ENSAYOS CLINICOS EN LA ARGENTINA - AÑO 2003
ADMINISTRACIÓN NACIONAL DE MEDICAMENTOS, ALIMENTOS Y TECNOLOGÍA
MÉDICA
Director Nacional: Dr. Manuel Limeres
Coord.Comisión E.Clínicos Drs.Martín Seoane y Patricia Saidón
Comisión Asesora y Evaluadora de Ensayos Clínicos
Disposición 1138/95
Reuniones fijas todos los lunes de cada semana - ActasA) Integrantes de la A.N.M.A.T.• Dra. I. Bignone Farmacóloga Dra. E. Pearson Abogada• Dr. R. Bolaños Farmacólogo Dr. G. Pesce Farmacólogo• Dra. D. Bulgach Farmacéutica Dra. C. Saidman Internista • Dr. M. De Marco Oncólogo Dra. P. Saidón Neuróloga• Dr. J. De Riz Cardiólogo Dr. M. Seoane Sanitarista/Cardíólogo
• Lic. A. Perez Biologa
B) Comisiones Asesoras Honorarias en las áreas: • - Oncología• - Drogas Antiretrovirales • - Terapia Génica, Celular y Recombinantes• - Drogas cardiovascularesC) Inspectores-auditores de Ensayos Clínicos: 4 profesionales contratados
ESTRUCTURA DEL ÁREA DE ENSAYOS ESTRUCTURA DEL ÁREA DE ENSAYOS CLÍNICOSCLÍNICOS
COMISIÓN EVALUADORA DE ENSAYOS COMISIÓN EVALUADORA DE ENSAYOS CLÍNICOSCLÍNICOS
-SERVICIO DE ENSAYOS CLÍNICOS--SERVICIO DE ENSAYOS CLÍNICOS-
COMISIÓN EVALUADORA DE ENSAYOS COMISIÓN EVALUADORA DE ENSAYOS CLÍNICOSCLÍNICOS
-SERVICIO DE ENSAYOS CLÍNICOS--SERVICIO DE ENSAYOS CLÍNICOS-
Sección EvaluaciónSección Evaluación de de Farmacología Farmacología
PreclínicaPreclínica
Sección EvaluaciónSección Evaluación de de Farmacología Farmacología
PreclínicaPreclínica
Sección Evaluación Sección Evaluación Fases de Fases de
Farmacología Farmacología ClínicaClínica
Sección Evaluación Sección Evaluación Fases de Fases de
Farmacología Farmacología ClínicaClínica
Sección InspeccionesSección InspeccionesSección InspeccionesSección Inspecciones Sección Evaluaciòn de Sección Evaluaciòn de Toxicidad en Ensayos Toxicidad en Ensayos
ClìnicosClìnicos
Sección Evaluaciòn de Sección Evaluaciòn de Toxicidad en Ensayos Toxicidad en Ensayos
ClìnicosClìnicos
Base de datos Base de datos
A.N.M.A.T.- ARGENTINA
Régimen de Buenas Prácticas de Investigación en Estudios de Farmacología Clínica - Good
Clinical Practices- (DISP. 5330/97 -ANMAT-ARGENTINA)
Texto ordenado–Ambito aplicación -Plazos – ANEXO I
Cuerpo principal Título I- Cap. I y II: Principios Generales, Ambito de Aplicación, Alcances Título II: Obligaciones e Incumplimientos Cap. II a V -Requerimientos y Documentos
Cap. VI a XIII
– ANEXO II Definición de Términos (Glosario)
– ANEXO IIIInspecciones de la Autoridad Sanitaria
Planilla de Inspección de Estudios de Farmacología Clínica Conclusión Firma de participantes: Investigadores –Inspectores–Monitores–Patrocinante.
