Efectos tóxicos y cuidados de la salud
Curso “Evaluación y manejo de riesgos quimicos en establecimientos de salud”
Diciembre de 2002
Dra. Susana I. GarcíaPrograma Nacional de Prevención y Control de
Intoxicaciones - Ministerio de Salud
Agradecimiento al:
Dr. Diego González MachínAsesor en Toxicología CEPIS/OPS
TOXICIDAD
Capacidad de una sustancia química para producir daño a un organismo vivo, que depende de:
• vía de exposición• cantidad de sustancias absorbida• distribución en el tiempo (dosis única o repetida)• tipo y severidad del daño• tiempo necesario para que se produzca el daño• naturaleza del organismo afectado• interacciones tóxicas
Exposición
1. Situación en la cual una sustancia puede incidir, por cualquier vía, sobre una población, organismo, órgano, tejido o célula diana.
¿estuvo expuesto?
2. Concentración, cantidad o intensidad de un determinado agente físico, químico o biológico, que incide sobre una población, organismo, órgano o célula diana.
¿cuál fue la exposición?
Exposición
Usualmente se expresa en términos cuantitativos de: • concentración,
mg/m3 ppm g/l mg% • duración,
minutos, horas, días, meses, años • frecuencia,
diariamente, días hábiles, una vez a la semana• intensidad (para agentes físicos)
becquerel, curie, roentgen, gray, sievert
FASES
ABSORCIÓN
METABOLISMO
DISTRIBUCIÓN
ELIMINACIÓN
FIJACIÓN
Ingreso de una sustancia a la circulación, atravesando las membranas biológicas. Para ello se deben penetrar las diferentes barreras: cutánea o dérmica, gastrointestinal,respiratoria (alveolar), vascular, etc. piel
uñas
pelo
bocanarizABSORCIÓN
Vía respiratoria
área pulmonar extensa, más o menos 90 m2
GasesVaporesHumosetc.
Vascularización y riego sanguíneo muy altos
absorción rápida y eficiente.
Vía respiratoria
Gran permeabilidad del epitelio alveolar
Contacto constante del sistema respiratorio con el ambiente externo
El agente químico absorbido puede alcanzar centros vitales como el SNC yotros órganos sin pasar por el hígado, ya que van directamente al torrente circulatorio
FACTORES QUE FAVORECENLA ABSORCIÓN PULMONAR:
DEPÓSITO DE PARTÍCULAS:
Características físicas de las partículas (dimensión, forma, densidad y configuración) que determinan su comportamiento aerodinámico
Factores anatómicos, fisiológicos y patológicos, del tracto respiratorio
Depende de:
Características de la ventilación: volumen, flujo, velocidad del aire inspirado.
Vía respiratoria
DEPÓSITO DE PARTÍCULAS:
ELIMINACIÓN DE LAS PARTÍCULAS:
Las insolubles se pueden retirar por varios mecanismos:
traqueobronquial: transportadas hacia la faringe por los cilios, se ingieren o se expectoran
Disolución en el sitio de depósito(partículas solubles)
desintegraciónfagocitosispaso a la sangre
cutánea
Vía cutánea o dérmica
FACTORES QUE INFLUYEN EN LA ABSORCIÓN DÉRMICA
1. Estado de la piel (intacta o dañada)
3. Irrigación sanguínea
4. Afinidad de los químicos por los
constituyentes tisulares.
2. Tiempo de contacto
Sustancias fácilmente absorbidas por la piel
Plaguicidas organoclorados
Tetraetilo de plomo
Compuestos aromáticos
Disolventes clorados
Fenol y sus derivados
4 consecuencias posibles del contacto dérmico
La epidermis actúa como barrera efectivay el agente químico no es capaz de dañarla
Reacción del agente químico con la superficie cutánea provocando irritación
1
2
El agente químico penetra, reacciona con proteínas del tejido y produce sensibilización y reacción alérgica
El agente químico se difunde en epidermis, glándulas sebáceas, sudoríparas, folículos pilosos e ingresa en la corriente sanguínea para una posterior acción sobre órganos y sistemas
3
4
4 consecuencias posibles del contacto dérmico (cont.)
