UNIVERSIDAD DE SAN MARTIN DE PORRESFACULTAD DE MEDICINA HUMANAQUMICA MDICAGUA DE SEMINARIO N 11NIVELES ESTRUCTURALES EN PROTENAS

INTEGRANTES: Vergara Rios Alexandra Gianela Vsquez Chacn Mariclaudia Prez Acua Medina Katherine Alexandra Samam Ramirez Cinthia Lozano Hurtado Gianmarco Lpez Hernndez Eric

I. Introduccin:

Las protenas son biomolculas formadas bsicamente por carbono, hidrgeno, oxgeno y nitrgeno. Pueden adems contener azufre y en algunos tipos de protenas, fsforo, hierro, magnesio y cobre entre otros elementos. Pueden considerarse polmeros de unas pequeas molculas que reciben el nombre de aminocidos y seran, por tanto, los monmeros unidad. Los aminocidos estn unidos mediante enlaces peptdicos. La unin de un bajo nmero de aminocidos da lugar a un pptido; si el nmero de aminocidos que forma la molcula no es mayor de 10, se denomina oligopptido, si es superior a 10 se llama polipptido y si el nmero es superior a 50 aminocidos se habla ya de protena.Por tanto, las protenas son cadenas de aminocidos que se pliegan adquiriendo una estructura tridimensional que les permite llevar a cabo miles de funciones. Las protenas estn codificadas en el material gentico de cada organismo, donde se especifica su secuencia de aminocidos, y luego son sintetizadas por los ribosomas.Las protenas desempean un papel fundamental en los seres vivos y son lasbiomolculas ms verstiles y ms diversas. Realizan una enorme cantidad de funciones diferentes, entre ellas funciones estructurales, enzimticas, transportadora, entre otros.Las protenas son esenciales para la vida ya que ejecutan la mayora de las funciones que le dan soporte y para cumplir estas funciones, las protenas deben plegarse en su correspondiente estructura nativa y conservar este estado. Este trabajo trata de los fundamentos de la agregacin almiloide de las protenas y de las caractersticas generales de esta clase de agregados.

II. Cuestionario:

1. Respecto a los aminocidos

a) Cuntos aminocidos presentes en la naturaleza se han reportado hasta el momento?En la naturaleza se han identificado cientos de aminocidos.

b) Cuntos y cules aminocidos forman parte de las protenas?, qu caractersticas tienen en comn?Solo 20 de los aminocidos forman parte de las protenas y se caracterizan en que todos son aminocidos de la serie L entre ellas estn:

Valina (Val, V) Leucina (Leu, L) Treonina (Thr, T) Lisina (Lys, K) Triptfano (Trp, W) Histidina (His, H) * Fenilalanina (Phe, F) Isoleucina (Ile, I) Arginina (Arg, R) * Metionina (Met, M) Alanina (Ala, A) Prolina (Pro, P) Glicina (Gly, G) Serina (Ser, S) Cistena (Cys, C) ** Asparagina (Asn, N) Glutamina (Gln, Q) Tirosina (Tyr, Y) ** cido asprtico (Asp, D) cido glutmico (Glu, E)

c) Como se clasifican los aminocidos segn:

I. Tipo de cadena Lateral:

Aminocidos Alifticos

En este grupo se encuadran los aminocidos cuya cadena lateral es aliftica, es decir una cadena hidrocarbonada.

Glicina, Gly, G

Alanina, Ala, A

Valina, Val, V

Leucina, Leu, L

Isoleucina, Ile, I

Aminocidos Aromticos

La prolina tambien tiene una cadena lateral de naturaleza aliftica, pero difiere de los dems aminocidos en que su cadana lareral est unida tanto al carbono alfa como al nitrgeno del grupo amino.En este grupo se encuadran los aminocidos cuya cadela lateral posee un anillo aromtico. La fenialalanina es una alanina que lleva unida un grupo fenlico. La tirosina es como la fenilalanina con un hidroxila en su anillo aromtico, lo que lo hace menos hidrofbico y mas reactivo. El triptfano tiene un grupo indol.

Prolina, Pro, P

Fenilalanina, Phe, F

Tirosina, Tyr, Y

Triptfano, Trp, W

Aminocidos azufradosAminocidos hidroxilados

Hay dos aminocidos cuyas cadenas laterales poseen tomos de azufre, son la cistena, que posee un grupo sulfhidrilo, y la metionina, que posee un enlace tioster.Otros dos aminocidos tienen cadenas alifticas hodroxiladas, la serina y la treonina. El grupo hidroxilo hace de estos aminocidos mucha ms hidroflicos y reactivos.