– ANEXO IVGuía de trámites – ECLIN 1.0.1
ENSAYOS OBSERVACIONALES O EPIDEMIOLOGICOS
•DESCRIPTIVOS,OBSERVACIONALES,METAANALISIS• ANALITICOS PROSPECTIVOS o de COHORTE
RETROSPECTIVOS o de CASO Y CONTROL TRANSVERSALES O DE CORTE
• PRACTICA MED.ESPECIALIZADA, USO OFF LABEL, ENS.PILOTO• No necesitan autorización de ANMAT
• Necesitan autorización Comité de Docencia e Investigación del Centro Medico
• Cuando corresponda deben firmar: Consentimiento Informado del paciente aprobado por Comité de Etica de Investigación Biomédica
ENSAYOS CLÍNICOS- DISP. ENSAYOS CLÍNICOS- DISP.
5330/975330/97
• FASE 0 – ESTUDIOS PRECLINICOS NO REQUIEREN AUTORIZACION NI
COMUNICACIÓN.
• FASES I, II, III, TER.GENICA, BIODIS.- ESTUDIOS CLINICOS
TODOS REQUIEREN AUTORIZACION ANMAT
Ensayos Fase IV Disp.5330/97 con Autorización obligatoria ANMAT
•-Nueva Indicación terapéutica.•-Nueva Posología.•-Biodisponibilidad, Bioequivalencia•-Incid. específica efectos adversos.•-Subpoblaciones de riesgo especial.
Ensayos Fase IV-Disp. 5330/97 Sólo Comunican a ANMAT,con
aprob.Comité Etica:( SIN ARANCEL)
•-Abiertos controlados contra otra/s droga activa ya aprobada.
•-Abiertos de dos formas farmacéuticas aprobadas.
•-Estudios Farmacoeconómicos.•-Estudio de parámetros bioquímicos con drogas aprobadas.
DOCUMENTACION QUE SE CONTROLA EN PRESENTACION DE ENSAYOS CLINICOS
• Solicitud y formulario ECLIN.• Protocolo en español (resumen) e Historia Clínica (CRF).• Consentimiento del Investigador:
En español, original o fotocopia autenticada. • Consentimiento Informado para el paciente:
En español, lenguaje llano Cumplimiento Declaración de Helsinki Gastos del estudio a cargo de sponsor Responsabilidad del sponsor en complicaciones y efectos
adversos de la medicación Incluir firma del paciente, investigador y un testigo. Si
incluyen menores de 21 años debe constar firma del padre o tutor Facultad de retirarse del ensayo
• Comité de Etica Independiente: aprobación en original y firma de mayoría de sus integrantes.
• Autorización del Comité Docencia e Investigación del Centro (IRB).
PRESENTACION DE PROTOCOLO, ARANCEL Y PLAZOS DE APROBACION DE UN ENSAYO CLINICO
INGRESO POR MESA DE ENTRADAS ANMAT: ECLIN + ABONA ARANCEL ($ 4000 o 1500)(Lunes a Viernes de 10.00 - 13.00 y de 14.00 - 16.00 hs)
• EVALUACION DE MEDICAMENTOS
• COMISION DE ENSAYOS CLINICOS
NO HAY OBJECIONES OBJECIONES
DIR. ASUNTOS JURÍDICOS SUSPENSIÓN DE PLAZOS
APROBACIÓN POR RESPUESTA DEL INVEST. PRINCIPAL O PATROCINANTEDIREC. NAC. ANMAT
COMISION ENS. CLÍNICOS
DIR. ASUNTOS JURÍDICOS
APROB. O DENEGACION POR DIRECCION NACIONAL
»PLAZO MÁXIMO 90 DÍAS HÁBILES
PLAZOS DE APROBACION DE UN ENSAYO CLINICO
– FALTA DE RESOLUCION DE A.N.M.A.T.
• Superados los 90 días, el investigador o sponsor solicita “pronto despacho”
• La Dirección Nacional debe responder en un plazo de 10 días. No puede iniciarse sin Disp. autorizante.
CAUSAS MAS FRECUENTES DE DENEGACION O DEMORA EN LA AUTORIZACION DE PROTOCOLOS
• -Documentación incompleta de investigadores o centros médicos.
• -Falta de traducción al español de los protocolos.
• -Comité de Etica de incorrecta composición.
• -Consentimiento Informado inadecuado sin mención de ciertas garantías individuales. Especial mención a responsabilidad del sponsor en efectos adversos y su tratamiento.
• -No mención de la gratuidad del tratamiento para el paciente.
