i
Estudio de la síntesis de nuevos bencimidazoles
N-sustituidos con posible actividad antifúngica
Luz Mery Garzón García
Proyecto curricular de Licenciatura en Química
Facultad de Ciencias y Educación
Universidad Distrital Francisco José de Caldas
ii
Estudio de la síntesis de nuevos bencimidazoles
N-sustituidos con posible actividad antifúngica
Luz Mery Garzón García
Trabajo presentado como requisito para optar por el título de
Licenciada en Química
Director: Jaime Antonio Portilla S., Dr. Sc.
Co-director: Javier Andres Matulevich P., M.Sc.
Proyecto curricular de Licenciatura en Química
Facultad de Ciencias y Educación
Universidad Distrital Francisco José de Caldas
Universidad de los Andes – Departamento de Química
Grupo de investigación en compuestos Bio-orgánicos
Abril 8 de 2016
iii
Agradecimientos
- Agradezco a mi familia y compañeros por el apoyo constante.
- Al Dr. Jaime Portilla por brindarme la oportunidad de trabajar en su grupo de
investigación y ser apoyo durante la ejecución del presente trabajo.
- Al Dr. Juan Carlos Castillo, M. Sc. Jessica Orrego Hernandez y compañeros de
GICOBIORG por compartir parte de su experiencia en el laboratorio.
- A la Universidad Distrital por su apoyo en mi formación, a todo el cuerpo de
profesores de la Facultad de Ciencias y Educación y al personal administrativo.
- Al Departamento de Química de la Universidad de los Andes por la financiación
del trabajo.
iv
Tabla de contenido
1. Resumen …………………………………………………………………....1
2. Introducción .……………………………………………………………….2
3. Antecedentes y justificación ...……………………………………………. 3
4. Planteamiento del problema …..………………………………………….... 4
5. Objetivos ………………………………………………………………….. 5
5.1 General ………………………………………………………………..5
5.2 Específicos ……………………………………………………………. 5
6. Marco referencial ……………………………………………………… .. 6
6.1 Síntesis de bencimidazoles ……………………………………….6
6.2 Propiedades químicas de los bencimidazoles ……………………... 6
6.3 Síntesis de cetales ……….………………………………………... 7
6.4 Uso de Glicerol en la industria. …………………………………….7
6.5 Formación de yoduros de alquilo a partir de alcoholes ……………8
6.6 N-alquilación de heterociclos …………………………………… 8
6.7 Aplicaciones biológicas de benzimidazoles ……………………… 9
6.8 Mecanismo de los azoles como anti-fúngicos. ………………… 10
7. Metodología …………………………………………………………… 11
7.1 Generalidades ……………………………………………………….11
7.2 Síntesis de compuestos ………………………………………………..12
7.3 Elucidación de estructuras …………………………………………….14
8. Resultados y análisis …………………………………………………….. 15
8.1 Síntesis de nucleos 1,3 dioxolanos a partir de glicerina ……….... 15
8.2 Síntesis de yoduros de alquilo. …………………………………...16
8.3 Formación de NH-bencimidazoles ………………………………17
8.4 N-alquilación de NH-bencimidazoles …………………………….18
9. Conclusiones ………………………………………………………………22
10. Perspectivas ……………………………………………………………..23
11. Bibliografía ……………………………………………………………..24
12. Anexos …………………………………………………………………. 28
v
Lista de figuras
Figura 1. Imidazoles antifúngicos de mayor uso comercial …………………………… 2
Figura 2. Azoles como fármacos comercialmente disponibles para la eliminación de
parásitos ………………………………………………………………………………... 2
Figura 3. Benzimidazoles que presentan actividad biológica ………………………….. 9
Figura 4. Sustituciones en la estructura del Bencimidazol que podrían generar actividad
anti-fúngica …………………………………………………………………………… 9
Figura 5. Espectro RMN 1H (400 MHz, CDCl3) para el compuesto 16b ……………. 16
Figura 6. Espectro RMN 13C (400 MHz, CDCl3) para el compuesto 16b…………… 17
Figura 7. Espectro Dep-135 (400 MHz, CDCl3) para el compuesto 16b…………….. 17
Figura 8. Espectro RMN 1H (400 MHz, CDCl3) para el compuesto 22……………… 20
Figura 9. Espectro RMN 13C (400 MHz, CDCl3) para el compuesto 22…………….. 20
Figura 10. Espectro RMN 1H (400 MHz, CDCl3) para el compuesto 25…………….. 21
Lista de esquemas
Esquema 1. Ruta planteada para la síntesis de un nuevo bencimidazol N-sustituido… 4
Esquema 2. Métodos para obtener bencimidazoles …………………………………… 6
Esquema 3. Formación de cetales……………………………………………………… 7
Esquema 4. Rutas posibles para síntesis de 1,3 dioxolanos ………………………...... 7
Esquema 5. Derivados obtenidos desde glicerol ……………………………………… 8
Esquema 6. Métodos para preparar yoduros de alquilo a partir de alcoholes………… 8
Esquema 7. N-alquilación de heterociclos ……………………………………………. 9
Esquema 8. Posible acción de la estructura sintetizada en hongos …………………….10
Esquema 9. Ruta de biosíntesis de ergosterol en hongos………………………………11
Esquema 10. Propuesta de síntesis para el nuevo bencimidazol N-sustituido…………12
Esquema 11. Síntesis de 5-hidroximetilen-1,3-dioxolano y (1,4-dioxaspiro [4.5] decan-
2-il) metanol. ………………………………………………………………………….. 15
Esquema 12. Hidrolisis en medio acido ………………………………………………. 15
Esquema 13. Formación de yoduros de alquilo. ……………………………………… 16
Esquema 14. Síntesis de 2-metil bencimidazol ………………………………………. 17
Esquema 15. Síntesis de 5-trifluorometil bencimidazol ………………………………. 18
Esquema 16. Estudio de condiciones óptimas ………………………………………... 18
vi
Esquema 17. Razonamiento para la formación de 1-((2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)
metil)-2-metil-benzimidazol …………………………………………………………. 20
Esquema 18. Síntesis de 1-((2-(1,4-dioxaspiro[4.5]decanil)metilen)-5-trifluorometil-1H-
benzimidazol ………………………………………………………………………… 21
Esquema 19. Estructuras resonantes del 5-trifluorometil bencimidazol …………….. 21
Esquema 20. Nuevos bencimidazoles N-sustituidos ………………………………… 23
Esquema 21. Formación de amido pirazolonas …………………………………….... 23
Lista de tablas
Tabla 1. Ensayo de reacciones de N-alquilación ……………………………………. 19
Lista de abreviatura y acrónimo
Ar: Argón
CCD: Cromatografía en capa fina
CH2Cl2: Diclorometano
CO2H2: Acido fórmico
CH3CN: Acetonitrilo
CH₃CO2Na: Acetato de sodio
CYP5: Lanosterol 14α-desmetilasa
Et3N: Trietilamina
Fe: Hierro
I2: Yodo
KMnO4: Permanganato de potasio
MeOH: Metanol
NaCl: Cloruro de sodio
NaH: Hidruro de sodio
Na2S2O3: Tiosulfato de sodio
NADPH: Nicotinamida adenina dinucleótido fosfato-oxidasa
PPh3: Trifenilfosfina.