digestiva
Vía digestiva
FACTORES QUE INFLUYEN EN ELVACIAMIENTO GÁSTRICO
La condición de ayuno acelera el vaciamiento
FACTORES QUE INFLUYEN EN ELVACIAMIENTO GÁSTRICO
Presencia de grasas en la dietaComidas abundantes y/o muy viscosas
Retardan o prolongan:
Administración de fármacos como:antiespasmódicos (atropina) analgésicos narcóticos (morfina) psicofármacos (imipramina,
amitriptilina, clorpromazina)
Otras vías de absorción
transplacentaria
OcularIntravenosaIntramuscularSubcutáneaIntradérmicaNasalSublingualOtras
Ejemplo:
heridas abiertas
FACTORES RELACIONADOS ALPROCESO DE ABSORCIÓN
Coeficiente de partición (CP)
Es la relación entre la concentración delagente en la fase lipídica y la fase acuosa
Determina el grado de liposolubilidad deun compuesto
Cp = ------------------------------------------------------
Concentración en disolvente orgánico(aceite de oliva, heptano o n-octanol)
Concentración en agua
Un CP alto indica gran liposolubilidad
Los compuestos liposolubles atraviesan rápidamente las membranas y viceversa.
Las moléculas con coeficiente de partición alrededor de 1 son mejor absorbibles por los sistemas biológicos
FACTORES RELACIONADOS ALPROCESO DE ABSORCIÓN
Coeficiente de partición (CP)
Elementos estructurales que aumentan laspropiedades hidrofílicas:
y con menor intensidad los grupos: -COOCH3; -CONH2; -OCH3
-OH; -COOH; -NH2; -SO2NH2;
FACTORES RELACIONADOS ALPROCESO DE ABSORCIÓN
Elementos estructurales que aumentan laspropiedades lipofílicas (hidrofóbicas):
Extensión del grupo alquilo- CH3 < CH3- CH2- < ... < CH3 - (CH2) n
Presencia del grupo fenilaromático y naftiloligados a las cadenas alifáticas y aromáticas.
FACTORES RELACIONADOS ALPROCESO DE ABSORCIÓN (cont.)
BENCENO
Ejemplos de fórmulas químicas de compuestos liposolubles
1) ALTAMENTE LIPOFÍLICOS
TOLUENO
-CH3
CH3 - CH2 - CH2 - CH2 - CH2 - CH2 - CH2 - CH3
n-OCTANO
Clorurode Bencilo
Nitrobenceno
Cl Cl C Cl
Cl
Tetracloruro de Carbono
CH2C1 NO2
2) MODERADAMENTE LIPOFÍLICOS
CH3 - CH2 - CH2 - CH2 - CH
Butanol
Isopropanol
CH3
CH3 C OH
H
OHNH2 COOH
CH3 - CH2 - CH2 - C = O
OH
Ac. Butírico
Anilina Fenol Ac. Benzoico
Ejemplos de fórmulas químicas de compuestos liposolubles
2. Grado de ionización
El grado de ionización depende del pKa delcompuesto y del pH del medio.
pKa es el pH del medio al que el 50% de las moléculas están en la forma no ionizada y el 50% en la forma ionizada.
FACTORES RELACIONADOS ALPROCESO DE ABSORCIÓN (cont.)
PH Ácidobenzoico
% noinoizado
Anilina % noionizado
1
2
3
4
5
6
7
99,9
99
90
50
10
1
0,1
0,1
1
10
50
90
99
COO
COOH
NH2
NH3+
Efecto del pH en la ionización del Ácido Benzoico (pKA = 4) y de la Anilina (pKA = 5)
3. Tamaño y forma de la molécula
La permeabilidad de la membrana parece ser inversamente proporcional al tamaño molecular
> dificultad < dificultad
Moléculas esféricas > facilidad
FACTORES RELACIONADOS ALPROCESO DE ABSORCIÓN (cont.)
DISTRIBUCIÓN
Fase posterior a la absorción en que la sustancia química es distribuida por la sangre a los distintos tejidos.
FACTORES QUE INFLUYEN EN LADISTRIBUCIÓN INICIAL
Propiedades fisicoquímicas de lasustancia (liposolubilidad, etc.)
