Download - Elisa Martínez Alfaro Septiembre 2008 - Complejo ... · Son anticuerpos humanizados, por lo que su inmunogenicidad es mínima Bien tolerados Posología: 5 dosis en 8 semanas de Daclizumab

Monitorización y efectos secundarios de la inmunosupresión

en el

transplante

Monitorización y efectos secundarios de la inmunosupresión

en el

transplanteElisa Martínez AlfaroSeptiembre 2008

IntroducciónIntroducción

Los transplantes de órganos requieren la utilización de fármacos inmunosupresores capaces de controlar la respuesta inmunitaria desencadenada por la presencia de antígenos ajenos al propio organismo.

Respuesta inmunitariaRespuesta inmunitaria

La respuesta inmunitaria depende del reconocimiento del antígeno por los linfocitos T, bien a través de las células presentadoras de antígeno (monocito, macrófago, células dendríticas, células B) o directamenteLos linfocitos T se activan tras este reconocimiento antigénico, produciendo en primer lugar IL-2

Respuesta inmunitariaRespuesta inmunitariaMacrófagos y monocitos fagocitan el antígeno, lo presentan para su reconocimiento por los linfocitos y liberan citoquinas

(IL-1), facilitando así la

activación de las células T y su diferenciación a Tc y Th1, que liberan interferon

gamma, factor de necrosis

tumoral (TNF) etc.Estas citoquinas

tienen capacidad

citotóxica directa, estimulan a otras células (macrófagos, células NK, linfocitos T citotóxicos) y facilitan la migración de leucocitos al foco inflamatorio

Respuesta inmunitariaRespuesta inmunitaria

Las células B inducen la diferenciación a Th2, que libera citoquinas

(IL-4, IL-5 y IL-

6), que estimulan a la propia célula B y la transforma en célula plasmática productora de anticuerpos.Los anticuerpos pueden facilitar el aclaramiento de los antígenos por células fagocíticas al unirse a ellos o mediante la estimulación de la citotoxicidad

mediada

por anticuerpos, dependiente de las células NK

Fármacos inmunosupresoresFármacos inmunosupresoresLa mayoría de los fármacos inmunosupresores interfiere con los linfocitos T, células centrales en la regulación de la respuesta inmunitariaSe dividen por su mecanismo de acción en :

Fármacos inmunosupresoresFármacos inmunosupresoresFármacos que interfieren la transmisión del estímulo al núcleo celular

CorticosteroidesFármacos que se fijan a las inmunofilinas

•

Inhibidores de la calcineurina: Ciclosporina y Tacrolimus

•

Inhibidores de la mTOR: Sirulimus

y EverolimusFármacos que interfieren la división celular

AzatioprinaÁcido micofenólico

Fármacos que interfieren la acción del antígeno en el receptor del linfocito T

Acción sobre moléculas situadas en la membrana celular: Anticuerpos

Inhibidores de la calcineurina Ciclosporina A y Tacrolimus


Ciclosporina A: es un péptido cíclico compuesto por 11 aminoácidos, originalmente obtenido de un hongo denominado Tolypocladium inflatum. Tacrolimus: es un macrólido, derivado del hongo Streptomyces tsukubaensis.El mecanismo de acción fundamental de estos fármacos es la inhibición de la producción de linfoquinas, incluida la IL-2, cuyo papel es fundamental en la diferenciación y proliferación de los linfocitos T citotóxicos



Estos fármacos bloquean la transcripción del gen que codifica la IL-2. La diferencia entre ambos es la potencia inmunosupresora, mayor en el caso de Tacrolimus

entre 10 y 100 veces superior in vitro

Ambos fármacos pueden administrarse por vía intravenosa o por vía oral.La biodisponibilidad oral es baja y variable, porque son fármacos muy lipofílicos

y se metabolizan por enzimas

del citocromo P450Los alimentos reducen la absorción de Tacrolimus, por lo que se aconseja separarlo de la ingesta al menos una hora. Se está desarrollando una forma de Tacrolimus

de

liberación sostenida

Mecanismo de acción de los inmunosupresores




Circulan por la sangre unidos en un 60% a las células sanguíneas (principalmente glóbulos rojos) y el 40% restante se encuentra en el plasma (más del 90% unido a lipoproteinas). La difusión a tejidos es elevadaEl aclaramiento se realiza principalmente por el citocromo P450, isoenzima 3A4. Los metabolitos son eliminados principalmente por la bilis y algunos de ellos tienen actividad inmunosupresora

