GAMMAPATÍAS MONOCLONALES
CLASIFICACIÓN, PRESENTACIÓN CLÍNICA Y DIAGNÓSTICO
Dra Eloísa Riva
Prof Adj Hematología- Hospital de Clínicas
Gammapatías monoclonales
Proliferación clonal de CP en MO.
Producción de paraproteína Electroforesis de proteínas + IFE sFLC PEF+IFE u
Eventual compromiso de órgano blanco (CRAB) Hipercalcemia Anemia IR Lesiones óseas
Gammapatías monoclonales
Inmunoglobulinas completas (κ o λ)
Cadenas ligeras aisladas
Cadena pesada asociada o no a CL
CM
TECNICAS PEF sangre
PEF orina
IFE sangre
IFE orina
Identifica la paraproteína y cuantifica
Caracteriza el subtipo
Detección banda monoclonal
FLCs
HISTORIA CLÍNICA
• SF, 69 años, HTA, colecistectomizada.
• Derivada por PEF patológico.
• Asintomática. Examen normal.
• Hemograma, calcemia y creatininemia normales.
• PEF: CM 0,28 g/dl en gamma. Alb 4,4 g/dl
• IFE: IgG kappa • Mielograma: 1% plasmocitos.
• FLC s: k 44 mg/l, lambda 18
mg/l, ratio 2,44
• Qué riesgo tiene de progresión a MM?
• Cada cuánto tiempo la citamos a control?
• Es necesario repetir las FLC en el seguimiento?
• Hasta cuándo es necesario continuar los controles?
Gammapatía monoclonal de significado incierto
ENFERMEDAD PROTEÍNA M Plasmocitos MO DAÑO ÓRGANO
GMSI no IgM < 3 g/dl y
< 10% ninguno
GMSI IgM < 3 g/dl y
< 10% ninguno
GMSI CL PEF e IFE - Ratio anormal sFLC PU 24 h<500 mg
<10% ninguno
Rajkumar SV et al. IMWG updated criteria for the diagnosis of multiple myeloma. Lancet Oncol 2014; 15: e538-e548
PROGRESIÓN GMSI → SMM → MM
50-65% de todas las GM. 5% en > 60 a
La mayoría de los MM provienen de GMSI.
Risk of progression to myeloma or related disorder in 1148 patients with monoclonal gammopathy of undetermined significance.
Rajkumar SV et al. Blood 2005.
• N=1148
• FLCs en primeros 30 d del diagnóstico
• Valor pronóstico de FLC alteradas
• Riesgo de progresión en función del grado de alteración del valor de FLC
PROGRESIÓN GMSI A MM
10% a los 10 años
21% a los 20 años
Riesgo global= 1% por año, estable.
Factor pronóstico HR (95% CI)
Ratio FLC anormal (0,25-1,65) 2,6 (1,7-4,2) p<.001
Tamaño del CM 1,5g/dl 2,4 (1,7-3,5) p<.001
No IgG 2,6 (1,7-4,0) p<.001
Estratificación de riesgo
Riesgo Riesgo relativo HR (95% CI)
Progresión a 20 a, %
Seguimiento recomendado
Bajo (ratio FLC normal, IgG, CM <1,5g/dl)
1 5 A 6 meses Luego cada 2-3 a
Intermedio-bajo (1 FR)
5,4 21 A 6 meses, luego anual
Intermedio-alto (2FR)
10,1 37 A 6 meses, luego anual
Alto (3FR)
20,8 58 A 6 meses, luego anual
S. Vincent Rajkumar et al. Blood 2005;106:812-817
HISTORIA CLÍNICA 2
• SM, 57 años, albañil.
• 2 episodios de TVP idiopática. Anticoagulado.
• Derivado por PEF patológico (2010).
• Asintomático.
• Examen: várices bilaterales en MMII con manguito escleroatrófico bilateral. Ulcera en maléolo interno izquierdo. Resto normal.
• Hemograma, calcemia, creatininemia normales.
• PEF: CM 3,2 g/dl en gamma. Alb 3,8 g/dl.