Flujo de la sangre a los diversosórganos
Concentración relativa en sangre
FACTORES QUE INFLUYEN EN LADISTRIBUCIÓN FINAL
Tasa de penetración de la sustancia,a través de las membranas
Sitios de fijación disponibles (en el plasma y tejidos) y afinidad por los mismos
FIJACIÓN
Los xenobióticos se fijan reversiblemente con sustratos como albúmina, globulinas, mucopolisacáridos,nucleoproteínas y fosfolípidos.
FIJACIÓN A PROTEÍNAS PLASMÁTICAS
Fracción más importante: albúmina
Fijación en función de la concentración de la sustancia
Puede ser reversible o irreversible (depende del enlace fisicoquímico)
Equilibrio entre la fracción libre (activa) y la fracción ligada a proteínas (depósito inerte).
EJEMPLOS DE FIJACIÓN EN SITIOS DE ELECCIÓN
Huesos Algunos metales y anionesy dientes orgánicos: ej. Plomo,
fluoruros, estroncio y uranio.Tetraciclina
Grasas Insecticidas organoclorados Bifenilos policlorados (BPC)
METABOLISMO
Transformación metabólica que convierte a una sustancia química exógena en un derivado (metabolito), en el organismo.
CONSECUENCIAS DE LA BIOTRANSFORMACIÓN
Favorecer la eliminación por formaciónde compuestos más polares
Reducir la toxicidad del agente químico (caso más frecuente)
Transformar el producto original en compuestos mas activos
Ejemplos de formación de metabolitos más tóxicos
Metanol Ácido fórmico
Parathión Paraoxón
Anilina Fenilhidroxilamina
BIOTRANSFORMACIÓN
•incorporación de grupos funcionales reactivos•participación de enzimas que se encuentran principalmente en los microsomas hepáticos•Importante intervención de Citocromos como el P-450 y el b-5, en presencia de Oxígeno, y NADPH (nicotinamida adenin dinucleótido, en su forma reducida)
ELIMINACIÓN
Excreción de la sustancia en su forma original o como metabolitos, por diferentes vías: orina, bilis, heces, aire expirado y en menor grado por la leche, sudor, saliva y las secreciones del TGI.
VÍAS DE ELIMINACIÓN
Orina
Bilis
Heces
Aire espirado Leche
Sudor
Saliva
Excreción renal
Los riñones son la ruta más importante para la excreción
Factores que influyen en la excreción renal de tóxicos
filtración glomerular
flujo plasmático renal
pH de la orinapKa del agente químicoreabsorción tubular
Relación dosis-efecto
% DE MONÓXIDO DE EFECTOCARBONO EN SANGRE
10 sin efectos aparentes15 cefalea ligera20 cefalea25 cefalea y náuseas30 mareo35 vómito40 desmayo45 coma, daño cerebral permanente50 muerte
Cantidad del tóxico
Regla de Habers (1924)
Efecto = f (concentración x tiempo)
Cantidad del tóxico
La cantidad del tóxico que ingresa al organismo depende de:– vía de exposición,– patrón de actividad (reposo o ejercicio),– concentración del producto,– umbral olfatorio y fatiga (SH2, metilamina), – propiedades físico-químicas (sólido, líquido, gas,
presión de vapor, coeficiente de partición lípido/agua, etc.),
– condiciones de temperatura, presión y humedad.– BIODISPONIBILIDAD
Exposición a HTA del fumador activo y pasivo
Distribución en el tiempo
Toxicidadaguda
Capacidad de una sustancia para producir efectos adversos dentro de un corto plazo de tiempo (usualmente hasta 14 días) después de la administración de una dosis única (o una exposición dada) o tras dosis o exposiciones múltiples en 24 horas.
Distribución en el tiempo
Toxicidad crónica
Capacidad de una sustancia para producir efectos adversos consecuentes a una exposición prolongada (durante o después de interrumpida la exposición)
Tipo y severidad del daño
Toxicidad local: que produce efectos en el lugar del cuerpo expuesto al agente tóxico.
Por ejemplo: • corrosivos (ácidos o álcalis),• sensibilizantes de la piel y de los pulmones, • gases irritantes (amoníaco, anhidrido sulfuroso, cloro,
dióxido de nitrógeno, flúor, ácidos clorhídrico, nítrico, fosfórico, etc.),
• hipopigmentantes de la piel (para-tert-butil-fenol, hidroquinona, etc.)