Cisteina, Cys, C

Metionina, Met, M

Serina, Ser, S

Treonina, Thr, T

Aminocidos bsicos

Dentro de los aminocidos con cadenas laterales muy polares encontramos tres aminocidos bsicos: lisina,arginina e histidina.

Lisina, Lys, K

Arginina, Arg, R

Histidina, His, H

Aminocidos cidos y sus amidas

En este grupo encontramos dos aminocidos con cadenas laterales de naturaleza cida y sus amidas correspondientes. Estos son el cido asprtico y el cido glutmico (a estos aminocidos se les denomina normalmente aspartato y glutamato par resaltar que sus cadenas laterales estn cargadas negativamente a pH fisiolgico). Los derivados sin carga de estos dos aminocidos son la asparragina y la glutamina que contienen un grupo amida terminal en lugar del carboxilo libre.

cido asprtico, Asp, D

Asparragina, Asn, N

cido glutmico, Glu, E

II. Las Propiedades de Cadena Lateral: Neutros polares, polares o hidrfilos: Serina (Ser, S), treonina (Thr, T), cistena (Cys, C), glutamina (Gln, Q), asparagina (Asn, N) , tirosina (Tyr, Y) y glicina (Gly, G). Neutros no polares, apolares o hidrfobos: Alanina (Ala, A), valina (Val, V), leucina (Leu, L), isoleucina (Ile, I), metionina (Met, M), prolina (Pro, P), fenilalanina (Phe, F) y triptfano (Trp, W). Con carga negativa, o cidos: cido asprtico (Asp, D) y cido glutmico (Glu, E). Con carga positiva, o bsicos: Lisina (Lys, K), arginina (Arg, R) e histidina (His, H). Aromticos: Fenilalanina (Phe, F), tirosina (Tyr, Y) y triptfano (Trp, W) (ya incluidos en los grupos neutros polares y neutros no polares).

III. La Capacidad de la Sntesis del Organismo:

A los aminocidos que necesitan ser ingeridos por el cuerpo se les llama esenciales; la carencia de estos aminocidos en la dieta limita el desarrollo del organismo, ya que no es posible reponer las clulas de los tejidos que mueren o crear tejidos nuevos, en el caso del crecimiento. Para el ser humano, los aminocidos esenciales son: Valina (Val, V) Leucina (Leu, L) Treonina (Thr, T) Lisina (Lys, K) Triptfano (Trp, W) Histidina (His, H) * Fenilalanina (Phe, F) Isoleucina (Ile, I) Arginina (Arg, R) * Metionina (Met, M)

A los aminocidos que pueden sintetizarse o producirse mediante la sntesis de aminocidos en el organismo se los conoce como no esenciales y son: Alanina (Ala, A) Prolina (Pro, P) Glicina (Gly, G) Serina (Ser, S) Cistena (Cys, C) ** Asparagina (Asn, N) Glutamina (Gln, Q) Tirosina (Tyr, Y) ** cido asprtico (Asp, D) cido glutmico (Glu, E)

2. Respecto a los niveles de organizacin de las protenas

a) Qu estructuras puede presentar una protena? Explique cada una de ellas.

Estructura Primaria:

Es la secuencia de aminocidos enlazados covalentemente, describe la estructura lineal. Nos dice qu aminocidos componen la protena y el orden en el que se encuentran adems describe la posicin de los puentes disulfuro y aclara cul es el aminocido N-terminal y cul es el C-terminal. Contiene la informacin necesaria para la estructura tridimensional. Esta determinada genticamente.

Estructura Secundaria:

Es la organizacin o arreglo espacial de los aminocidos. Podramos decir que es la disposicin espacial de la estructura primaria, se estabilizan por enlaces hidrgeno y disulfuro.

Existen tres tipos:

Hlices alfa Laminas beta Giros entre s

Adems encontramos elementos conectados entre s: los motivos, que son secuencia de aminocidos, y que forman a su vez los dominios, que son arreglos globulares estables de una gran porcin de la protena. Estos elementos forman parte de la estructura supersecundaria, que finalmente est ms relacionada con la estructura terciaria.

Estructura Terciaria:

Es la estructura biolgicamente activa, es la disposicin y relaciones entre cadenas polipeptdicas, formando estructuras compactas. Se mantiene por fuerzas interatmicas (fuerzas de Van der Waals). Nos muestra la forma tridimensional general del polipptido complejo y determina la funcin de las protenas, la actividad enzimtica y la antigenicidad.