PTC; Catálisis por transferencia de fase
THF: Tetrahidrofurano
TsOH: Ácido para-toluensulfónico
1
1. Resumen
El incremento de enfermedades en animales y plantas causadas por hongos es una problemática
de actualidad. Dentro de los compuestos de mayor uso para eliminar estos organismos se
encuentran los derivados de azoles, pero debido a que generan mecanismo de resistencia se
continúa en la búsqueda de nuevos análogos estructurales. Por lo tanto, en este trabajo se
presenta una ruta de síntesis para nuevos bencimidazoles N-sustituidos relacionados
estructuralmente al Ketoconazol, los cuales siguen la siguiente secuencia: formación de 5-
hidroximetilen-1,3-dioxolano 14a y ciclohexilidengliceraldehído14b desde glicerina y cetonas,
su conversión a 5-yodometilen-1,3-dioxolano 16a y 2-(yodometil)1,4-dioxaspiro[4.5]decano
16b, y posterior uso de yododerivados como agentes alquilantes de NH-bencimidazoles. Cabe
destacar que el uso de glicerina en la ruta de síntesis de potenciales antifúngicos permitió
estudiar otro campo de consumo de este subproducto, obtenido en la preparación de biodiesel
de manera excesiva, lo cual abre las puestas al desarrollo industrial de este tipo de sustancias
de manera eficiente.
La secuencia de síntesis propuesta en este trabajo se ejecutó en su totalidad obteniendo 1-(1,3-
dioxolan-4-metilen)-2-metilbenzimidazol 22 y 1-((1,4-dioxaspiro[4.5]decan-2-il)metil)-2-
metil-5-(trifluorometil)-benzimidazol 25, sin embargo, se deben optimizar las condiciones de
reacción con el fin de obtener los productos finales de manera eficiente. En este trabajo se
obtuvieron 8 compuestos implementando nuevas metodologías para su preparación y hasta el
momento no se han encontrado reportes sobre dos de estos, por lo que se puede inferir que son
nuevas estructuras.
Palabras Clave: bencimidazol, cetal, glicerina, N-alquilación, yodación.
2
2. Introducción
En los últimos años se han enfocado estudios de síntesis orgánica en obtener moléculas que
contribuyan con la quimioterapia antimicótica. En particular, se viene trabajando con
compuestos heterociclos nitrogenados derivados de imidazoles, dentro de estos estudios se
encuentra que el Miconazol 1,[1] Clotrimazol 2,[2] Econazol 3 y Ketoconazol 4[3] presentan
buena actividad, sin embargo, las especies a inhibir generan mecanismo de resistencia, por lo
que se continua en la búsqueda de nuevos candidatos que contribuyan a eliminar estos
organismos a bajas concentraciones.
Figura 1. Imidazoles antifúngicos 1-4 de mayor uso comercial
Por otra parte, compuestos que contienen la estructura del bencimidazol han revolucionado la
química medicinal por sus diversas aplicaciones biológicas (actúan en mecanismos
fisiológicos), por lo que son usados para el tratamiento de diferentes enfermedades. Una serie
de fármacos como Albendazol (5), Mebendazol (6) y Triabendazol (7) son usados en la
eliminación de parásitos, y aunque la literatura muestra una gran variedad de estos compuestos
es un campo poco explorado. Se cree que el mecanismo de los azoles como antifungicos está
en inhibir la enzima CYP51 (importante en la biosíntesis de ergosterol) a través de la interacción
entre el átomo de nitrógeno azólico y el hierro presente en el grupo hemo de la enzima.[3, 4]
De este modo, se presenta la síntesis de nuevos imidazoles benzofusionados con posible
actividad anti-fúngica.
Figura 2. Azoles como fármacos comercialmente disponibles para la eliminación de parásitos
3
3. Antecedentes y Justificación
Estudios recientes muestran una alta tasa de resistencia de los microorganismos (bacterias y
hongos) frente a agentes anti-microbianos, lo cual ha preocupado a la salud pública debido a
que estos tienen una rápida proliferación y los medicamentos disponibles para su eliminación
son limitados. Una de las poblaciones más vulnerables son las personas con sistema
inmunodeprimido y VIH,[5, 6] como solución a este problema se han usado derivados de
bencimidazol, dado que diversos compuestos que contienen este fragmento heterocíclico tienen
actividad bacteriostática, bactericida y fungicida.[7, 8]
El primer reporte de un azol activo frente a enfermedades micóticas lo realizó Woolley en el
año 1944.[9]Años más tarde Vanden Bossche observa que el miconazol inhibe la absorción de
purinas en levaduras, generando interferencias en el desarrollo de la membrana celular del
género Candida.[10] El avance de azoles antifúngicos se inició en 1958 con el Clormidazol[10]
y en 1960 cuando Bayer (Wuppertal, Federal Republic of Germany)[11] introduce en el
mercado Miconazol, Econazol y Clotrimazol como fármacos. Se cree que el mecanismo de
acción de los azoles consiste en la interacción de la estructura con la enzima lanosterol 14α-
desmetilasa (esencial en proceso de biosíntesis de ergosterol) generando deficiencia de
ergostrol en la membrana celular por lo que limita su proliferación.[12, 13]
De los compuestos que han presentado mayor actividad antifúngica y se comercializan en la
actualidad se encuentra el Ketoconazol, Fluconazol e Itraconazol.[14] Sin embargo, el diseño
de bencimidazoles antifúngicos es un campo que se encuentra en estudio. La principal razón
para el lento desarrollo de nuevos agentes fúngicos es la naturaleza de las diferentes
enfermedades fúngicas puesto que los hongos son especies eucariotas y por lo tanto presentan
algunas características bioquímicamente similares al huésped.
4
4. Planteamiento del problema
La búsqueda de nuevas estructuras así como la optimización de métodos sintéticos es uno de
los principales objetivos del grupo de investigación GICOBIORG, en este caso se diseñó la
síntesis de nuevos bencimidazoles N-sustituidos con posible actividad anti-fúngica, el problema
para este caso es encontrar ¿Cuáles pueden ser las condiciones adecuadas para obtener las
siguientes estructuras?
Esquema 1. Ruta planteada para la síntesis de un nuevo bencimidazol N-sustituido
5
5. Objetivos
5.1 General
- Estudiar la síntesis de bencimidazoles N-sustituidos con posible actividad anti-fúngicos
desde cetales y NH-bencimidazoles.
5.2 Específicos
- Estudiar la formación de cetales desde glicerina y cetonas en medio acido.
- Preparar yoduros de alquilo en condiciones suaves a partir de alcoholes primarios.
- Estudiar la formación de bencimidazoles N-sustituidos, por medio de reacciones de N-
alquilación.
- Elucidar la estructura de todos los compuestos obtenidos mediante espectrometría de
masas y por espectrofotometría de RMN.
6
6. Marco referencial
En esta sección se mencionara la química y obtención de bencimidazoles N-sustituidos, las rutas
sintéticas utilizadas en la preparación de intermediarios que se muestran en el presente trabajo
(yodación de alcoholes primarios y N-alquilación), y posteriormente se describirá algunas
generalidades de los hongos así como la acción de anti-fúngicos sobre la enzima CYP51.