• IFE: IgG kappa
• Mielograma: 34% plasmocitos, por IF 18% clonales.
• CG y FISH: del 17p (45%)
• Rx óseas normales.
• Sin proteinuria.
MIELOMA MÚLTIPLE
Neoplasia de células plasmáticas
Localización medular multifocal
Sustitución del parénquima hematopoyético normal
Producción monoclonal de una Ig y/o su cadena liviana
Daño de órgano
MM : EPIDEMIOLOGÍA
1% de todas las neoplasias
2ª neoplasia hematológica en frecuencia
Raza negra
H/M : 1.4/1.
> 40 años
Aumenta con la edad.
Mediana al diagnóstico= 65 años.
MANIFESTACIONES CLÍNICAS
Situación hasta 2014
• Mejoría en OS:
– 2,5 a (<2001) – 4,6 a (2001-2005) – >6 a (2005-2010)
• Diagnóstico:
– CM≥ 3g/dl o plasmocitoma y/o – infiltración CP clonales en MO ≥ 10% + – CRAB (FG<40ml/min o creatinina > 2 mg/dl; anemia <10g/dl o 2g/dl
debajo del valor inf normal; Ca> 11 mg/dl; 1 o más lesiones osteolíticas en Rx, PET-CT o TC).
Hitos a 2014
Terapéuticos
• Nuevas drogas
• Duplicación de OS
• Ld vs Observación en SMM mejora PFS y OS (Mateos et al. N EnglJMed 2013; 369:438-447)
Factores Pronósticos
• Biomarcadores
• FLCs
• infiltración MO >60%
• imagen
• Estratificación de riesgo SMM
Imagenológicos
• PET-CT
• MRI
• CT baja dosis
Criterios de diagnóstico 2014
Myeloma Defining Events
Daño de órgano blanco
Infiltración plasmocitaria en MO ≥ 60%
Ratio i/u FLCs ≥ 100
(iFLC >100 mg/l)
>1 lesión focal en MRI (≥ 5
mm)
Infiltración plasmocitaria ≥ 10% o plasmocitoma por biopsia
Y
1 o más MDE:
CRAB
CPP≥60%
i/uFLC≥100
1 lesión focal en MRI > 5mm
CRAB: FG<40ml/min o creatinina > 2 mg/dl; anemia <10g/dl o 2g/dl debajo del valor inf normal; Ca> 11 mg/dl; 1 o más lesiones osteolíticas en Rx, PET-CT o TC.
Infiltración plasmocitaria extrema
• Sin CRAB es infrecuente (2-3%)
• Se asocia con rápida progresión a MM sintomático:
PFS = 7,7 m (HR 13,7, p<0,001)
Cadenas livianas libres
• Balance producción CP vs clearance renal.
• Vida media 2-4 (κ); 3-6 h (λ).
• Metabolización tubular.
• Ratio normal: 0,26 – 1,65 mg/L.
• En suero.
• No en orina.
Ratio FLC elevado
• N 586 SMM
• 15 % ratio i/u FLC ≥ 100
– 72% progresión a MM a 2 a
– TTP 15 m vs 55 m
Figure 2
Lesiones focales por MRI
• 15% SMM tienen más de 1 lesión focal en MRI – TTP 13 m
– 73% progresión a 2 años.
• IMWG – CT, CT baja dosis, PET-CT pueden usarse para la
detección de lesiones.
– Más de una lesión lítica, mayor de 5 mm por RMN.
– Osteoporosis, fracturas vertebrales por compresión no son MDE.
– Biopsia en caso de duda
HISTORIA CLÍNICA
• SM, 64 años, dislipémico. • Dolor lumbar.
• MM IgG lambda E IIIA, ISS1
diagnosticado en 2011. CG y FISH no realizado.
• PEF: CM 0,24 g/dl en gamma.
• IFE: IgG lambda
• PU 24h: 94% albúmina, 6% cadenas lambda.
• Hb, calcemia y creatinina normales.
• B2ug: 2,2 mg/l • RMN: lesión lítica en L2.
Punción confirma plasmocitoma.
