabilidad de la respuesta biológica (genética, fisiológica, ambiental, edad,sexo, etc..) RIESGO El término “peligroso” define la capacidad de una sustancia de producirefectos adversos en los organismos, y el término “riesgo” describe laprobabilidad de que, en una situación dada, una sustancia peligrosaproduzca un daño. La toxicidad es una medida del peligro inherente de la sustancia. La magnitud del riesgo es una función de la peligrosidad de la sustancia y dela magnitud de la exposición. Se necesitan tanto el peligro como laexposición, si alguno de ellos es igual a cero entonces no hay riesgo. RIESGO = f (EXPOSICION, PELIGRO) La toxicología ambiental: EVALUACION DE RIESGOS (ER): determinarla probabilidad de que se desarrolle un daño cuando se está expuesto auna dosis determinada durante un período especificado.

PERCEPCIÓN DEL RIESGO La ER: determinar si es tolerable el riesgo al que se enfrenta una poblaciónpor estar expuesto a tóxicos en el ambiente de un sitio contaminado.Establecer el límite máximo de exposición que aunque puede representar unriesgo para la población, es todavía socialmente aceptable. "En toxicología ambiental nunca especifica que una dosis es inofensiva".

2. EVALUACION DE RIESGO TOXICOLOGICO La evaluación de riesgo toxicológico (ER) es un proceso cuyo objetivofinal es estimar la probabilidad de que un X produzca efectos tóxicos en elorganismo. La ER es una herramienta de predicción cuantitativa de los efectos adversos sobre la salud humana causados por compuestos químicos presentes en elmedio ambiente. Es un proceso largo y difícil estructurado en etapas para alcanzarconclusiones válidas: a medida que se incrementan los datos conseguidos,va disminuyendo la incertidumbre Esta metodología se desarrolló en EEUU (décadas 70-80): necesidad de una metodología estandarizada (dado que las nuevas técnicas analíticasalcanzaban límites de resolución más bajos): Risk Assesment in the Federal Government: Managing the Process (1983).

LA METODOLOGÍA DE LA EVALUACIÓN TOXICOLÓGICA DE RIESGOS Estructurada en cuatro etapas:

1. Identificación de los Peligros o Identificación del Riesgo: Determinación de los efectos adversos

2. Evaluación de la Exposición: Determinación de las

concentraciones/dosis a las cuales la población está expuesta

3. Valoración de la Toxicidad o Relación Dosis-Respuesta:

Determinación de la relación entre la dosis o nivel de exposición y la severidad de los efectos

4. Caracterización del Riesgo: Integración de los datos anteriores

En la práctica no se realizan de forma secuencial:

- Las tres primeras se llevan a cabo simultáneamente mediante experimentación (animales, in vitro, epidemiológicos, clínicos…)

Caractericación: interpretación global de los resultados obtenidos

1.- IDENTIFICACIÓN DE LOS PELIGROS OIDENTIFICACIÓN DEL RIESGO

¿Existe un problema? ¿Hay algo en el ambiente que provoca o puede producir efectos adversossobre la salud? Se realiza mediante la recopilación y análisis de la información disponiblesobre los efectos del X: - efecto tóxico,

- propiedades físico-químicas - Comportamiento en el Medio Ambiente

Se trata de precisar si el X es: agente carcinógeno genotóxico, nocarcinógeno, teratógeno,…

2. EVALUACIÓN DE LA EXPOSICIÓN

Cálculo de la cantidad de X recibida por la población. Averiguar: el origen del X,

la vía de contacto, la magnitud y duración del contacto

La exposición medioambiental a X suele caracterizarse por concentraciones bajas pero sostenidas durante períodos prolongados de tiempo Es el aspecto más difícil de la ER: el que genera mayor grado de incertidumbre

3. VALORACIÓN DE LA TOXICIDAD O RELACIÓN DOSIS-RESPUESTA Establecer la relación cuantitativa dosis-repuesta: vínculo entre la dosis y la incidencia y gravedad del efecto a distintos niveles de exposición. Se establece mediante el análisis de los datos toxicológicos del X Los parámetros de medida (Indices de Peligro) deben ajustarse a lasexposiciones ambientales bajas y sostenidas y son diferentes para losefectos tóxicos con o sin nivel umbral: - Con nivel umbral: cálculo de niveles seguros de exposición(basados en el umbral de toxicidad observado en los estudios toxicoógicos - Sin nivel umbral (carcinógenos genotóxicos): parámetros quepermiten predecir el nivel de riesgo asociado a la exposición.