6.1 Síntesis bencimidazoles
La literatura actual reporta un gran número de métodos para la síntesis de bencimidazoles, los
métodos más comunes se basan en el uso de orto-fenilendiaminas, orto-nitoanilinas, orto-
haloanilinas u orto-halonitrobencenos como reactivos de partida (Esquema 1).[15, 16] Algunas
de estas reacciones de ciclación utilizan fuertes condiciones ácidas que en ocasiones modifica
al sustituyente que se encuentra unido a la amina por lo que se han desarrollado métodos como
la N-arilación intermolecular de amidinas para la formación de compuestos sustituidos.
Esquema 2. Métodos para obtener bencimidazoles
6.2 Propiedades químicas de los bencimidazoles
La presencia de átomos de nitrógeno en la estructura del bencimidazol tiene efectos importantes
sobre el sistema anular, los pares electrónicos que no forman parte del sistema π le permiten
tener un efecto inductivo electroatractor, lo que permite estabilizar intermedios de reacción con
carga negativa y ofrecer centros de protonación, estos también permiten la formación de
tautómeros, sin embargo, la transferencia protónica es tan rápida que no es posible la separación
de estructuras individuales. El bencimidazol reacciona con electrófilos en N o C5 y con
nucleófilos en C2, también la estructura puede ser vista como un nucleófilo y reaccionar con
agentes alquilantes y acilantes.[17,18]
7
6.3 Síntesis de Cetales
La síntesis de cetales se utiliza para la protección de grupos carbonilo con el propósito de
ofrecer estabilidad frente a nucleófilos, bases y agentes oxidantes, la reacción es catalizada por
un ácido y para que ocurra es necesaria la eliminación continua de agua por métodos químicos
(utilizar reactivo deshidratante) o físicos (absorción de agua por sólidos porosos o la utilización
de una Trampa Dean-Stark).
Esquema 3. Formación de cetales
Los métodos de síntesis que se reportan en la literatura para la formación de 1,3 dioxolano se
ilustran en el Esquema 4. La primera alternativa muestra varios tipos de hidroxiacetofenonas
que se convierten de manera eficiente en los correspondientes acetales de etileno en presencia
de 1,2-etanodiol, ortoformiato de triisopropilo y una cantidad catalítica de
trifluorometanosulfonato de cerio (III).[19] La segunda muestra el uso de cloruro de
yodobenceno en etilenglicol y tamices moleculares.[20] Mientras que en la tercera se usan sales
de amonio que genera un aumento en la arilación regioselectiva de oleofinas por haluros de
arilo en líquidos iónicos y disolventes comunes,[21] y por último el uso de ortoformiato de
trialquilo y una cantidad catalítica de tribromuro de tetrabutilamonio en alcohol, permite
obtener estructura de forma quimioselectiva. Sin embargo, el acceso a algunos de los reactivos
mencionados es limitado, por lo que se continúa en la búsqueda de nuevos métodos accesibles
que permitan la selectividad y estereoquímica de productos.
Esquema 4. Rutas posibles para síntesis de 1,3 dioxolanos
6.4 Uso de Glicerol en la industria.
La glicerina se obtiene como subproducto en la fabricación de propileno, industria de jabones
y de biodiesel (trans-esterificación de aceites vegetales), con el fin de aprovechar este producto
se tienen estrategias como preparar precursores de cosméticos, productos farmacéuticos y
8
medicamentos (Esquema 5), poli-éter/polioles, detergentes, papel celofan y las industrias del
tabaco. Sin embargo, los mercados mencionados están saturados y no pueden utilizar las
grandes cantidades de glicerol producido, por lo que se continúa en la búsqueda de nuevos
métodos que permitan un mayor consumo, además de disminuir el costo de producción de
algunos derivados. En este trabajo se muestra el uso de glicerol en la síntesis de cetales, que
luego se yodan para utilizarlos en la N-alquilación de NH-benzimidazoles y obtener así
análogos estructurales de azoles antifúngicos, siendo este proceso una nueva alternativa para el
uso de glicerina.[22, 23]
Esquema 5. Derivados obtenidos desde glicerol
6.5 Formación de yoduros de alquilo a partir de alcoholes
Los yoduros de alquilo son intermedios que se utilizan en reacciones de acoplamiento carbono-
carbono, sustitución y eliminación, estos se pueden preparar a partir de alcoholes por diferentes
procedimientos (Esquema 6).[24-28] Sin embargo, los métodos en condiciones suaves y neutras
son limitados, y por lo general estos utilizan reactivos de fosforo en presencia de bases débiles
y una fuente de yodo.
Esquema 6. Métodos para preparar yoduros de alquilo a partir de alcoholes
6.6 N-alquilación de heterociclos
La N-alquilación sucede en compuestos heterocíclicos que contienen hidrógenos ácidos unidos
a átomos de nitrógeno, se logra generalmente mediante el tratamiento de estos con una base
apropiada (hidruro de sodio o amina) seguido por la reacción con un agente alquilante. Una
9
alternativa es hacer la reacción mediante catálisis de transferencia de fase (PTC), donde el
haluro reacciona directamente sin convertirse en sal previamente.[29, 30]
Esquema 7. N-alquilación de heterociclos
6.7 Aplicaciones biológicas de benzimidazoles
La síntesis de benzimidazoles es frecuente debido a que compuestos que contienen esta
estructura tienen actividad antiparasitaria, antitumoral, antiviral, entre otras.[31, 32] Algunos
ejemplos son el Omeprazol (8),[33] Pimobendan (9), Benomilo (10),[34] Carbendacima
(11),[34] cuya actividad se debe principalmente al bloqueo de los microtúbulos en varios
nematodos y al acoplamiento de algunas estructuras con enzimas esenciales del organismo.[35]
Muchas de estas estructuras se han diseñado mediante análisis Estructura-Actividad (QSAR)
y/o estudios teóricos de interacciones espaciales.[36]
Figura 3. Bencimidazoles que presentan actividad biológica
Estudios de estructura-actividad muestran que la sustitución en determinados sitios del
bencimidazol mejora la actividad de esta estructura como antifúngico (Figura 4), radicales
como -Cl, -OCH3 ubicados en R` mejoran la actividad contra C. albicans, mientras que la
sustitución en R`` con estructuras polares o de mediana polaridad mejoran la actividad contra
Streptococcus.[37] Sin embargo, se cree que la parte que determina la unión de la molécula con
la proteína lanosterol 14α-desmetilasa (CYP51) es el N-1 y el oxígeno que conforma el radical
unido a este nitrógeno. Por lo tanto se prevé que la estructura sintetizada presenta actividad
antifúngica, puesto que contiene características estructurales similares a las mencionadas.
Figura 4. Sustituciones en la estructura del Bencimidazol que podrían generar actividad anti-fúngica
10
6.8 Mecanismo de los azoles como anti-fúngicos.
Los hongos son organismos eucariotas que se encargan de degradar materia orgánica, por lo
general son heterótrofos comportándose como huéspedes parasitarios.[38] Su conformación
celular es similar a la animal sin embargo se diferencia en la composición de la membrana
plasmática (fosfolípidos, ergosterol y en algunos casos quitina) y pared celular (monoproteinas
y glucanos enlazados en posición β-(1,3) y β-(1,6)), como el objetivo es inhibir el crecimiento
y proliferación de estas especies se podría pensar que el benzimidazol sintetizado afectara la
enzima CYP51, lo que produce una acumulación de esteroles metilados (Esquema 8).