Farmacocinética de los inmunosupresores




Debido a la gran variabilidad intra

e interindividual de la farmacocinética de estos fármacos y a su estrecho margen terapéutico, es preciso monitorizar las concentraciones en sangre para ajustar la posología.El mejor parámetro para monitorizar estos fármacos es el área bajo la curva de concentraciones sanguíneas a lo largo del tiempo (ABC), puesto que representa la exposición total al fármaco y se relaciona con la evolución de los pacientes, tanto en la prevención del rechazo como en la aparición de efectos adversos. Pero el cálculo del ABC es complicado En el caso de Tacrolimus

hay una buena correlación

entre el ABC y el valor de la concentración mínima sanguínea



Para al ciclosporina se recomienda la determinación dos horas tras la administración El rango terapéutico depende del tipo de transplante, del tiempo transcurrido y del tratamiento inmunosupresor concomitanteVer siguiente tabla


Efectos adversos


Efectos adversosAmbos fármacos pueden dar lugar a efectos adversos graves, la mayoría dosis dependientesNefrotoxicidad

es dependiente de la dosis y puede

limitar el uso de estos fármacos y desde luego contraindica su asociación. Afecta al 25-37% de los pacientesHTA se asocia a una retención de sodio y líquidos que responde a los diuréticos y betabloqueantes, s/t relacionada con ciclosporinaSíntomas neurológicos se relacionan sobre todo con Tacrolimus, destacando temblor, parestesias y menos frecuente cefalea y convulsiones


Efectos adversos


Efectos adversosDisminuyen la secreción de insulina glucemia

Diabetes s/t con TacrolimusHipercolesterolemia e hipertrigliceridemia

s/t con

CiclosporinaHiperpotasemia, hipermagnesemiaAlteraciones GI: diarrea, elevación de transaminasasHipertricosis

e hiperplasia gingival con Ciclosporina

Aumento de infecciones y neoplasias, principalmente linfomas de células B y tumores cutáneos (carcinomas y sarcoma de Kaposi)


Interacciones farmacocinéticas


Interacciones farmacocinéticasPor inhibición o inducción de las enzimas hepáticas (P450), que pueden llevar a niveles infraterapéuticos

o tóxicos, que

puede poner en peligro la vida del injerto o del pacienteLa toxicidad renal se potencia al asociar otros fármacos nefrotóxicos

como

aminoglucósidos, anfotericina

B, trimetroprim, IECASCiclosporina puede aumentar la toxicidad muscular de lovastatina

y colchicina

Inhibidores de la mTOR Sirolimus

y Everolimus


y Everolimus

Sirolimus

o Rapamicina

y Everolimus

son macrólidos de estructura similar a Tacrolimus, sin embargo con mecanismo de acción diferenteNo interaccionan con la calcineurina

sino

con una proteína nuclear mTOR, encargada de regular el ciclo celularInterfieren en las fases tardías de la estimulación linfocitaria, bloquean la proliferación de linfocitos T y la síntesis de anticuerpos


y Everolimus


y Everolimus

Son fármacos muy lipofílicos, con una biodisponibilidad reducidaSe unen mayoritariamente a células sanguíneas y sólo un 8% circula en plasma unido a lipoproteinas

o como fármaco libre

Se metabolizan a través del citocromo P450, isoenzima CYP3A4 y presenta múltiples interacciones con los inhibidores o inductores de este isoenzima, al igual que ocurre con los inhibidores de la calcineurina. La ciclosporina inhibe el metabolismo de sirolimus

y everolimus

y da lugar a un incremento de las concentraciones de estos fármacos


y Everolimus


y Everolimus

Tienen una semivida larga lo que permite una única administración diariaSe monitoriza la concentración predosis

en

sangre total.El rango terapéutico del Sirolimus

es de 4-12

mg/ml, de forma concomitante con ciclosporina y 12-20 ng/ml si se administra en monoterapiaPara Everolimus

se recomienda mantener

concentraciones predosis

por encima de 3ng/ml, que se asocia con una menor incidencia de rechazo agudo, y como límite superior aconsejable 8 ng/ml

Inhibidores de la mTOR

Sirolimus

y Everolimus

Efectos adversos

Inhibidores de la mTOR

Sirolimus

y Everolimus

Efectos adversos

Más frecuentes (35%) HipertrigliceridemiaHipercolesterolemia Mielosupresión (leucopenia, trombocitopenia, anemia)

Menos frecuentesDiarreaHepatotoxicidadOtotoxicidad PancreatitisReacciones psicóticas

CorticosteroidesCorticosteroides

Su actividad inmunosupresora es el resultado de la alteración de la función de los macrófagos y linfocitos sobre