4. CARACTERIZACIÓN DEL RIESGO Interpretación global de los resultados obtenidos para predecir el riesgo deforma cuantitativa (Indices de riesgo) Se expresa como:

- Para los efectos tóxicos sin nivel umbral: la probabilidad de que el efecto sobre la salud ocurra

- Para los efectos tóxicos con nivel umbral: márgenes de seguridad

Aplicaciones prácticas:

La introducción o el descubrimiento de una sustancia en el ambiente La exposición ocupacional a una sustancia o radiación. Contaminación del aire, tanto en espacios interiores como en elambiente exterior

Disposición de residuos peligrosos Presencia de sustancias peligrosas en la cadena alimentaria Instalaciones que manejan o crean sustancias tóxicas

EVALUACIÓN DE RIESGOS TOXICOLOGICOS AMBIENTALES

La evaluación de la exposición consta de tres etapas: 1) Caracterización del Escenario de Exposición 2) Identificación de las Rutas de Exposición 3) Cuantificación de la Exposición

EVALUACIÓN DE LA EXPOSICIÓN

1) Caracterización del Escenario de Exposición Al área física que comprende el lugar donde se derraman o emiten lostóxicos al ambiente, donde se transportan y donde las poblaciones entranen contacto con los medios contaminados. Las características del sitio y de las poblaciones que interesan seránaquellas que son útiles para estimar las exposiciones. Descripción del sitio Variables que puedan tener influencia sobre la movilidad de los tóxicos ylos niveles de contaminación: para alimentar los modelos de transporte ydestino y estimar las dosis suministradas: clima, vegetación, topografía, edafología (composición y estructura desuelos) y geohidrología (estratos en el subsuelo, acuíferos subterráneos ycorrientes superficiales). En lo que se refiere al suelo y al subsuelo es conveniente describirlos en función de la humedad, pH, contenido de carbono orgánico y presencia de otros intercambiadores de iones.

Descripción de las poblaciones dentro del sitio y sus cercanías, así como los que pudieran quedarexpuestos en el futuro. Las poblaciones se describen especificandoaquellas características que influyen en la exposición y sus consecuencias:

1. Localización la información más importante es su posiciónrelativa con respecto a la fuente de contaminación y a la dirección delos desplazamientos más probables de los tóxicos.

2. Subpoblaciones especiales son las más susceptibles de sufrir undaño al quedar expuestas a un determinado agente

3. Patrones de actividad de los individuos en el escenario; están

determinados por el tipo de uso del escenario de exposición. paracaracterizar su efecto sobre la intensidad, frecuencia y duración de lasexposiciones:

determinar el porcentaje del tiempo que los individuos pasan dentrodel escenario de exposición.

clasificar las subpoblaciones de acuerdo a si realizan sus actividadesa la intemperie, en el interior o en ambos ambientes

identificar los cambios estacionales de actividades determinar si la población local tiene acceso restringido o ilimitadoal sitio

identificar las características de la población que pudieran estardeterminadas por el sitio.

2) Identificación de las Rutas de Exposición La trayectoria que sigue un tóxico desde la fuente de emisión hasta elcontacto con las poblaciones previamente seleccionadas comopotencialmente expuestas (incluyendo la vía de ingreso del tóxico a losorganismos expuestos) Una ruta medioambiental completa incluye 4 elementos:

Fuentes y mecanismos de emisión de tóxicos

Medio de retención y transporte (o medios en el caso deque haya transferencias de un medio a otro):compartimentos medioambientales

Punto de contacto potencial entre el medio contaminado ylos individuos

Vía de ingreso al organismo (vía de exposición)

1. Fuente de contaminación. Las características fundamentales dela fuente son su localización y los mecanismos de emisión.

2. Transporte y destino del tóxico (Compartimentosmedioambientales): El análisis del proceso de transporte de tóxicos en el medio ambientepermite contestar las siguientes preguntas sobre los tóxicos:

• ¿Cuáles especies químicas están presentes en las fuentes dentro delsitio?

• ¿En qué medios, dentro y fuera del sitio, y en qué formas químicasse encuentran los tóxicos?

• ¿En qué medios y en qué localizaciones se podrán encontrar en elfuturo?