La enzima CYP51 es una hemoproteina coordinada con cisteína, que cataliza reacciones
oxidativas removiendo grupos 14α-metilo presentes en los precursores cíclicos del
esterol.[39,40] Su centro catalítico es el átomo de hierro hexacoordinado que establece
interacciones con cuatro anillos de la protoporfirina, un grupo tiol de un residuo de cisteína
(cadena polipeptídica) y una molécula de agua. El primer paso del proceso catalítico consiste
en la unión al sustrato y el desplazamiento de la molécula de agua, como consecuencia de esto
se genera cambios en el spin, en el potencial redox y en el máximo de absorbancia de la
hemoproteina. En el segundo paso se genera la reducción del complejo hemoproteina-substrato
al estado ferroso (Fe3+ a Fe2+) debido al aporte de un electrón. El tercer paso es la unión de
oxígeno que forma superóxido y en el cuarto se produce el aporte de un segundo electrón para
la formación de una especie activa de oxigeno (oxidante electrofílico de vida corta), como
resultado final del proceso se libera un átomo de oxígeno en forma de una molécula de agua.[41]
Esquema 8. Posible mecanismo de acción en hongos de la estructura sintetizada
11
La ruta de síntesis de ergosterol a partir de lanosterol se muestra en el esquema 8, estas
reacciones consisten en una serie de etapas secuenciales en las que el grupo metilo es convertido
en carbaldehido, seguido de la eliminación de ácido fórmico y formación de doble enlace en el
núcleo del esterol (Δ14, 15),[42] la mayoría de las reacciones suceden en presencia de oxígeno
y NADPH (Esquema 9).
RH + NADPH + O2 + H+ ROH + NADP+ + H2O
Esquema 9. Ruta de biosíntesis de ergosterol en hongos.
7 Metodología
En esta sección se describe la ruta de síntesis realizada. La primera parte muestra de forma
general la síntesis de nuevos bencimidazoles N-sustituidos, seguido de una descripción
detallada de los procedimientos utilizados en la preparación de los diferentes compuestos y por
último los equipos utilizados para la elucidación estructural de compuestos sintetizados.
Los datos de RMN 1H y 13C para los compuestos obtenidos en este estudio y que ya se
encuentran reportados en la literatura se presentan en el anexo 1.
7.1 Generalidades
La síntesis propuesta para el bencimidazol N-sustituido comprendió las siguientes etapas
(Esquema 10); formación del 5-hidroximetilen-1,3-dioxolano 14a y
ciclohexilidengliceraldehído14b desde glicerina 12 y cetonas 13a, 13b, su conversión a 5-
yodometilen-1,3-dioxolano 16 y 2-(yodometil)1,4-dioxaspiro[4.5]decano 16b, y su posterior
uso como agentes alquilantes sobre NH-bencimidazoles 19, 21.
12
Esquema 10. Propuesta de síntesis para el nuevo bencimidazol N-sustituido 22
7.2 Síntesis de compuestos
Los reactivos se adquirieron de diferentes fuentes comerciales y se usaron sin previa
purificación a excepción de algunos disolventes (THF, CH2Cl2) que se secaron siguiendo
protocolos reportados en la literatura. Se usó sílice gel-60 70-230 mesh para CCD, se
visualizaron mediante lámpara UV (254 nm o 365 nm) y con KMnO4, y la purificación de
compuestos se hizo sobre gel de sílice 70 a 230 mm. Los experimentos por microondas (v=
2,45 GHz) se hicieron en un sistema CEM Discover TM 1- 300W, equipado con un sensor de
medición de presión incorporada.
(2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metanol 14a. A una mezcla de glicerina 12 (5.0 g,
54.3 mmol) en pentano (15 ml) se le adiciono de acetona 13a (15ml, 203
mmol) y TsOH (125 mg, 1.2 mol%). La mezcla se calentó a reflujo con acoplamiento
de una trampa Dean-Stark por 43 h. La reacción se siguió con CCD utilizando como
eluyente CH2Cl2 y revelador KMnO4. Al terminar la reacción se adiciono
CH₃CO2Na y se removió el solvente. Luego se separó la fase orgánica de la acuosa, y se destilo
el compuesto 14a a 170 oC el cual se obtuvo como un líquido viscoso traslucido (6,264 g,
86,28%). [43a]
4- (yodometil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolano 16a. A una solución de 1,3 dioxolano
(600 mg, 4.54 mmol) en tolueno (12ml) se adiciono PPh3 (1,431 g, 5.5 mmol) y I2
(1.35g, 5.3 mmol). La mezcla se calentó a 90ºC por 2.5 h y se siguió por CCD. Al
terminar la reacción se destilo el solvente y el residuo se disolvió en CH2Cl2, luego
se adiciono una solución de Na2S2O3, seguido de una solución NaCl y se extrajo la
fase orgánica de la acuosa. Se removió el solvente a presión reducida y se purifico por
cromatografía en columna (fase móvil CH2Cl2) obteniendo 681 mg del compuesto denominado
16a como un líquido traslucido de tonalidad amarilla. (62%) [43a]
13
2-metil benzimidazol 19. Se mezcló en un tubo de microondas con agitador
magnético trimetil ortoacetato (0.120g, 1 mmol) y o-fenilendiamina
(108.1mg, 1 mmol). La mezcla se irradió en un horno microondas CEM Discover Microwaver
synthesizer bajo las siguientes condiciones: 150 w, 130 ºC por 50 minutos. Al terminar la
reacción el producto se lavó con pentano y H2O, y posteriormente se filtró obteniendo 128 mg
de un sólido color gris denominado 19 con un 97 % de rendimiento. [44]
1-((2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il) metil)-2-metil-benzimidazol 22. A
una solución de 2-metil benzimidazol 19 (100mg, 0.76 mmol) en THF se
adiciono NaH (11mg ,60 mol%), la mezcla se agito por 1h a temperatura
ambiente. Luego se adiciono 4-(yodometil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolano
16a (200 mg, 0.827 mmol) y se colocó a reflujo por 18 h a 64 ºC bajo atmosfera de Argón. El
producto 22 se purifico por cromatografía en columna (fase móvil CH2Cl2: MeOH (20:1)) y se
obtuvo 56.1 mg (30%) de compuesto como sólido de color amarillo claro.
(1,4-dioxaspiro[4.5]decan-2-il) metanol 14b. Se utilizaron condiciones
análogas al método empleado para la síntesis de 14a [43b], sin embargo se
remplazó pentano por tolueno como solvente de reacción, además se neutralizo
la sílice gel con trietilamina 1% en la etapa de purificación obteniendo un Aceite
traslucido con un rendimiento del 77%.
2-(yodometil)-1,4-dioxaspiro[4.5]decano 16b. Se tuvieron en cuenta las mismas
condiciones que para el compuesto 16a obteniendo un Aceite traslucido con un
60 % de rendimiento.
5-trifluorometil bencimidazol 21. En un balón de reacción se mezcló 2-
nitro-4-trifluorometil anilina (176.2 mg 1 mmol), Fe (0.835 g, 15 mmol),
NH4Cl (0.802 g, 15 mmol) en una mezcla de propanol, CO2H2 (1:1). La
mezcla de reacción se colocó en reflujo por 2h a 90 C con agitación constante. Al terminar el
tiempo de reacción se dejó llegar a temperatura ambiente y se disolvió en 10 ml de propanol,
luego se filtró para eliminar el material insoluble y posteriormente se eliminó el propanol a
presión reducida. El crudo obtenido se lavó con solución de NaHCO3 y se separó la fase
14
orgánica de la acosa. Se evaporo el solvente a presión reducida obteniendo 0.149 mg (80%) de
sólido amarillo claro denominado compuesto 21.