• -Datos preclínicos poco confiables.
• -Abandono del expediente por el sponsor o investigador.
• -Particularidades con Psicotrópicos (ley 19303, Dec.4589/71,etc)
INGRESO AL PAIS DE CANTIDADES RAZONABLES DE MEDICAMENTOS
NUEVOS Y DE PLACEBOS PARA INVESTIGACIONES
PERMITIDO – Autorización basada en el Art. 2º del Dec. 150/92 y Res. Ministerial conjunta
748/92 – Art. 1º Inc. A.
DISPOSICIÓN 5330/97 (GCP)– Establece en Anexo I – Título I – Cap. I: “ se debe autorizar como un
articulo de la Disp. Aprobatoria del Ensayo Clínico y deben abonar arancel ANMAT ($ 51.70) y Aduaneros (Res. A.N.A. 2674/97) “.
– La autorización puede incluir equipos médicos, kits, etc.– Si omitió autorizar ingreso de medicamentos debe pedirse por
trámite separado. – Importación adicional de medicamentos o placebo, cambio de lugar
de envío de muestras biológicas o amendments al protocolo. No requieren autorización de Dirección de ANMAT. Se autorizan por nota del Dto. Evaluación de Medicamentos (ANMAT 3436/98 Fast Track).
DISPOSICIÓN A.N.M.A.T 3436/98 (T.O. 3112/00)
FAST TRACK PARAENSAYOS CLINICOS EN EJECUCION
• Contempla cuatro situaciones:a) Modificaciones del protocolo basadas en evidencias internacionales b) Importación adicional de medicamentos, placebos,equipos o descartables para un ensayoc) Exportación adicional de plasma o materiales biológicos para analizar fuera del paísd) Incorporación o desvinculación de nuevos Centros Asistenciales o Investigadores
• No necesita Disposición de Dirección Nacional ANMAT y no tiene arancel.
• Aprobación en tres dias habiles por nota de Comisión de Ensayos Clínicos (3 firmas).Agregar siempre c/solicitud del sponsor copia Disp.aprobatoria Protocolo
LEY 19.549REGLAMENTACION DE LOS PROCEDIMIENTOS
ADMINISTRATIVOSDECRETO Nº 1.759 (3/04/72)-T. O. DECRETO Nº 1.833 (17/9/91)
FORMALIDADES DE LOS ESCRITOSArt. 15.- Los escritos serán redactados a máquina o manuscritos en tinta en forma legible, en idioma
nacional, salvándose toda testadura, enmienda o palabras interlineadas. Llevarán en la parte superior una sumao resúmen del petitorio.
Serán suscriptos por los interesados, sus representantes legales o apoderados....Sin embargo los interesados, o sus apoderados, podrán efectuar peticiones mediante simple anotación en
el expediente, con su firma, sin necesidad de cumplir con los recaudos establecidos en los párrafos anteriores.
DOCUMENTOS ACOMPAÑADOSArt. 27.- Los documentos que se acompañan a los escritos y aquellos cuya agregación se solicite a título
de prueba podrán presentarse en su original, en testimonios expedidos por autoridad competente o en copiaque certificará la autoridad administrativa previo cotejo con el original, el que se devolverá al interesado.
Podrá solicitarse la reserva de cualquier documento, libro o comprobante que se presente, en cuyo caso seprocederá a su guardia bajo constancia. (Ley de Confidencialidad Nº 24766)
DOCUMENTOS DE EXTRAÑA JURISDICCION LEGALIZADOS; TRADUCCIONArt. 28.- Los documentos expedidos por autoridad extranjera deberán presentarse debidamente
legalizados si así lo exigiere la autoridad administrativa.Los redactados en idioma extranjero deberán acompañarse con su correspondiente traducción hecha portraductor matriculado.
ARANCELES ANMAT (RES. MIN.SALUD 3480/91 Y MODIF.)