Los X pueden:

acumularse en uno o más medios incluyendo el de recepción transportarse por una corriente de agua, disuelto o suspendido enalgún sedimento, o por

los vientos, en estado gaseoso o en los polvos transformarse físicamente (volatilización, precipitación),químicamente (fotólisis, hidrólisis, oxidación, reducción, etc.) obiológicamente (biodegradación)

Con los modelos se puede estudiar la cinética de los tóxicos en cualquierlugar de la ruta Uno de los propósitos del análisis de destinos y transportes es predecirlas exposiciones futuras y para servir de base en el diseño deestrategias de prevención de la contaminación.

3. Punto de Exposición. Cualquier contacto potencial entre lospobladores con un medio contaminado es un punto de exposición. Son másimportantes los puntos de exposición dónde la concentración que va a sercontactada sea la más alta y dónde la población expuesta se clasifiquecomo de interés especial por pertenecer a un grupo sensible.

4.Vías de exposición. el mecanismo por medio del cual el tóxicoentra al organismo. En el caso de exposiciones ambientales las vías deexposición son ingestión, inhalación y contacto cutáneo. La selección de cuáles vías se deben de estudiar, depende de los mediosen los que se encuentre el tóxico en el punto de contacto.

Identificación de las rutas significativas Se consideran como significativas, y merecen ser evaluadas, las rutascompletas de exposición que produzcan exposiciones efectivas Muestreo biológico y/o biomarcadores : se identifica la presencia deltóxico o sus manifestaciones dentro de los organismos expuestos

3) Cuantificación de la Exposición La cuantificación de la exposición consiste en determinar la magnitud,frecuencia y duración de las exposiciones de los individuos miembros dela población para cada una de las rutas significativas. Si la exposición ocurre durante un determinado período, la exposicióntotal se divide entre el tiempo de ocurrencia para calcular la tasa deexposición promedio por unidad de tiempo y frecuentemente esta tasapromedio de exposición se expresa por unidad de masa corporal. La dosis externa o ingesta es la cantidad de contaminante con la que losreceptores entran en contacto por unidad de tiempo y masa corporal(mg/kg/día) La dosis absorbida es la parte de la dosis externa que penetra en eltorrente sanguíneo para su distribución en el organismo. En ER se suele utilizar la Dosis externa ó ingesta ó Dosis suministrada(ó ADD: dosis diaria promediada durante un período definido deexposición). Se expresa en términos de la cantidad de la sustancia (mg) encontacto con el cuerpo por unidad de masa corporal (Kg) por unidad detiempo (día).

Cálculo de la dosis suministrada La DS se calcula utilizando la siguiente ecuación:

Ds = (CTFD)/(MP) Donde: C = concentración promedio durante el período de exposición T= tasa de contacto: la cantidad de medio contactado por unidad detiempo. Sus unidades dependen del estado físico del medio;habitualmente: l/día (líquidos), mg/día (sólidos), m3/día (gases). F = frecuencia de exposición (días/año) D = duración de exposición (años) M = masa corporal media durante la exposición (kg) P = tiempo de premediación (días)

La Ds se puede encontrar también en la literatura calculada para dossupuestos de distinto grado de conservadurismo:

- Exposición más probable (MLE, most likely exposure): lamedia de la tasa de exposición de la población

- Exposición máxima razonable (RME, reasonable maximum

exposure): corresponde al percentil 95 de la tasa deexposición de la población.

-

Incertidumbres. Las principales fuentes de incertidumbre en el cálculode la DS son: - la variabilidad en los datos analíticos - el uso de modelos para estimar algunas variables - uso de valores supuestos para algunos parámetros.

LOS RESULTADOS DEL ESTUDIO DE LA EXPOSICIÓN QUE SE NECESITAN PARA LA CARACTERIZACIÓN DE RIESGOS SON:

− Concentraciones químicas de todas las sustancias tóxicas en el punto de exposición − Frecuencia y duración de las exposiciones − Clasificación de las exposiciones observadas de acuerdo al período de exposición (crónicas, subcrónicas y agudas) y la vía de exposición (oral, inhalación y cutánea) − Características de la población expuesta identificando subpoblaciones especiales − Características del sitio − Descripción de las rutas de exposición significativas − Dosis Suministradas y/o Absorbidas de cada sustancia por cada ruta significativa, por cada vía y por cada período de exposición − Relación de las rutas completas que se clasificaron como no significativas y por qué. Posible efecto de las exposiciones que no se han evaluando − Lista de las rutas de exposición que pueden contribuir a la exposición de los mismos individuos en forma simultánea − Modelos de transporte y destino utilizados en el análisis de las rutas de exposición − Suposiciones hechas en el proceso de modelado de las exposiciones − Valores utilizados para los parámetros de exposición y fuentes de información − Identificación y caracterización de las incertidumbres.