Estructura Cuaternaria:

Unin de varias cadenas polipptdicas idnticas o no, llamadas protmeros, formndose as un complejo proteico llamado oligmero. Presente en las inmunoglobulinas (anticuerpos), cubierta de virus, algunas enzimas y la hemoglobina.

b) Qu fuerzas estabilizan la estructura tridimensional de una protena?La fuerza estabilizadora de la estructura tridimensional son los enlaces puentes de hidrgenos, gracias a dos caractersticas: Son abundantes Son aproximadamente lineales o rectos.Puede contener casi todos los aminocidos naturales.

3. Qu condiciones afectan el plegamiento correcto de las protenas?

Por mutaciones en laprotena que pueden modificar la cintica del plegamiento o disminuirla estabilidad del estado nativo. Por la acumulacin de molculas conplegamiento incorrecto en ciertas condiciones de estrs celular que cursan con el incremento sostenido de la sntesis de protenas y/o provocan la disminucin de la capacidad funcional delos sistemas de control del plegamiento. Prdida parcial o total de la funcin de la protena involucrada, locual puede ser causa de enfermedad; como en los errores congnitos del metabolismo. Acumulacin de agregados en los diferentes compartimientos celulares, as como en el espacioextracelular. Por el efecto de condiciones ambientales adversas Condiciones hostiles en el mediointracelular.

4. Cmo est formado el sistema de control de plegamiento en los organismos?Todos los organismos vivos poseen complejos sistemas multiproteicos, presentes en los diferentes compartimientos celulares donde ocurre sntesis de protena, los cuales controlan y asisten el plegamiento de estas molculas y eliminan a las que no consiguen plegarse correctamente, as como a las que habiendo alcanzado previamente su estado nativo, lo han perdido por el efecto de condiciones ambientales adversas . Estos sistemas de control del plegamiento de las protenas se caracterizan por ser redundantes y muy dinmicos, pudiendo responder a los cambios en el microambiente intracelular, ajustando la concentracin de varios de sus componentes de acuerdo a la demanda de la clula.

Componentes fundamentales de los sistemas de control del plegamiento:

CHAPERONAS MOLECULARES: Esta clase de protenas, muy conservadas entre las diferentesespecies, unen reversiblemente a las molculas de protena de reciente sntesis y, mediantemecanismos diversos que pueden requerir la hidrlisis de ATP, las ayudan a plegarse en suestado nativo. Algunas chaperonas pueden revertir el plegamiento de las molculas queestn plegadas incorrectamente, dndoles una nueva oportunidad de iniciar el proceso ypotencialmente alcanzar su estado nativo funcional.

PROTEASAS: Son muy especializadas, cuya distribucin intracelular semeja a la de las chaperonas. Estas proteasas, cuya funcin est coordinada con la de las chaperonas,degradan a las molculas de protenas plegadas incorrectamente, generalmente una vez quechaperonas especficas las han desplegado convenientemente. La va fundamental deeliminacin de las protenas incorrectamente plegadas en el compartimiento citoplasmtico es elcomplejo del proteosoma. Este sistema degrada a las protenas que han sido marcadas para talfin mediante la unin covalente a su estructura de un nmero variable de molculas de ubiquitin. La va del proteosoma es tambin el destino de algunas de las protenas sintetizadas enlos ribosomas unidos al retculo endoplsmico y que por alguna razn no alcanzaron su estadonativo.

5. Qu es la almidosis?

Son un grupo de enfermedades degenerativas del hombre y los animales, clnica y bioqumicamente muy heterogneas, que se caracterizan por la deposicin extracelular de agregados fibrilares insolubles de naturaleza proteica.La heterogeneidad de la almidosis deriva de la amplia y diversa distribucin tisular de los depsitos amiloides. En las variables localizadas, como el trmino lo indica, estos se limitan a un nico rgano o tipo de tejido; por ejemplo, en la diabetes mellitus tipo II, las enfermedades de Parkinson y Alzheimer, entre otras.