• 1-AUTORIZACION NUEVAS ESP.MEDICINALES, ART.3 Y 4 DEC.150/92, YA REGISTRADAS EN PAISES ANEXO I $ 1000
• 2-AUTORIZACION NUEVA ESP.MEDICINALES, ART.5 $ 3000
• 3-NUEVA FORMA FARMACEUTICA, NUEVA CONCENTRAC. $ 414,30
• 4-MODIFICACION ENVASE,EXCIPIENTES,NOMBRE,COND.DE
VENTA, ORIGEN DE IMPORTACION,ROTULO, PROSPECTO $ 259,10
• 5-CAMBIO TITULARIDAD, TRANSFERENCIA, COMERCIALIZAD$ 518,20
• 6-CAMBIO TITULARIDAD NO COMERCIALIZADO $ 1500
• 7-APROBACION DE PUBLICIDAD (SOLO VENTA LIBRE) $ 259,10
• 8-PERMISO IMPORTACION DE MEDICAMENTOS $ 51,70
• 9-REINSCRIPCION PRODUCTOS NO COMERCIALIZADOS $ 1200
• 10- ENSAYOS FARMACOLOGIA CLINICA O TECNOLOGIA MED. $ 4000
• 11- ENSAYOS CLINICOS BIODISP/ BIOEQUIVALENCIA $ 1500
ALGUNOS ASPECTOS DE ENSAYOS CLINICOS CON MEDICAMENTOS SIST.NERVIOSO Y PSICOTROPICOS1-Disp.5330/97, Título III, Cap.13: De los estudios clínicos con Psicofármacos2-Declaración jurada de Direc.Técnico del sponsor con lote de medicamento a utilizar y listado de médicos3- Declaración jurada de Médicos sobre distribución y empleo en pacientes del psicotrópico4-Sponsor debe informar cada tres meses aANMAT sobre marcha del estudio5-CRO tienen problemas para importar y exportar medicam.6- Recordar Ley 19303 (Psicotropicos) y modif. Ley 19678, Dec.4589/71. Ley 23737, Disp.ANMAT 4855/96 y ulteriores s/ Listado de Anexos I,II,III y IV de medic. psicotrópicos.Ley 17818(Estupef.) y Ley20771. Res.MBS 494/80 (mues.gratis)
ENSAYOS CLINICOS:PROTOCOLOS ENSAYOS CLINICOS:PROTOCOLOS APROBADOS ENTRE 1994 Y 2003APROBADOS ENTRE 1994 Y 2003
8095
105116
134122
161172
160
99
0
20
40
60
80
100
120
140
160
180
200
1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003
A.N.M.A.T.- ARGENTINA 1244 ENSAYOS hasta 23/10/03
ENSAYOS CLINICOS SEGÚN EL DISEÑO ENSAYOS CLINICOS SEGÚN EL DISEÑO DEL PROTOCOLO (1994-2003)DEL PROTOCOLO (1994-2003)
59%
40%
1%
ABIERTO DOBLE CIEGO SIMPLE CIEGO
A.N.M.A.T.- ARGENTINA 1244 ENSAYOS
ENSAYOS CLINICOS SEGÚN FASES DE ENSAYOS CLINICOS SEGÚN FASES DE INVESTIGACION (1994-2003)INVESTIGACION (1994-2003)
20
168
710
261
88
0
100
200
300
400
500
600
700
800
FASE I FASE II FASE III FASE IV BIODISPO.
A.N.M.A.T.- ARGENTINA 1244 ENSAYOS
ENSAYOS CLINICOS SEGÚN ENSAYOS CLINICOS SEGÚN PATROCINANTE (1994-2003)PATROCINANTE (1994-2003)
902
180
85 72
0
100
200
300
400
500
600
700
800
900
1000
LAB. TRANSNACIONALES LAB. NACIONALESINVESTIGADORES INDEP. CRO/SMO
A.N.M.A.T.- ARGENTINA 1244 ENSAYOS
LOS MAYORES PATROCINANTES DE LOS MAYORES PATROCINANTES DE ENSAYOS CLINICOS (1994-2003)ENSAYOS CLINICOS (1994-2003)
1919
2720
1734
4033
4351
4369
7692
101103MERCK S. D.