1-((1,4-dioxaspiro[4.5]decan-2-il)metil)-2-metil-5-
(trifluorometil)-benzimidazol 25. Se mezcló en un tubo de
microondas con agitador magnético 5-trifluorometil bencimidazol
(0.186 mg 1 mmol) y NaH (60% mol) en CH3CN, la mezcla se agito
por 30 min a temperatura ambiente y se adiciono 2-(yodometil)-1,4-dioxaspiro[4.5]decano 16b
(0.282 mg 1 mmol). La mezcla se irradió en un horno microondas CEM Discover Microwaver
synthesizer bajo las siguientes condiciones: 70 w, 82 ºC por 15 min. Al terminar la reacción el
producto se purifico por columna, obteniendo 90 mg de un aceite viscoso transparente.
7.3 Elucidación de estructuras
Los espectros de masas de alta resolución (HRMS) se registraron en un espectrómetro Agilent
Technologies 6520 Q-TOF a través de una ionización por electrospray (ESI). Los datos de
RMN se registraron en un equipo Bruker Avance 400 a 299 de datos K, los espectros de RMN
1H se registraron en CDCl3 a 400,13 MHz usando el disolvente residual no deuterado como
estándar interno ( dH 7,26) y los espectros de RMN 13C se registraron en CDCl3 a 100,61
MHz usando el disolvente deuterado como estandar interno ( 77,16 ppm).
15
8 Resultados y análisis
En esta sección se describe las reacciones estudiadas durante la experimentación. La sección se
divide en cuatro partes, formación de cetales a partir glicerina, síntesis de yoduros de alquilo
en condiciones suaves, formación de NH-bencimidazoles y uso de yododerivados en reacciones
de N-alquilación sobre bencimidazoles. También se muestra la elucidación de estructuras
mediante diferentes técnicas de análisis por RMN 1H, 13C, DEPT-135 y sus espectros
bidimensionales.
8.1 Síntesis de nucleos 1,3 dioxolanos a partir de glicerina
La primera parte de este trabajo consistió en la síntesis de 5-hidroximetilen-1,3-dioxolano 14a
y (1,4-dioxaspiro[4.5]decan-2-il)metanol 14b (Esquema 11), las características físicas y los
desplazamientos químicos en los espectros de RMN de los compuestos concuerdan con los
reportados en la literatura.[43a,43b]
Esquema 11. Síntesis de 5-hidroximetilen-1,3-dioxolano y (1,4-dioxaspiro[4.5]decan-2-il) metanol.
Se realizaron modificaciones en la etapa de purificación del compuesto 14b debido a que este
tipo de estructuras se hidrolizan en medio ácido (Esquema 12, la velocidad de hidrolisis
depende de la estabilidad de los intermedios B+ y E+). Experimentos reportados recientemente
muestran que a pH 3.5 se descompone el 10% de producto en un periodo de aproximadamente
2h.[43a] Teniendo en cuenta esto y sabiendo que la sílice gel tiene un pH alrededor de 3.8 se
neutralizo la fase estacionaria con Et3N al 1%, como resultado de la modificación se encontró
un aumento del 8% en el porcentaje de rendimiento.
Esquema 12. Hidrolisis en medio acido
16
8.2 Síntesis de yoduros de alquilo.
En la segunda parte se realizó la síntesis de 5-yodometilen-1,3-dioxolano 16a y 2-(yodometil)-
1,4-dioxaspiro[4.5]decano 16b, en condiciones suaves y a partir de los alcoholes obtenidos en
el paso anterior.
Esquema 13. Formación de yoduros de alquilo
Las características físicas y los desplazamientos químicos en los espectros de RMN del
compuesto 16a concuerdan con las reportadas en la literatura,[43a] mientras que 16b se muestra
como un líquido viscoso e incoloro, la elucidación de esta estructura se muestra por primera
vez en este trabajo. El método empleado permitió obtener 0.7 g de compuesto que corresponde
a un rendimiento del 77%. En el espectro RMN 1H del compuesto 16b (Figura 5) se observan
las siguientes señales, un multiplete 4,28 ppm que corresponde al protón del CH del anillo de
1,3 dioxolano, a 4,13 (dd, J= 5.92, 8.69Hz, 1H) y 3.79 (dd, J= 5.34, 8.61Hz, 1H) ppm aparecen
dos dobles dobletes que son asignado al CH2 del anillo de 1,3 dioxolano, en 3.26 (dd, J= 4.40,
9.74Hz, 1H) y 3.13 dos doble doblete que corresponden al CH2 que se encuentra unido al átomo
de yodo y multipletes en las regiones de 1,68-1,62 ppm, 1,59-1,54 ppm y 1,43-1,37 que
corresponde a diez protones del ciclo de seis. Por medio de los experimentos de RMN 13C
(Figura 5) y DEPT-135 (Figura 6) se confirmó que el compuesto 16b tiene un carbono
cuaternario, uno terciario y siete tipos de carbonos secundarios.
Figura 5. Espectro RMN 1H (400 MHz, CDCl3) para el compuesto 16b.
17
Figura 6. Espectro RMN 13C (400 MHz, CDCl3) para el compuesto 16b.
Figura 7. Espectro Dep-135 (400 MHz, CDCl3) para el compuesto 16b.
8.3 Formación de NH-bencimidazoles
La tercera parte del trabajo consistió en la síntesis de NH-bencimidazoles. El 2-metil-
bencimidazol 19 se obtuvo a partir o-fenilendiamina 17 y trimetil ortoacetato 18, en microondas
siguiendo procedimientos establecidos por el grupo Gicobiorg, Las características físicas y los
desplazamientos químicos en los espectros de RMN del compuesto concuerdan con las
reportadas en la literatura.[44]
Esquema 14. Síntesis de 2-metil bencimidazol
18
Mientras que para la formación de 5-trifluorometil bencimidazol 21, se realizó la reducción y
ciclación del anillo en un solo paso de reacción partiendo de 2-nitro-4-trifluorometil anilina. El
método reportado,[45] muestra la reducción de grupos nitro utilizando Fe y NH4Cl, seguido de
la formación del imidazol con CO2H2, como el grupo trifluorometilo es un sustituyente extractor
de carga, se aumentó la temperatura de la mezcla de reacción (90ºC) al igual que el tiempo (2h).
Sin embargo, al terminar la reacción se observó por CCD la presencia de precursor por lo que
se recomienda aumentar el número de equivalentes (15 eq) de Fe y NH4Cl. Las características
físicas y los desplazamientos químicos en los espectros de RMN del compuesto concuerdan
con los reportados en la literatura
Esquema 15. Síntesis de 5-trifluorometil bencimidazol
8.4 N-alquilación de NH-bencimidazoles
En la cuarta parte del estudio se llevó a cabo reacciones de N-alquilación sobre 2-metl
bencimidazol 19 y 5-trifluorometil bencimidazol 21 con yoduros de alquilo 16a-b. Como el
objetivo es sintetizar nuevos bencimidazoles N-sustituidos al igual que encontrar condiciones
adecuadas de reacción se preparó el compuesto 22 (Esquema 16) por dos métodos diferentes.