LA EVALUACIÓN DE LA TOXICIDAD Consiste en la selección de los valores adecuados de los parámetros quemiden la peligrosidad de las sustancias tóxicas presentes en el sitio,acompañados por la calificación de la calidad de esa información. Losparámetros que se usan en evaluación de riesgos son los índices detoxicidad. (en el tema 3,”Relaciones dosis-respuesta”, se profundiza

1) para los cancerígenos: Factores de Pendiente (FP, en inglés SF) El factor de pendiente es una constante: debido a que las dosis a las quese exponen los individuos en el medio ambiente son generalmente muypequeñas comparadas con las que se utilizan en experimentos conanimales, se supone que la relación dosis-respuesta es lineal. El factor de pendiente representa cuantitativamente la relación entre ladosis de agente cancerígeno y la incidencia de tumores; tiene las unidadesde 1/(mg/Kg. x día). Debe acompañarse del correspondiente análisis del peso de la evidencia

2) para respuestas a no-cancerígenos y tóxicos para el desarrollo: EPA: Dosis de Referencia (DdR) (en inglés: RfD) / OMS: IngestaDiaria Admisible (IDA) (en inglés: ADI) para herbicidas y aditivosalimentarios Es el nivel de exposición diario de una población, durante toda la vida,para el que no existe un riesgo apreciable de efectos adversos,incluyendo las subpoblaciones sensibles. Se calculan diferentes DdR dependiendo de la vía de entrada del tóxico,período de exposición evaluado y de tipo de efecto agudo observado. Esdecir se puede obtener el valor de la dosis de referencia paraexposiciones crónicas orales (DdRco), de la dosis de referencia paraexposiciones crónicas por inhalación (DdRci), de la dosis de referenciapara exposiciones subcrónicas orales (DdRso), de la Dosis de Referenciapara efectos sobre el desarrollo (DdRd), etc.

CARACTERIZACIÓN DE RIESGOS Se hace de acuerdo a los resultados de

La evaluación de la exposición

La evaluación de la toxicidad

1) Efectos cancerígenos. Riesgo de Cáncer El riesgo se estima como el incremento en la probabilidad de que unindividuo desarrolle cáncer durante su período vital como resultado de ladosis suministrada por la exposición a un agente cancerígeno (se calcula elincremento del riesgo de desarrollar cáncer). Se calcula a partir de las dosis de exposición estimadas (Ds) y lainformación sobre la probabilidad específica de desarrollar cáncer(factor de pendiente), para la sustancia de interés.

Riesgo de Cáncer = Ds x FP Donde: Riesgo de cáncer es la probabilidad adimensional de que un individuodesarrolle cáncer, DS es el Insumo diario crónico promediado durante 70 años en mg/Kg. xdía FP es el factor de pendiente y tiene las unidades de 1/(mg/Kg. x día). El límite tolerable del incremeto del Riesgo de Cáncer está entre 1 x 10-6

a 1 x 10-5.

2) Efectos no-cancerígenos. Cociente de Peligrosidad (en inglés, HQ:hazard quotient) La medición usada para describir el potencial de que ocurra una toxicidadde no-cancerígeno en un individuo no está expresada como la probabilidadde que un individuo sufra un efecto adverso. En su lugar, indica la relaciónque existe entre la dosis medioambiental y la dosis de referencia. Estarelación de exposiciones a tóxicos se le denomina Cociente dePeligrosidad y se define:

Cociente de Peligro = Ds/DdR Donde: DS = Nivel de Exposición (o insumo o dosis suministrada) DdR = Dosis de Referencia DS y DdR deben de estar expresadas en las mismas unidades yrepresentar el mismo período de exposición (o sea crónica, subcrónica ode corta duración) y la misma vía de exposición que se usaron en laestimación de las dosis suministradas/absorbidas. Valores por cercanos o por encima de la unidad indican valoresinaceptables de riesgo asociado a la exposición

p p Evaluación de riesgos: técnicas para determinar la naturaleza y magnituddel riesgo. Gestión de riesgos: además de la evaluación, el análisis incluye losmétodos para hacer un mejor uso de los resultados de la evaluación(factores sociales, económicos, legales…) Involucra juicios y negociaciones para resolver la cuestión de qué nivel deriesgo es tolerable, la importancia de esos riesgos, tipos de decisiones. Toma de decisiones políticas: Se diseñan una legislación y medidas decontrol para la reducción o eliminación de los riesgos. Se cuenta con varias técnicas:

- el análisis de la percepción del riesgo, - el análisis de costo/beneficio y - análisis de decisiones.