La capacidad quimiotáctica,El procesamiento y la presentación del antígenoLa síntesis y liberación de IL-1 y otras citoquinas

que activan a los linfocitos

Capacidad del linfocito TH activado para producir IL-2

Tienen poco efecto sobre la producción de anticuerpos

Corticosteroides Efectos secundarios

Corticosteroides Efectos secundarios

Intolerancia hidroacrbonadaAtrofia muscularOsteoporosisRetraso o alteración del desarrolloRetención hidrosalinaHipertensión arterialSíndrome de Cushing

cuando se administra

mucho tiempo a dosis elevadas

CorticosteroidesCorticosteroidesLa tendencia actual es la reducción de la dosis hasta llegar incluso a la suspensión, lo cual es posible gracias a la asociación de otros fármacos inmunosupresores. Los más usados son prednisona o prednisolonaEn el rechazo agudo se utiliza metilprednisolona

por vía intravenosa y a

dosis elevadas

AzatioprinaAzatioprinaEs un derivado imidazólico

de la 6-

mercaptopurina

perteneciente al grupo de los análogos de las purinasInhibe la síntesis celular y la proliferación de los linfocitos T y B una vez activados por la IL-2, porque inhibe la síntesis de las purinas, de forma no selectiva sobre todas las células en replicaciónTiene buena biodisponibilidad vía oral

AzatioprinaAzatioprina

Se metaboliza en hígado y se elimina por riñónEl Alopurinol

inhibe el metabolismo de la

AzatioprinaEfectos secundarios:

Mielotoxicidad

principalmente leucopenia dosis dependienteHepatitisUrticaria

Ácido micofenólicoÁcido micofenólico

Es un inhibidor de la inosín-monofosfato- deshidrogenasa (IMP), que altera el metabolismo

de las purinas y secundariamente la síntesis de ADN en los linfocitos B yTPara aumentar su biodisponibilidad este fármaco se administra en dos formas galénicas diferentes como ester

micofenolato

de mofetilo

(MMF) o

como sal sódica (MPS). 1gr de MMF equivale a 720 mg

de MPS. Tienen diferente biodisponibilidad y

velocidad de absorciónSe metaboliza por el hígado Se elimina por vía renal

Ácido micofenólicoÁcido micofenólico

La monitorización no es una práctica de rutinaEfectos secundarios escasos:

Nauseas, vómitos, gastritis, meteorismo, anorexia, diarreaLeucopenia, anemia, pancitopenia

Otros inmunosupreaors

que interfieren con la división celular

Otros inmunosupreaors

que interfieren con la división celular

Metotrexato y Ciclofosfamida: Son citostáticos

con actividad

inmunosupresora no selectivaSe utilizan dosis menores que en el tratamiento de neoplasiasIndicados s/t en la preparación del transplante de médula ósea y en el tratamiento de la enfermedad injerto contra huésped o cuando no se toleran otros inmunosupresores



Anticuerpos monoclonales: Anticuerpos antiCD25

Anticuerpos anti-CD3 (muromonab)

Otras inmunoglobulinas

Anticuerpos antiCD25Anticuerpos antiCD25

La molécula CD25 forma parte del receptor de la IL-2 en la pared de los linfocitos. Bloquean la unión de la IL-2 a su receptor y por tanto la respuesta proliferativa de los linfocitosSe han desarrollado dos anticuerpos monoclonales humanizados:

DaclizumabBasiliximab

Anticuerpos antiCD25Anticuerpos antiCD25

No actúan sobre las células en reposoSon anticuerpos humanizados, por lo que su inmunogenicidad

es mínima

Bien tolerados Posología:

5 dosis en 8 semanas de Daclizumab2 dosis en 4 semanas de Baisiliximab

Anticuerpos anti-CD3 Muromonab

Anticuerpos anti-CD3 Muromonab

Son anticuerpos de origen animal frente a la glicoproteina

CD3, molécula de la superficie de los

linfocitos humanos, asociada al complejo específico de las células T, capaz de reconocer el antígeno. El resultado es una disminución inicial importante en el número de células T circulantes en sangre, que cuando reaparecen, carecen de esta glicoproteína CD3 y del complejo específico y por lo tanto son incapaces de reconocer antígenos y generar respuesta inmune

Muromonab Efectos adversos

Muromonab Efectos adversos

Fiebre, escalofríosDisnea, dolor torácicoNauseas, diarreaTembloresTras la primera dosis de tto

se han descrito

efectos adversos graves, aunque poco frecuentes como EAP y meningitis asépticaPara disminuir los efectos adversos se recomienda su administración en bolus

y con filtro y la

asociación de un corticosteroide, antihistamínico y paracetamol, antes de su administración

Tratamiento inmunosupresor en el transplante de órganos

Tratamiento inmunosupresor en el transplante de órganos

Pauta clásica: Ciclosporina, Azatioprina

y CorticoidesTras la comercialización de Tacrolimus, este sustituyó en muchos casos a la Ciclosporina, por la mejor monitorización y menos efectos secundarios estéticos (hipertricosis)Azatioprina

fue sustituido por Ácido Micofenólico

que

no produce mielosupresiónLos nuevos fármacos Everolimus

y Sirolimus

pueden

sustituir a los inhibidores de la calcineurinaLos anticuerpos se utilizan en la inducción, durante el transplanteExiste una tendencia clara a la retirada de los corticoides