Esquema 16. Estudio de condiciones optimas
En el primer método se preparó una solución de 2-metil bencimidazol (1 eq) 19 en THF con
NaH 60 mol%, la mezcla se agito por 40 minutos a temperatura ambiente, luego se adiciono
yoduro de alquilo (2 eq) 16a, y se colocó a reflujo con atmosfera de Ar durante 18h, al terminar
el tiempo de reacción se observó por CCD la presencia de precursores y la formación de
producto (Rf: 0.37), se encontró un rendimiento del 30%.
En el segundo método se buscó disminuir los tiempos de reacción y mejorar el porcentaje de
rendimiento, por lo que se cambió la fuente de calentamiento a microondas. Para este caso se
decido utilizar 1eq de cada uno de los precursores, NaH 60 mol % y se evaluó la selección del
19
disolvente, tiempo y temperatura. Los disolventes seleccionados para este estudio fueron
DMSO, Acetona, THF y CH3CN, y los tiempos de reacción fueron de 10, 15, 20, 30 y 40
minutos.
Se encontró que el aumento de temperatura favorece la formación de producto (Tabla 1) sin
embargo, el uso de DMSO dificulta el proceso de extracción, además de utilizar elevadas
cantidades de solvente para su purificación, mientras que con CH3CN se obtienen buenos
rendimientos y es posible su eliminación a presión reducida, el uso de THF y acetona no
permiten la formación completa de producto por lo que no es viable su uso, además de
polimerizarse este último. En cuanto al tiempo de reacción se encontró que 15 min es el tiempo
óptimo.
Tabla 1. Ensayo de reacciones de N-alquilación
Ensayo Disolvente Base Temperatura Resultado
1 DMSO NaH 120 √√√
2 Acetona NaH 53 √
3 THF NaH 64 √
4 CH3CN NaH 82 √√
√: Deficiente √√: Aceptable √√√: Bueno
El compuesto 22 es un sólido de color amarillo claro, en el espectro de RMN 1H (Figura 7) se
observan señales, a 7.69, 7.28 y 7.23 ppm que corresponde a cuatro tipos de protones del anillo
de bencimidazol, en 4,26 ppm un multiplete que corresponde al protón del CH del anillo de 1,3
dioxolano, a 4,22 ppm un multiplete asignado al CH2 del anillo de 1,3 dioxolano, en 4.08 (dd,
J= 6.42, 8.34Hz, 1H) y 3.72 (dd, J= 6.45, 8.31Hz, 1H) ppm multipletes que corresponden al
CH2 que se encuentra unido al N1 del bencimidazol, un singletes en 2,65 ppm que corresponde
al metilo ubicado en la posición 2 del anillo de bencimidazol y en 1.31 y 1.32 ppm dos singletes
que corresponden a los dos metilos unidos al anillo de 1,3 dioxolano. Por medio de los
experimentos de RMN 13C (Figura 8) y DEPT-135 (Figura 9) se confirmó que el compuesto 22
tiene tres tipos de carbonos cuaternarios, cinco terciarios, dos secundarios y tres terciarios, y
por espectrometría de masas (IE Y ESI) de alta resolución se encontró un [M+H]+ de
247,144366 M/Z (ver anexos).
20
Figura 8. Espectro RMN 1H (400 MHz, CDCl3) para el compuesto 22.
Figura 9. Espectro RMN 13C (100 MHz, CDCl3) para el compuesto 22
La formación del compuesto del compuesto 22 se puede explicar por la ruta descrita a
continuación (Esquema 17), en el primer paso de la reacción es removido el protón acido del
anillo de bencimidazol con NaH en un medio polar aprotico, luego un ataque nucleofilico del
N1 (bencimidazol) al yoduro de alquilo seguido de la eliminación de yodo y formación de NaI.
Esquema 17. Razonamiento para la formación de 1-((2,2-dimetil-1,3-d ioxolan-4-il) metil)-2-met il-benzimidazo l
La formación de 1-((2-(1,4-dioxaspiro[4.5]decanil)metilen)-5-trifluorometil-1H-benzimidazol
25 se realizó a partir de 5-trifluorometil bencimidazol 21 y el yoduro de alquilo 16b (Esquema
18), el compuesto se muestra por primera vez en este trabajo como un aceite viscoso traslucido.
21
El método empleado permitió obtener 90 mg de muestra que corresponde a un rendimiento del
70.8 %, sin embargo, el compuesto no se encuentra en su totalidad puro, por lo que se continuara
en estudio su proceso de síntesis. En el espectro RMN 1H, se observa la región alifática
correspondiente al grupo dioxaspirodecano y la aromática que hace parte del heterociclo, no
todas las integrales concuerdan en su totalidad y por ello se sugiere mejorar el proceso de
purificación de intermedios y el producto final de la síntesis, debido a la posibilidad de pequeñas
impurezas en pasos previos.
Esquema 18. Síntesis de 1-((2-(1,4-d ioxaspiro[4.5]decanil)metilen)-5-trifluorometil-1H-benzimidazol
Figura 10. Espectro RMN 1H (400 MHz, CDCl3) para el compuesto 25
La N-alquilación no ocurre en el N3 del bencimidazol debido a que sus formas resonantes
muestra que la carga se encuentra localizada sobre el carbono que está unido al grupo aceptor
trifluorometilo, por lo tanto, la N-alquilación es regioselectiva sobre el N1 (Esquema 19).
Esquema 19. Estructuras resonantes del 5-trifluorometilbencimidazol 24
22
9 Conclusiones
- Se sintetizo (2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metanol 14a y (1,4-dioxaspiro[4.5]decan-2-il)
metanol 14b desde glicerina y cetonas.
- Durante el trabajo se sintetizaron 8 compuestos de los cuales uno (16b) se caracterizó por
primera vez en este trabajo y dos (22, 25) se pueden considerar como nuevas estructuras.
- Se realizaron reacciones de N-alquilación con yododerivados sobre NH-bencimidazoles
utilizando irradiación de microondas y reflujo, y a partir de estas se encontró que la
primera puede ser una alternativa para disminuir el tiempo de reacción y mejorar el
porcentaje de rendimiento, es decir, más eficiente.
23
10 Perspectivas
La primera perspectiva es mejorar el método de purificación para el compuesto 25, al igual que
optimizar los métodos de obtención de bencimidazoles N-sustituidos por medio de reacciones
de N-alquilación asistidas en microondas, y con esto preparar compuestos variando los grupos
sustituyentes (R, R’ y R’’) en los productos (Esquema 20).
Esquema 20. Nuevos bencimidazoles N-sustituidos
Estudiar la actividad biológica de las estructuras preparadas en este trabajo, en especial los
nuevos bencimidazoles N-sustituidos, debido a que estos contienen fragmentos estructurales
similares a medicamentos de distribución actual.
Prepara compuesto (imidazolonas tipo 28) enantiomericamente puras mediante reacciones
diastereoselectivas en las que participen yoduros de alquilo (preparados en este trabajo) y L-
aminoácidos y cuando se obtengan los correspondientes diastereoisómeros, se podrán separar
por cromatografía de columna o de HPLC semipreparativo.