NOVARTIS
AVENTIS
BRISTOL MS
SCHERING PL
PFIZER
PHARMACIA
ELI LILLY
ROCHE
QUINTILES
GLAXO W
MONSANTO SS
BOEHRINGER I
BAYER
BIO SIDUS
DIFFUCAP
A.N.M.A.T.- ARGENTINA 1244 ENSAYOS
ENSAYOS CLINICOS SEGÚN GRUPO ENSAYOS CLINICOS SEGÚN GRUPO ANATOMICO/TERAPEUTICO (1994-2003)ANATOMICO/TERAPEUTICO (1994-2003)
11614
32
2631
1653
828283
90
134182
221CARDIOVASCULARES
ANTIMICROBIANOS
SISTEMA NERVIOSO
ONCOLOGICOS
SIDA
APARAT.RESPIRAT.
ANALGESICOS, AINEs
ENDOCRINOLOGICOS
DERMATOLOGICOS
AP. DIGESTIVO
METAB. OSEO
INMUNIMODULADORES
OFTALMOLOGICOS
TODOS LOS OTROS
A.N.M.A.T.- ARGENTINA 1244 ENSAYOS
ENSAYOS CLINICOS CARDIOVASCULARES ENSAYOS CLINICOS CARDIOVASCULARES SEGÚN ACTIVIDAD TERAPEUTICA (1994-03)SEGÚN ACTIVIDAD TERAPEUTICA (1994-03)
14
9
98
1214
17
2027
29
691
2TERAPIA GENICA
STENT CAROT.MEDICAM.
ANTIHIPERTENSIVOS
TROMBOLITICOS
ANG. INEST Y ANTAG IIb IIIa
VASODIL. CEREB. Y PERIF.
ANTIDISLIPEMICOS
INSUF. CARD. CONGES.
PREV. REEST.POST PTCA
ANTICOAGULANTES
ANTIANGINOSOS
ANTIARRITMICOS
CONTRASTE P/ECOCAR.
PREV. SANG.POSTCABPG
A.N.M.A.T.- ARGENTINA 221 ENSAYOS
INSPECCIONES A CENTROS MEDICOS POR INSPECCIONES A CENTROS MEDICOS POR ENSAYOS CLINICOS (1997-2003)ENSAYOS CLINICOS (1997-2003)
10
17
46
53 54
30
24
0
10
20
30
40
50
60
1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003
A.N.M.A.T.- ARGENTINA 240 INSPECCIONES (hasta 30/09/03)
RESULTADO DE INSPECCIONES EN RESULTADO DE INSPECCIONES EN ENSAYOS CLINICOS (1997-2003)ENSAYOS CLINICOS (1997-2003)
5%
14%81%
NINGUNA ACCION INDICADA INDICACION ACCION VOLUNTARIA
INDICACION ACCION OBLIGATORIA
A.N.M.A.T.- ARGENTINA 227 INSPECCIONES
67%
6%27% RECHAZADOS
ACEPTADOS
NO RESUELTOS
ANMAT - ARGENTINA Muestra de 187 Ensayos consecutivos desde fecha presentación ANMAT
(a los 90 días)
PROTOCOLOS DE ENSAYOS CLINICOS SEGÚN RESULTADO DE EVALUACION POR LA COMISION DE
ENSAYOS CLINICOS(1994 - 2003)
TIEMPOS DE EVALUACION DE PROTOCOLOS CLINICOS EN ANMAT
• a) TIEMPO MEDIO DE EVALUACION DE PROTOCOLOS EN COMISION ASESORA Y EVALUADORA DE ENS.CLIN.: 79.3DIAS ± DSt 84.5
• b) TIEMPO MEDIO DE EVALUACION DE PROTOCOLOS EN DIRECCION ASUNTOS JURIDICOS: 18.5 DIAS ± DSt 14.7
• c) TIEMPO MEDIO TOTAL DE EVALUACION DE PROTOCOLOS HASTA OTORGAMIENTO DE DISP.AUTORIZANTE ANMAT: 111.8 DIAS ± DSt 91.3
MUESTRA DE 123 PROTOCOLOS SUCESIVOS, 2o.SEMESTRE2002 HASTA 30-06-03 ANMAT - ARGENTINA DR.MARTIN SEOANE
PROTOCOLOS APROBADOS DE BIODISPONIBILIDAD/BIOEQUIVALENCIA
AÑOS 1994-2003
23
78 8
5
9
14
16 16
0
2
4
6
8
10
12
14
16
N° protocolos/año
1994199519961997199819992000200120022003
ANMAT - ARGENTINA- 88 protocols - No incluye Aprob.resultados
PROTOCOLOS SEGÚN PATROCINANTE DE BIODISPONIBILIDAD/BIOEQUIVALENCIA AÑOS
1994-2003
66
13 10 2
0
10
20
30
40
50
60
70
Patrocinante
LAB.NACIONAL
LAB.INTERNAC.