• sustancias nocivas para el esmalte y estructura de los dientes (aerosoles de ácidos minerales)
Toxicidad local
Tipos de lesiones:• piel: irritación, eczemas, úlceras, amputaciones,• nariz: rinitis, úlceras, perforación del tabique,
predisposición a infecciones,• boca y estómago: salivación, dificultad para tragar,
gastritis, úlcera, perforación de estómago, • dientes: desgaste del esmalte dentario, • ojos: lagrimeo, conjuntivitis, úlcera de córnea,
perforación, ceguera,• vías aéreas, pulmones: tos, bronquitis, asma,
edema de pulmón, hemorragia y rotura de pulmón.
Tipo y severidad del daño
Toxicidad sistémica: De carácter generalizado o que ocurre en distinto lugar de aquel por el que el agente penetró en el cuerpo. Requiere la absorción y distribución del tóxico por el cuerpo.
Ejemplos:• hígado: hepatitis, alteraciones de enzimas, cirrosis
(piridina),• riñón: problemas para orinar (ioduro, fenoles), • hueso: destrucción de la mandíbula (fósforo)• sangre: anemia, metahemoglobinemia (anilinas)• ojo: ceguera (metanol)• corazón: arritmias, infarto, paro (tolueno),
Tipo y severidad del daño
Toxicidad sistémica:Ejemplos:• sistema nervioso central: trastornos de la
conducta, convulsiones (ioduro, tolueno, alcoholes),• sistema nervioso periférico: trastornos de la
sensibilidad, parálisis (hidrocarburos aromáticos, alcohol etílico),
• mutagénesis: introducción de cambios heredados (mutaciones) del genotipo de una célula como consecuencia de alteración o de pérdida de genes o de cromosomas (o de parte de ellos).
DL50
• DOSIS LETAL MEDIA (DL50). Dosis calculada estadísticamente, de un agente químico o físico (radiación) que se espera que mate al 50 % de los organismos de una población bajo un conjunto de condiciones definidas (medida poblacional).
• DOSIS EFECTIVA MEDIA (DE50): Para un efecto determinado en un sistema, es la dosis de una sustancia que causa el 50 % del efecto máximo.
Rangos de toxicidad (*)
Rango deToxicidad
Denominaciónusual
Vía OralDosis única,
rataDL50 (g/kg)
Vía cutáneaDosis única,
conejoDL50 (g/kg)
Inhalaciónvapor 4 hs.
Ratas,CL50 (ppm)
Posible dosis letalhombre
1 Extremadamentetóxico
< 0,001 < 0,005 10 1 gota, 1 grano
2 Altamentetóxico
0,001 –0,05 0,005 –0,05 10 – 100 1 cucharita (4 ml)
3 Moderadamentetóxico
0,05 – 0,5 0,05 – 0,35 100 – 1000 30 g
4 Ligeramentetóxico
0,5 – 5 0,35 – 3 1000 – 10000 250 g
5 Prácticamenteno tóxico
5 – 15 3 – 25 10000–100000 1 litro
6 Relativamenteinocuo
> 25 > 25 > 100000 > 1 litro
Deichman WB y Gerarde HW. Toxicology of drugs and chemicals. NY. Academic Press. 1969(*) Se refiere exclusivamente a toxicidad aguda.
Rangos de toxicidad
cianuro, pentaborano, hidruro de antimonio, arsina, dinitrobenceno
etoxifenol, butilamina, oxicloruro de fósforo
tolueno, dibromobenceno, aminometilpiridina
cítrico, diclorometano, piperazina anhidra
D-xilosa, maltosa
CMP
CONCENTRACIÓN MÁXIMA PERMISIBLE:(Resolución 444/91 MTSS)Concentración media ponderada en el tiempo, para
una jornada normal (8 hs. diarias, 40 hs. semanales), a la cual la mayoría de los trabajadores pueden estar expuestos repetidamente, día tras día, sin sufrir efectos adversos.
VALOR LÍMITE UMBRAL (TLV-TWA, Threshold limit value - Time-weighted average) de la American Conference of Governmental Industrial Hygienists, ACGIH, 1993.