Esquema 21. Formación de amido pirazolonas
24
11 Bibliografía
[1] J. Jiang, T. Ryoji, K. Yuko, O. Hideoki. Topical application of ketoconazole stimulates hair growth
in C3H/HeN miceJ. Dermatol. 2005; 32; 243–247
[2] L.L. Frye, C.H.J. Robinson. Novel inhibitors of lanosterol 14-methyl demethylase, a critical enzyme
in cholesterol biosynthesis. Chem. Soc. Chem. Commun. 1988; 129–131
[3] A.G. Brown, T.C. Smale, T.J. King, R. Hasenkemp, R.H. Thompson. Crystal and molecular structure
of compactin, a new antifungal metabolite from Penicillium brevicompactum. J. Chem. Soc. Perkin
Trans. 1976; 11; 1165–1170
[4] A.G. Brown, T.C. Smale, T.J. King, R. Hasenkemp, R.H. Thompson. Crystal and molecular structure
of compactin, a new antifungal metabolite from Penicillium brevicompactum. J. Chem. Soc. Perkin
Trans. 1976; 11; 1165–1170
[5] Dismukes, W. E. Clin. Infect. Dis. 2006, 42, 1289–1296.
[6] P. Esterrea, F. Queiroz-Tellesb. Management of chromoblastomycosis: novel perspectives.
Lippincott Williams & Wilkins. 2006; 19; 148-152.
[7] O. Podunavac-Kuzmanović, D. Cvetković. Lipophilicity and antifungal activity of some 2-
substituted benzimidazole derivatives. Chemical Engineering Quarterly. 2011; 17(1); 9-15
[8] Z. Ates-Alagoz, S. Yildiz, E. Buyukbingol, Chemotherapy. 2007; 53; 110-113.
[9] D. W. Woolley. Some biological effects produced by benzimidazole and their reversal by purines.
J. Biol. Chem. 1944; 152; 225-232
[10] H. Vanden Bossche. Biochemical effects of miconazole on fungi. Biochem Pharmacol. 1974; 23;
887-899.
[11] M. K. Plempel, K. Bartmann, H. Buchel, E. Regel. Experimentelle Befunde uber ein neues oral
wirksames Antimykoticum mit breiten Wirkungsspecktrum. Dtsch Med Wochenschr. 1969; 94; 1356-
1364
[12] Deepika Sharma, Balasubramanian Narasimhan, Pradeep Kumar, Abraham Jalbout. Synthesis and
QSAR evaluation of 2-(substituted phenyl)-1Hbenzimidazoles and [2-(substituted phenyl)-
benzimidazol-1-yl]-pyridin-3-yl-methanones. European Journal of Medicinal Chemistry. 2009; 44;
1119-1127
[13] H. Vanden Bossche. Biochemical effects of miconazole on fungi. Biochem Pharmacol. 1974; 23;
887-899.
25
[14] Robert A. Fromtling. Overview of Medically Important Antifungal Azole Derivatives. Copyright.
1988; 1(2); 189-200
[15] S. K. Mohapatra, S. U. Sonavane, R. V. Jayaram and P. Selvam, Org. Lett. 2002; 4; 4297-4300.
[16] Monk, B.C., Tomasiak, T.M., Keniya, M.V., Huschmann, F.U., Tyndall, J.D., O'Connell, J.D.,
Cannon, R.D., McDonald, J.G., Rodriguez, A., Finer-Moore, J.S., Stroud, R.M. Architecture of a
single membrane spanning cytochrome P450 suggests constraints that orient the catalytic domain
relative to a bilayer. Proc.Natl.Acad.Sci.USA. 2014; 111; 3865-3870
[17] Gilchrist, T. L. Química Heterocíclica, 2a ed., Addison-Wesley Iberoamericana, 1995.
[18] John B. Wright. The chemistry of the benzimidazoles. 1951.
[19] Hydroxyacetophenone Ethylene or Trimethylene Acetals Fumiaki Ono, Hirotaka Takenaka,
Toshikazu Fujikawa, Masaki Mori, Tsuneo Sato, A Convenient Method for Converting
Hydroxyacetophenones into Their Ethylene or Trimethylene Acetals. Synthesis 2009, No. 8, 1318–1322
[20] Jun Yu, Chi Zhang. A Safe, Convenient and Efficient One-Pot Synthesis of a-Chloroketone Acetals
Directly from Ketones Using Iodobenzene Dichloride. Synthesis 2009, No. 14, 2324–2328.
[21] Jun Mo and Jianliang Xiao. The Heck Reaction of Electron-Rich Olefins with Regiocontrol by
Hydrogen-Bond Donors. Angew. Chem. Int. Ed. 2006, 45, 4152 –415
[22] Corrado Crotti, Erica Farnettib and Nicol Guidolinc. Alternative intermediates for glycerol
valorization: iridium-catalyzed formation of acetals and ketals. Green Chem., 2010, 12, 2225–2231.
[23] a) Keyi Wang, Martin C. Hawley, and Scott J. DeAthos. Conversion of Glycerol to 1,3-Propanediol
via Selective Dehydroxylation. Chem. Res., 2003, 42 (13), 2913–2923. b) Eurochem Engineering is
your safe path from the Lab to the Process. Glycerol as building block for new synthesis
[24] Brindaban C. Ranu and Ranjan Jana. Direct Halogenation of Alcohols and Their Derivatives with
tert-Butyl Halides in the Ionic Liquid [pmIm]Br under Sonication Conditions – A Novel, Efficient and
Green Methodology. Eur. J. Org. Chem. 2005, 755–758
[25] Masoud Mokhtary and Faranak Najafizadeh. Tungstosilicic Acid: An Efficient and Ecofriendly
Catalyst for the Conversion of Alcohols to Alkyl Iodides. Organic Chemistry International 2011, 1-4.
[26] Ūla Bernadišiūtė, Tomas Antanėlis, Aušvydas Vareikis, Ričardas Makuška. Iodination of
poly(ethylene glycol) by a mixture of triphenyl phosphite and iodomethane. Chemija, 2008, V(19), 43–
49
26
[27] Abdol Reza Hajipour, Ali Reza Falahatia and Arnold E. Ruohoa. Iodination of alcohols using
triphenylphosphine/iodine under solvent-free conditions using microwave irradiation. Tetrahedron
Letters 2006, V47, 4191–4196
[28] Habib Firouzabadi, Nasser Iranpoor and Maasoumeh Jafarpour. A simple, efficient, and highly
selective method for the iodination of alcohols using ZrCl4/NaI. Tetrahedron Letters 2004, 45, 7451–
7454.
[29] Bogusiaw Pilarski. A New Method for N-Alkylation of Imidazoles and Benzimidazoles. Liebigs
Ann. Chem. 1983, 1078- 1080.
[30] Dariusz Bogdal , Jan Pielichowski and Krzysztof Jaskot. Remarkable Fast N-Alkylation of
Azaheterocycles Under Microwave Irradiation in Dry Media. Heterocycles, 1997, 45, 715-722.
[31] M. Boiani, M. Gonzalez, J. Med. Chem. 2005; 5; 409-415.
[32] L. Garuti, M. Roberti, C. Cermelli, Bioorg. Med. Chem. 1999; 9; 2525-2530.