CRO
INVES.INDEPEN.
ANMAT - ARGENTINA 88 protocolos
ENSAYOS DE BIOEQUIVALENCIA CON EXIGENCIA ANMAT
AÑOS 2001-2003
COMISION DE BIOEQUIVALENCIA :
Coordinador Dr.H.De Leone - Integrantes: Drs.M.Seoane, R.Bolaños, R.Rothlin, A.Ahuad,
I.Bignone, M.R.Vera, A.Alonso, A.Estrin J.Fernandez,A.Rey, I.Ercolano, A.Larrinagaa.
PROTOCOLOS PRESENTADOS BIODISPONIBILIDAD/BIOEQUIVALENCIA
AÑOS 2001 al 15/10/2003
3437
10
0
5
10
15
20
25
30
35
40
ENSAYOS CLINICOS
ALTO RIESGO
ANTIRRETRO
NO INCL.NRM
ANMAT - ARGENTINA 81 ENSAYOS
PROTOCOLOS TERMINADOS CON RESULTADOS A APROBAR DE
BIODISPONIBILIDAD/BIOEQUIVALENCIA (AÑOS 2001 al 15/10/2003)
20
10 10
30
17
13
30
30
5
10
15
20
25
30
ALTO RIESGO ANTIRRETRO NO INCL.NRM
PRESENTADOSAPROBADOSEVALUACION
ANMAT- ARGENTINA 53 FARMACOS CON RESULTADOS PRESENTADOS
INSPECCIONES PREVIAS A INSPECCIONES PREVIAS A CENTROS MEDICOS PARA ENSAYOS CENTROS MEDICOS PARA ENSAYOS
CLINICOS DE BIOEQUIVALENCIA CLINICOS DE BIOEQUIVALENCIA (2002 al 15/10/03)(2002 al 15/10/03)
0
1
23
4
56
7
89
10
2002 2003
ANMAT - ARGENTINA 12 INSPECCIONES: 3 HOSP.PUBLICOS, 1 HOSP. COMUNIDAD, 8 SANAT.PRIVADOS
PROTOCOLOS SEGÚN DISEÑO BIODISPONIBILIDAD/BIOEQUIVALENCIA -
AÑOS 2001-2003
ANMAT - ARGENTINA 46 PROTOCOLOS
12%
88%
ABIERTO
CIEGO
PROTOCOLOS SEGÚN PATROCINANTE DE BIODISPONIBILIDAD/BIOEQUIVALENCIA
AÑOS 2001-2003
29
3
9
2
0
5
10
15
20
25
30
patrocinante
LAB.NACION.LAB.INTERN.CROINVES.INDEP.
ANMAT - ARGENTINA 46 ensayos
PROTOCOLOS DE BIODISPONIBILIDAD/BIOEQUIVALENCIA
SEGÚN FASES DE INVESTIGACION MEDICA AÑOS 2001-2003
26%
74%
FASE I
FASE IV
ANMAT - ARGENTINA 46 ensayos
PROTOCOLOS DE BIODISPONIBILIDAD/BIOEQUIVALENCIA SEGÚN
GRUPO ANATOMICO/TERAPEUTICO AÑOS 2001-2003
2011
4
3
2
2
2
1
1
0 5 10 15 20
SIST.NERV
SIDA
AP.RESP.
CARDIOVAS.
ANALGES.
ANTIMICR.
DERMATOL.
AP.DIGEST.
AP.URINAR.
ANMAT - ARGENTINA 46 ensayos