CMP- CPT
CONCENTRACIÓN MÁXIMA PERMISIBLE PARA CORTOS PERÍODOS DE TIEMPO:
• Concentración máxima a la que pueden estar expuestos los trabajadores durante un período continuo y hasta 15 minutos, sin sufrir efectos adversos, siempre que no se produzcan más de cuatro de estas situaciones por día y estando separadas como mínimo en 60 minutos, no excediéndose la CMP ponderada en el tiempo.
TLV-STEL (Threshold limit value - short-term exposure limit) de la American Conference of Governmental Industrial Hygienists.
CMP- CPT
CONCENTRACIÓN MÁXIMA PERMISIBLE, valor techo:
Concentración ambiental que no debe ser excedida en ningún momento.
TLV-C (Threshold limit value - Ceiling Limit) de la American Conference of Governmental Industrial Hygienists.
Ejemplos
Benceno:• CMP: 10 ppm• TLV-TWA (ACGIH, 1995): 0,3 ppm; anterior: 1ppmMetanol:• CMP: 200 ppm CMP-CPT: 250 ppm• TLV-TWA (ACGIH,1997): 200 ppmAcrilonitrilo:• CMP: 2 ppm (4,6 mg/m3)• TLV-TWA: 2 ppm (ACGIH, 1997)• Umbral odorífero: 18.6 ppm (40.4 mg/m3)
Ejemplos
Aldehido fórmico, formaldehido o formol:• Umbral odorífico: 0,8 ppm• CMP: 1 ppm (1,5 mg/m3)• CMP-CPT: 2 ppm (3 mg/m3)• TLV-TWA (ACGIH,1997): 0,3 ppm• Efecto irritante: 0,1 a 0,5 ppm• Tos y opresión torácica: 10 - 20 ppm• Edema pulmonar: 50 - 100 ppm• Cancerígeno probable (A2) - mutágeno
Gases y vapores (unidades)
• FÓRMULAS de CONVERSIÓNa 20° C y 760 mmHg
peso molecular24,04
a 25° C y 760 mmHg
peso molecular 24,44
x ppmmg/m3 =
x ppmmg/m3 =
MAC
MÁXIMA CONCENTRACIÓN ADMISIBLE, ACEPTABLE O PERMISIBLE (MAC):
• Concentración que si es inhalada diariamente (en el caso de personas que trabajan 8 horas, cinco días a la semana, o durante 24 horas en caso de la población general), y que según los conocimientos actuales no parecen inducir daño apreciable ni durante la vida laboral, ni posteriormente, ni en siguientes generaciones. (URSS).
IDA
INGESTA DIARIA ADMISIBLE ( IDA ): Máxima cantidad total de una sustancia (contaminante,
aditivo, residuo, etc.) que, según los conocimientos actuales, puede ingerirse diariamente sin que se produzcan efectos tóxicos a largo plazo.
NOEL - NOAEL
DOSIS SIN EFECTO OBSERVABLE: (No Observed -Adverse- Effect Level).• La mayor concentración o cantidad de una
sustancia, hallada experimentalmente o por observación, que no causa alteraciones en la morfología, capacidad funcional, crecimiento, desarrollo o duración de la vida de los organismos diana, distinguibles de los observados en organismos normales (control) de la misma especie y cepa, bajo condiciones idénticas a las de exposición.
LOEL - LOAEL
DOSIS MINIMA CON EFECTO OBSERVABLE(Lowest Observed -Adverse- Effect Level).• Es la menor concentración o cantidad de una
sustancia, hallada experimentalmente o por observación, que causa un efecto crítico.
Factor tiempo
• Tiempo letal 50 (TL50): plazo que media entre la administración del X y la muerte del 50 % de los individuos experimentados.
• Tiempo de aparición de efecto• Tiempo de aparición del efecto máximo• Tiempo de desaparición de efecto
Concentración Tiempo necesario en ambiente para producir la muerte5000 ppm 5 minutos4000 ppm 1/2 hora
1400 ppm 1 hora 800 ppm 2 horas 600 ppm 3 horas
Monóxidode carbono
25 ppm TLV-TWA (CMP) 9 ppm LMP para aire exterior
Tiempo necesario
• Efectos agudos: exposición única o varias en un día.