[33] P. Lindberg, P. Nordberg, T. Alminger, A. Brandstrom, B. Wallmark J. Med. Chem., 1986; 29; 132
[34] David S. VanVlieta, Paul Gillespieb, Jan J. Scicinskia. Rapid one-pot preparation of 2-substituted
benzimidazoles from 2-nitroanilines using microwave conditions. Tetrahedron Letters. 2005; 46; 6741-
6743
[35] J. Heeres. Conazoles, Molecules 2010; 15; 4129-4188
[36] O. Podunavac-Kuzmanović, D. Cvetković. Lipophilicity and antifungal activity of some 2-
substituted benzimidazole derivatives. Chemical Engineering Quarterly. 2011; 17(1); 9-15
[37] Geeta Yadav, Swastika Ganguly. Structure activity relationship (SAR) study of benzimidazole
scaffold for different biological activities: A mini-review. European Journal of Medicinal Chemistry.
2015; 97; 419-443
[38] Paul O, Gubbins Elias, J Anaissie. Antifungal therapy. Antifungal therapy. General Principles,
including Diagnosis. 2011; 1; 165-199
[39] Tatiana Y. Hargrove, Zdzislaw Wawrzak, Paul W. Alexander, Jason H. Chaplin, Martine Keenan,
Susan A. Charman, Catherine J. Perez, Michael R. Waterman, Eric Chatelain, Galina I. Lepesheva.
Complexes of Trypanosoma cruzi Sterol 14α-Demethylase (CYP51) with Two Pyridine-based Drug
Candidates for Chagas Disease. The Journal of Biological Chemistry. 2013; 288 (14); 31602–31615
[40] Robert T. Fischer, Simon H. Stam, Paul R. Johnson, Ronald L. Magolda, James L. Gaylor, James
M. Trzaskos. Mechanistic studies of lanosterol 14α-methyl demethylase: substrate requirements for the
27
component reactions catalyzed by a single cytochrome P-450 isozyme. The Journal of Lipid Research.
1989; 30; 1621-1632.
[41] Martínez María. ¿Qué es el citocromo P-450 y cómo funciona?. pag 29-53
[42] Natallia. Strushkevich, Sergey. A. Usanov, Hee-Won Park. Structural Basis of Human CYP51
Inhibition by. ScienceDirect. 2010; 397; 1067-1078
[43] a) Laurianne Moity, Adrien Benazzouz, Valérie Molinier, Véronique Nardello-Rataj, Mohammed
Kamal Elmkaddem, Pascale de Caro, Sophie Thiébaud-Roux, Vincent Gerbaud, Philippe Marione and
Jean-Marie Aubry. Glycerol acetals and ketals as bio-based solvents: positioning in Hansen and
COSMO-RS spaces, volatility and stability towards hydrolysis and autoxidation. Green Chem., 2015,17,
1779-1792. b) Bruce E. Maryanoff, Samuel O. Nortey, Joseph F. Gardocki, Richard P. Shank, Susanna
P. Dodgson. Anticonvulsant O-alkyl sulfamates. 2,3:4,5-Bis-O-(1-methylethylidene)-.beta.-D-
fructopyranose sulfamate and related compounds. J. Med. Chem., 1987, 30(5), 880–887.
[44] Bo Yu, Hongye Zhang, Yanfei Zhao, Sha Chen, Jilei Xu, Changliang Huanga and Zhimin Liu.
Cyclization of o-phenylenediamines by CO2 in the presence of H2 for the synthesis of benzimidazoles.
Green Chemistry. 2012.
[45] Emily J. Hanan, Bryan K. Chan, Anthony A. Estrada, Daniel G. Shore, Joseph P. Lyssikatos. Mild
and General One-Pot Reduction and Cyclization of Aromatic and Heteroaromatic 2-Nitroamines to
Bicyclic 2H-Imidazoles. Synlett 2010,18, 2759–2764.
28
Lista de anexos
Anexo 1. Datos de caracterización.
(2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metanol 14a. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 4,21-4,27
(m, 1H); 4,03-4,07 (m, 2H); 3,77-3,81 (dd, J= 6.56, 8.18Hz 2H); 3,71-3,75(dd, J= 5.20,
11.67Hz 2H); 2,10 (s, OH); 1,45 (s, 3H); 1,38 ppm (s, 3H). RMN 13C (100 MHz,
CDCl3) δ 109,4; 73,6; 65,7; 63,0; 26,7; 25,3 ppm.
4-
(yodometil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolano 16a RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 4,31-4,25
(m, 1H); 4,17-4,13 (dd, J= 6.04, 8.61Hz 2H); 3,81-3,77 (dd, J= 5.44, 8.63Hz 2H);
3,27-3,24(dd, J= 4.61, 9.83Hz 2H); 3,17-3,12(dd, J= 8.46, 9.80Hz 2H); 1,46 (s, 3H);
1,35 ppm (s, 3H). RMN 13C (100 MHz, CDCl3) δ 110,5; 75,7; 69,6; 27,1; 25,6; 6,6
ppm.
2-metil
benzimidazol 19. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,57-7,53 (m, 2H); 7,24-7,20
(m, 2H); 2,64 ppm (s, 3H).
1-((2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il) metil)-2-metil-benzimidazol 22. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,70-7,68 (m, 1H); 7,22-7,28 (m, 3H); 4,48-4,45 (m,
1H); 4,28-4,16(m, 2H); 4,10-4,06 (dd, J=6.42, 8.34Hz 1H); 3,74-3,70
(J=6.45, 8.31Hz, 1H); 2,65 (s, 3H); 1,40 (s, 3H); 1,31 ppm (s, 3H). RMN 13C
(100 MHz, CDCl3) δ 152,2; 142,6; 135,3; 122,2; 122,1; 119,2; 110,1; 109,1; 74,5; 66,8; 66,7;
46,2; 26,7; 25,3; 14,2 ppm. HRMS (ESI), m/z calculado para [C14H18N2O2+H]+ 247,14
encontrando para [M+H]+ 247,144366.
(1,4-
dioxaspiro[4.5]decan-2-il) metanol 14b. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 4,26-
4,22 (m, 1H); 4,05-4,01 (dd, 2H); 3,80-3,71 (m, 2H); 3,61-3,56 (m, 2H); 2.25-
2.22 (t, 1H); 1,64-1,62 (m, 4H); 1,59-1,57 (m, 4H); 1,42 (m, 2H). RMN 13C (100
MHz, CDCl3) δ 110,4; 75,7; 65,4; 63,1; 36,4; 34,8; 25,1; 24,0; 23,8 ppm.
2-
(yodometil)-1,4-dioxaspiro[4.5]decano 16b. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 4,30-
4,24 (m, 1H); 4,15-4,12 (dd, J=5.92, 8.69Hz 1H); 3,80-3,77 (dd, J=5.34, 8.61Hz
1H); 3,28-3,25(dd, J=4.40, 9.74Hz, 1H); 3,15-3,11 (dd, 1H); 1,68-1,62 (m, 4H);
1,59-1,54 (m, 4H); 1,43-1,37 ppm (m, 2H). RMN 13C (100 MHz, CDCl3) δ 111,1;
75,3; 69,3; 36,9; 35,1; 25,1; 23,9; 23,7; 6,95 ppm.
5-trifluorometil benzimidazo 21.. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,27 (s,
1H); 8,00 (s, 1H); 7,76-7,74 (d, 2H); 7,58-7,56 (dd, 1H).
29
Anexo 2. Espectro HSQC para el compuesto 22.
Anexo 3. Espectro HMBC para el compuesto 22
Anexo 4. Espectro HMBC para el compuesto 16b.
Top Related