• MO:25% plasmocitos. IF: 20% CPP.
• CTD x 6. Remisión parcial. CM 0,1 g/dl.
• Consolidación con autoTPH • Seguimiento?
Enfermedad medible
• Proteína monoclonal sérica ≥ 1 g/dl
• Proteína monoclonal urinaria ≥ 200 mg/24 h
• iCLL ≥ 100 mg/l
MM oligosecretor
• CM < 1 g/dl • CM u< 200 mg/24h
• FLCs es el estudio indicado al diagnóstico y
seguimiento si iFLC > 100 mg/l. • Si iFLC < 100 mg/l, continuar seguimiento con MO.
MM no secretor
• 1-3% MM no secretor
• 68% MM no secretor tienen FLCs con ratio anormal.
– FLCs mejora la precisión diagnóstica y reduce el número de BMO en
estos pacientes.
– FLC s permite controlar respuesta al tratamiento con alta S y E y
detectar precozmente la recaída.
MM cadenas livianas
• 15-20% MM • PEF e IFE normales
• FLCs y/o CM orina 24h + infiltración MO+ MDE.
• FLCs más sensible (100%) que orina 24 h para detección de
MM a cadenas ligeras. • Detección precoz de recaída.
Producción inmunoglobulinas
Exceso FLC 40%. Conc normal: 3.3 – 19.4 mg/L 5.7 – 26.3 mg/L
Ratio /: mediana = 0.6 (intervalo = 0.26 – 1.65). Monoclonalidad.
CLLs κ CLLs λ
Katzmann Clin Chem 2002;48:1437-1444
Ratio /
0.0
0.5
1.0
1.5
2.0
2.5
Intervalo renal / 0.37 – 3.1 TFG
(ml/min/1.73m2)
Hutchison Clin J Am Soc Nephrol 2008;3:1684-90
Ratio / aumenta a medida que FG disminuye
Republished with permission of American Society of Nephrology, permission conveyed through Copyright Clearance Center, Inc.
FLC en suero, no en orina.
Estudio de MO
• Mielograma: Infiltración plasmocitaria. (parcheada, repetir si no es concluyente pero cuadro clínico compatible)
• Inmunofenotipo aberrante. Importa relación CPP/CPN.
• BMO: de rutina.
Estudio de MO
• CITOGENÉTICA CONVENCIONAL
13q-
Hipodiploidía
• FISH:
t(4,14)
17p-
t(14,16)
amp1q
t(14;20)
Put N, Lemmens H et al. Interphase fluorescence in situ hybridization on selected plasma cells is superior in the detection of cytogenetic aberrations in plasma cell dyscrasia. Genes
Chromosomes Cancer 2010 Nov;49(11):991-7.
• FISH detects nonrandom cytogenetic abnormalities in plasma cell (PC) dyscrasia according to PC burden. However, when performed on cultured whole bone marrow (BM), it often fails to detect these aberrations.
• We have compared this interphase FISH technique with FISH after PC purification or identification to detect recurrent aberrations. In this study, 235 BM samples were collected from patients with multiple myeloma (MM) or related PC disorders regardless of disease status. All samples were analyzed in parallel.
• Clonal abnormalities were detected in 34.9% of cultured samples compared with 71.0% PC selected samples (P < 0.001). Moreover, FISH on PCs allowed to detect more abnormalities per case (P < 0.001) and identified higher percentages of abnormal nuclei (P < 0.001). This study indicates that FISH on PCs is the preferred technique for routine cytogenetic investigation of MM
Criterios pronósticos SMART
ESTRATIFICACIÓN DE RIESGO MIELOMA MÚLTIPLE
R-ISS
• N=4455
• OS 5 años – I: 82%
– II: 62%
– III: 40%
R-ISS
Criterios de Respuesta del International Mieloma Working Group
CRs (respuesta completa
estricta)
- CR + ratio normal de FLCs + ausencia de células
plasmáticas aberrantes en MO por citometría de flujo
CR (respuesta completa)
IFE negativa en sangre y orina y
Desaparición de plasmocitomas y
Menos de 5% de células plasmáticas en médula ósea
VGPR (muy buena respuesta
parcial)
PEF negativo con IFE+ en suero u orina ó
Reducción ≥ 90% en CM y reducción CM orina 24/hs ≥
90% o <100 mg/24hs
PR (respuesta parcial)
Reducción ≥50% de CM suero y reducción CM orina 24/hs
≥90% o <200 mg/24hs.
