DISTROFIA MUSCOLARE
dys
= cattivotrophía
= nutrimentodistrofia
M
SARCOMERO
Unità
strutturale
e funzionale
del muscolo
striato
Banda MDisco Z Disco Z
Disco Z
Nebuline
COSTAMERI
COSTAMERI
GIUNZIONE NEUROMUSCOLARE
•
Distrofie muscolari classiche–
Duchenne/Becker–
Emery-Dreifuss–
Limb-Girdle–
Facio-scapolo-omerale
•
Distrofie muscolari congenite–
DMC della
matrice
extracellulare–
DMC del sarcolemma–
Sindrome
della
spina
rigida
•
Miopatie da aggregati proteici–
Miopatie
congenite
(NM-CCD)–
Miopatie
miofibrillari
(MFM)
•
Malattie dei canali ionici–
Distrofie
miotoniche
(cloro)–
Paralisi
periodiche
(calcio)
•
Miastenie–
Malattie
della
giunzione
neuromuscolare
(AcChR)
•
Neuropatie
Malattie
della trasmissione
dell’impulso
Malattie
della cellula
muscolare
Membrana Cellulare DystrophinSarcoglycans
DysferlinCaveolin-3
Dystroglycan
DMD/BMDLGMD
LGMD / MMLGMD / DMLGMD / CMD
Matrice Extracellulare α2-LamininCollagen VI
CMDCMD
Sarcomero TitinTelethoninMyotilinActin
MyosinMyBP-C
TropomyosinNebulin
Troponin TZASP
Desmin
LGMD / TMD / CMLGMD
LGMD / MFM / DM / SBMNM
CM / DMCMNM
NM / DMNM
MFM / DMMFM
Nucleo EmerinLamin A/C
EMDEMD / LGMD
Citosol Calpain-3TRIM32
LGMDLGMD
• nuclei centrali• diametro
delle
fibre
• fibrosi• fiber splitting• vacuoli• necrosi• infiltrato
infiammatorio
normale
DISTROFIA di
DUCHENNE
• insorgenza
precoce
(DMD 3-5 anni; BMD 7-10) • erediarietà
recessiva, associata
al cromosoma
X
• gene distrofina ~
90 esoni
su
2.5 Mb• 1 / 3,000 maschi• >20% di
casi
sporadici
= nuove
mutazioni
DISTROFINOPATIA
• debolezza
muscolare
progressiva
(DMD>BMD)• inabilità
a deambulare
(DMD 10-12 anni; BMD 16-80)
• cardiopatia• scoliosi• ritardo
mentale
• morte
per insufficienza
respiratoria
o cardiaca
(DMD)• terapia
= steroidi
• livelli
molto
alti
di
Creatina
Kinasi nel
sangue• ipertrofia
muscolo
del polpaccio
(fibrosi)
DUCHENNEBECKER
Curva della perdita di deambulazionecon o senza trattamento con steroidi in pazienti DMD
PlaceboPrednisone
• mutazioni
DMD (Duchenne) proteina
tronca
• mutazioni
BMD (Becker) delezioni
della
regione
centrale
DMD
BMD
Normale
1A Myotilin
1B Lamin A/C
1C Caveolin-3
1D 6q23
1E 7q
1F 7q32
1G 4p21
2A Calpain 3
2B Dysferlin
2C α-sarcoglycan
2D β-sarcoglycan
2E γ-sarcoglycan
2F δ-sarcoglycan
2G Telethonin
2H TRIM2 (Ub-ligase)
2I Fukutin-related protein
2J Titin
2K POMT1
2L Anoctamin 5
2M Fukutin
2N POMT2
2O POMGnT1
Dominanti(Tipo
1)
Recessive(Tipo
2)
Limb-GirdleMuscular Dystrophy
Membrana
Membrana
Membrana
Membrana
Membrana
MembranaNucleo
Sarcomero
Citosol
Citosol
Sarcomero
Sarcomero
Membrana
Membrana
Membrana
Membrana
Membrana
Canali ionici
SARCOGLICANOPATIA• 6% delle
DM in Italia
• Quadro
clinico
tipo
Duchenne• Insorgenza
infantile
• Evoluzione
rapida
Membrana
SARCOGLICANOPATIA
Perdita
della
connessione
con la matrice
extracellulare
Stress meccanico
Rottura
della
membrana
plasmatica
Morte
cellulare
Distrofia muscolare
CALPAINOPATIA
• 10% delle
DM in Italia• 30% di
tutte
le LGMD
• età
media insorgenza: 14 anni• perdita
deambulazione: 17-20 anni
• muscoli
del bacino
e addominali• nessun
coivolgimento
del cuore
Citosol
CALPAINOPATIA Calpain 3
Cisteina-proteasi
calcio-dipendente
• Degradazione delle proteine danneggiate• Inibizione morte cellulare programmata
Mutazioni
di
calpain 3
Accumulo
proteine
danneggiate
Formazione
aggregati
proteici
Stress cellulare
CALPAINOPATIA
Distrofia muscolare
Accumulo
proteine
pro-apoptosi
Induzione
morte
cellulare
MIOTILINOPATIA
• Insorgenza
tardiva
(20-70 anni)• Decorso
mite
• Patologia
eterogenea• Distruzione
dei
dischi
Z
• Distrofia prossimale con disartria• Miopatia
distale
• Miopatia
mista
prossimale/distale• Miopatia
miofibrillare
con interessamento
cardiaco
e neuropatia
periferica
• Miopatia
miofibrillare
dei
corpi
sferoidi
Sarcomero
MIOTILINOPATIA
Z ZM
STREAMING DEI DISCHI Z
DISALLINEAMENTO MIOFIBRILLE
STRESS
MIOTILINOPATIA
ZZ MDistrofia muscolare
DISTROFIE MUSCOLARI CONGENITE
› Presenti
alla
nascita› Non progressive › Carattere
autosomico recessivo
Matrice ExtracellulareMembrana PlasmaticaReticolo Endoplasmico
• Collagene• Laminina-2• Distroglicano• Integrina
DISTROFIE MUSCOLARI CONGENITE
Nemaline myopathy Central core disease
• Da
mite a molto grave• Muscoli
facciali, collo, diaframma, arti
• Accumulo
di
materiale
fibrillare
(Z)• Mutazioni
in proteine
del filamento
sottile
• Muscoli
prossimali
degli
arti
inferiori• Accumulo
di
materiale
sferoide
• Zone di
distruzione
dei
sarcomeri• Mutazioni
in RYR-1
(canale
del Ca++)
MIOPATIE CONGENITE DA AGGREGATI PROTEICI
Proteine
mutate ripiegate
scorrettamente
Superfici
idrofobiche
esposte
Formazione
di
grossi
aggregati non degradabili
Morte
cellulare
Distrofia muscolare
MIOPATIE CONGENITE DA AGGREGATI PROTEICI
THE END
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