• Efectos crónicos: exposiciones reiteradas durante semanas o meses.
• Efectos tardíos o demorados:días o semanas después de la exposición (trastornos psiquiátricos por ioduro de metilo), por cambios que sufren las sustancias en el organismo, o por acumulación
• Efectos diferidos (cáncer, malformaciones): años después de la exposición (cáncer de testículo por dimetilformamida).
Contaminantes químicos y efectos en la Salud
Naturaleza del organismo
Enfermedades previas:anemiaenfermedades respiratoriasalteraciones hepáticas y/o renalesproblemas cardíacosalergiastrastornos metabólicos (diabetes, gota)déficit enzimático (destrucción de glóbulos
rojos por cobre)adicciones
Daño primario vs. Exacerbación de enfermedades previas
Interacciones tóxicas
• Adición
• Sinergismo
• Potenciación
• Antagonismo
Tóxicos domiciliariosTóxicos en ambiente laboralAditivos alimentariosContaminantes ambientalesMedicamentos
EFECTO ADITIVO
Es el resultado de dos o más productos químicos que actúan juntos y representala simple suma de sus efectos cuando actúan independientemente
1 + 1 = 21 + 5 = 6
Ej. Organofosforados y carbamatos
EFECTO SINÉRGICO (MULTIPLICADOR)
1 + 1 = 41 + 5 = 10
Ej. Aumento del riesgo de cáncer de pulmón cuando actúan juntos las fibras de asbesto y el humo del cigarrillo.
Es el efecto de dos productos químicos que actúan juntos, cuyo resultado es mayor que la suma sencilla de sus efectos al actuar solos.
POTENCIACIÓN
0 + 1 = 50 + 5 = 20
Ej. El isopropanol aumenta la hepatotoxicidad del tetracloruro de carbono.
Cuando una sustancia que no produce daño, al combinarse con otra sustancia tóxica aumenta los efectos de ésta
ANTAGONISMO
1 + 1 = 01 + 5 = 2
Ej. El selenio reduce los efectos tóxicos del mercurio
Cuando un producto químico contrarrestalos efectos de otro. Es aquella situación en que la exposición a dos productos químicosjuntos tendrá menor efecto que la suma sencilla de sus efectos por separado.
Interacciones tóxicas
Alcoholes (metanol y etilenglicol) +etanol concomitante = retarda aparición de
efectosetanol crónico pero no concomitante =
acelera la aparición de efectos
Suma de efectostetrahidroflurano + enflurano (anestésico) = convulsiones
Biomarcadores
• Expresión numérica de un parámetro biológico en relación con la incidencia de un xenobiótico sobre la salud del individuo.
• Parámetros utilizados para poner de manifiesto la absorción o acumulación de un xenobiótico por un ser vivo. Pueden servir para valorar el grado de afectación.DE EXPOSICIÓNDE EFECTODE SUSCEPTIBILIDAD
Biomarcadores
También llamados:
- Indices biológicos de exposición (IBE)
- Valores límites biológicos (BLV O BTL): son los IBE establecidos por la regulación.
IBE
QUÍMICOS: Concentración del tóxico o sus metabolitos.
• Ej. Benceno: – fenol en orina: normal hasta 20 mg/l
(HPLC) permisible hasta 45 mg/g de creatinina– fenilmercaptúrico: normal hasta 25 mcg/g de creatinina (CG-EM) no hay valor para expuestos
periodicidad: cada seis meses, toma de muestra: media hora después de la finalización de la jornada laboral
IBE
FUNCIONALES: Modificación de parámetros bioquímicos fisiológicos y otras alteraciones objetivas de funciones fisiológicas.
Benceno: hemograma (eritrocitos: > 8.900.000 x mm3, hematocrito > 35%, leucocitos > 3.500 x mm3, neutrófilos > 1.200 x mm3, plaquetas > 150.000 x mm3)
Tolueno: EMG (electromiograma), función hepática y renal
Formol: funcional respiratorio, RxTx, test cutáneosÓxido de etileno y estrógenos de síntesis: espermograma
GRACIAS POR SU AMABLE ATENCIÓN
Top Related