Si MM no secretor o MM a cadenas ligeras, reducción
≥50% FLC comprometida/no comprometida
Si plasmocitoma al debut, reducción >50% tamaño inicial.
SD (enfermedad estable) No cumple ninguno de los criterios de CR, VGPR, PR o
enfermedad progresiva
SMM
• Componente monoclonal ≥ 3g/dl y/o • Infiltración plasmocitaria clonal 10-60%
• SIN MDE
• Riesgo de progresión 10% anual a 5 años.
• IMWG: PET-CT, MRI columna y pelvis o cuerpo entero o TC
baja dosis
• No tratamiento.
Factores de riesgo de progresión
FR (Infiltración MO> 10% , CM≥ 3g/dl, ratio FLC <0,126 o >8)
TTP (años)
1 10
2 5,1
3 1,9
ESTRATIFICACIÓN DE RIESGO SMM
SMM alto riesgo Riesgo de progresión
• Alto: Progresión a 2 años= 25% – No son criterios
de iniciar tratamiento, por ahora.
• Bajo: Progresión a 2 años= 5%
AMILOIDOSIS
Grupo de enfermedades clínica y bioquímicamente
heterogéneas
Depósito extracelular de agregados fibrilares proteicos insolubles
anormalmente plegados.
31 proteínas precursoras. Diferente estructura, secuencia y función.
Propiedades tintoriales y espectroscópicas comunes. • Birrefringencia verde manzana en microscopio de luz
polarizada con Rojo Congo
• Difracción rayos X : configuración beta plegada antiparalela.
• ME: manojos de fibras no ramificadas con diámetro 75 - 120 A.
SUBTIPOS AMILOIDOSIS
AL71%
ATTR10%
AAapoA111%
AA7%
OTRAS1%
AMILOIDOSIS AL
9 -10/1.000.000/año.
Origen: célula plasmática
En 10-15 % de pacientes con MM.
Sistémica.
Mecanismos de daño tisular:
• Físico: depósito tisular de amiloide
• Fibrillas
• Oligómeros
• Citotoxicidad
AMILOIDOSIS SISTÉMICA AL Mediana CP MO 7%
75% k 25%
65%
• Síndrome nefrótico 42%
• Insuficiencia renal 45%
74%
• ICC 47%
• Arritmias/Hipotensión
17%
Púrpura facial/Macroglosia/Artropatía/ Túnel carpiano
8%
Sd disabsortivo. Hemorragia digestiva.
17%
• Hepatomegalia
• Aumento FA/GGT
SNA 14% / SNP 15%
Amyloidosis: Pathogenesis and New Therapeutic Options G Merlini, D C. Seldin, M A. Gertz. J Clin Oncol 29:1924-1933. © 2011
EVALUACIÓN DE RESPUESTA
RESPUESTA CRITERIO
Remisión completa RC IFE en suero y orina negativo. Ratio k/l normal.
Muy buena respuesta parcial VGPR
dFLC <40 mg/l.
Respuesta parcial RP
Disminución d FLC ≥ 50%
No respuesta NR
<50% descenso de dFLC
Comenzo RL et al. Consensus Guidelines for the conduct and reporting of clinical trials in systemica AL amuloidosis. Leukemia 2012; 26 (11): 2317-25.
Principales mensajes
Existen nuevos criterios de MM. Ya no hay que esperar la lesión de órgano blanco.
sFLC al debut en SMM, AL y MM oligosecretor y MMCL.
Estratificar el riesgo en MM: albúmina, b2ug, LDH, citogenético y FISH en MO (con selección de CP).
Indispensable la precisión de informes de PEF, IFE y sFLC basales para seguimiento y control de respuesta.