Comunicación del riesgo: El proceso por el cual la información sobre la ER y la Gestión del R se haceomprensible para los colectivos sociales: legisladores, trabajadores,ecologistas…

CARACTERIZACIÓN DE RIESGOS TOXICOLOGICOS AMBIENTALES

Información sobre toxicidad (I) Sistema IRIS IRIS (Integrated Risk Information System) es una base de datos que contiene información actualizada sobre toxicidad y la normatividad para el uso de numerosas sustancias. Sólo está disponible para consulta en línea y se puede acceder desde la página electrónica de la EPA. Se tiene un archivo por cada sustancia. Se agregan nuevos archivos a medida que lainformación va estando disponible. Los archivos contienen la siguiente información cuantitativa: − DdR crónicas para vía oral e inhalada − Factores de Pendiente y Unidades de Riesgo para exposición crónica por vía oral opor inhalación − Resúmenes de la normatividad que aplica la EPA − Datos suplementarios sobre peligros agudos para la salud, así como información físicoquímica − Bibliografía sobre los estudios toxicológicos hechos con la sustancia Tablas HEAST. Las tablas HEAST (Health Effects Assessment Summary Tables) contienen información sobre DdR y Factores de Pendiente interinos, así como otrosdatos de toxicidad de algunas sustancias. Tienen información bibliográfica sobreestudios de toxicidad. Estas tablas son de gran utilidad cuando la información que senecesita no se encuentra en IRIS. Las tablas se publican trimestralmente.

La ATSDR (Agency for Toxic Substances and Disease Registry) publica una serie de documentos que se llaman Perfiles Toxicológicos. Contienen información general sobre toxicidad y niveles de exposición asociados con letalidad, cáncer, genotoxicidad, neurotoxicidad, toxicidad para el desarrollo y la reproducción, inmunotoxicidad y toxicidad sistémica (hepática, renal, respiratoria, cardiovascular, gastrointestinal,hematológica, músculo-esquelética y dermo/ocular). Los Perfiles contienen información sobre los efectos tóxicos observados en el hombre y en los animales, por ruta deexposición y duración (aguda, intermedia, crónica). Los perfiles también incluyencapítulos sobre propiedades físicoquímicas y métodos analíticos.

RTECS (Registry of Toxic Effects of Chemical Substances) es un compendio de datos extraidos de la literature científica. Se organizan alfabéticamentepor su nombre químico principal. Se incluyen datos de 6 tipos de efectos tóxicos

1. Irritación primaria 2. Efectos mutagénicos 3. efectos sobre la reproducción 4. Efectos tumorigénicos 5. Toxicidad aguda 6. Otros efectos dosis-dependientes

HSDB (Hardzous Substances Data Bank) proporciona información sobre diversos aspectos de agentes químicos: estudios de toxicidad en animales, metabolismo/farmacocinética, salud humana, etc....

IARC (Agencia Internacional de Investigación sobre el Cáncer) dependiente de la OMS, es el organismo responsable de realizar y coordinar trabajos de investigación sobre las causas y desarrollo del cáncer en seres humanos y las estrategias cientíticas para su control.

Base de datos del Programa Nacional de Toxicología de EEUU publica periódicamente perfiles toxicológicos de sustancias cancerígenas y probables cancerígenas (Report on Carcinogens, 2000: ehis.niehs.nih.gov/toc9.html) Información de la OCDE (oecd.org/ehs) secciones de interés sobre evaluación toxicológica de riesgo de sustancias químicas industriales y pesticidas (por países) UNEP (Programa de Medio Ambiente de las Naciones Unidas) Información sobre productos químicos (irptc.unep.ch/irptc) Base de datos ITER (International Estimates for Risk) iniciativa privada que hace una recopilación de datos toxicológicos sobre los efectos en la salud humana reunidos por diferentes organismos oficiales. EEA (Agencia Europea del Medio Ambiente) mantiene el portal EIONET TOXNET (toxnet.nlm.nih.gov), una de las direcciones más útiles para la evaluación de riesgos. Proporciona información medioambiental y toxicológica. Permite enlazar con la mayoría de las anteriores.