6. A qu se denomina precursor almiloide?El componente fundamental de los depsitos en cada tipo de amiloidosis son agregados fibrilares insolubles de una protena particular o sus fragmentos. Al presente, se han identificado veinticuatro protenas diferentes cuya agregacin fibrilar se asocia a alguna forma clnica de amiloidosis. A estas protenas se les denomina precursores de amiloide y es notable que no compartan similitud de funcin, secuencia ni estructura. Algunos, como la transtiretina, o prealbmina, la cual est asociada a diversas formas de amiloidosis, tanto de aparicin espordica como hereditaria, son protenas con plegamiento estable en condiciones fisiolgicas. En contraste, otros, como el pptido insular amiloide, o amilina, asociado a la diabetes mellitus tipo II, carecen de plegamiento estable, aun en condiciones fisiolgicas. A esta clase singular de protenas se les denomina pptidos desordenados en condiciones nativas.Los precursores de amiloide tambin difieren en la proporcin de elementos de estructura secundaria que caracteriza su plegamiento. Por ejemplo, la insulina, slo posee estructura secundaria de tipo a-hlice, mientras otros, como la 2-microglobulina, son molculas todo-; un tercer grupo, como la lisozima y la anteriormente mencionada transtiretina, se caracterizan por una proporcin diferente de ambas formas de plegamiento.

7. Cules son las caractersticas generales de los amiloides?

Al margen de la diversidad estructural de los precursores, los amiloides poseen propiedades de apariencia microscpica y sub-microscpica, as como tintoreales y espectroscpicas comunes, lo cual sugiere que comparten elementos estructurales fundamentales. Al microscopio ptico los depsitos tisulares de amiloide tienen aspecto hialino y homogneo y producen una caracterstica birrefringencia verde manzana cuando son observados al microscopio de luz polarizada, una vez teidos con Rojo Congo. La unin del colorante rojo Congo a los amiloides determina un cambio en sus propiedades pticas, lo cual puede usarse para cuantificar los agregados mediante espectroscopia .

Otra caracterstica comn de los amiloides es la de unir al colorante tioflavina T, lo cual modifica las propiedades de fluorescencia de esta molcula. Al microscopio electrnico, los depsitos de amiloide estn compuestos por manojos de fibras no ramificadas, de aspecto recto y rgido, de longitud variable, pero con dimetro en el orden de los 75 a los 120.

8. Mencione las estructuras proteicas involucradas en la almidosis humana conocidas.

PrecursorEstructura secundaria

Cadena ligera deinmunoglobulinasInmunoglobulinas (Todo-Beta)Primario y secundario amieloma mltiple

Cadena pesada deinmunoglobulinasInmunoglobulinas (Todo-Beta)Primario ysecundario amieloma mltiple

Beta2 microglobulinaInmunoglobulinas (Todo-Beta)Asociado ahemodilisis

Transtiretina(Mutantes)(Silvestre)Prealbmina (Alfa + Beta)FamiliarSenil sistmico

9. Qu modelos se postulan para el posible mecanismo de conversin del estado nativo al estado fibrilar de una protena amiloidea?

Uno de estos modelos, denominado de replegamiento, postula que el estado nativo y el fibrilar del precursor son esencialmente diferentes, siendo el primero una entidad definida por las interacciones mediadas por las cadenas laterales de sus residuos constituyentes, mientras que en el segundo son las interacciones intra e intermoleculares, dependientes del esqueleto peptdico, las determinantes. Para que esta transicin ocurra, la protena debe desplegarse totalmente para luego adoptar el estado fibrilar, rico en estructura Beta.

Un tercer grupo de modelos, reunidos bajo la denominacin comn de modelos de ganancia de interacciones, propone que la formacin de la fibra amiloide requiere un reajuste estructural en el precursor que se limita a un segmento menor de su estructura, mientras que el resto de la molcula conserva su estado nativo Beta.

I. n

II. m

III. IV. Conclusiones:

Aunque se ha avanzado en la comprensin de los factores que se asocian a laagregacin amiloide de las protenas, an no se han esclarecido en detalle el, o los mecanismos moleculares de formacin de las fibras y tampoco se ha determinado la estructura a nivel atmico de estos agregados. Esta carencia de informacin ha dificultado el desarrollo de estrategias teraputicas eficaces que modifiquen el carcter crnico y el pronstico sombro que tpicamente acompaa a este grupo de enfermedades. Los aspectos clnicos y moleculares de las amiloidosis y los fenmenos asociados a la amiloidegnesis son, en el presente, campos muy activos de investigacin cientfica. Esto se debe, como se menciona, a que la evolucin de la mayora de estas enfermedades es irremediablemente mortal, o cuando no, provocan un alto grado de invalidez. Ambas caractersticas las convierte en una prioridad para los sistemas de salud y estimulan la inversin de cuantiosos recursos en su investigacin. Algunas de estas enfermedades, como la diabetes mellitus tipo II, la enfermedad de Alzheimer y la encefalopata espongiforme bovina son adems causa de prdidas econmicas de consideracin. Por otra parte, el reconocimiento de las alteraciones del plegamiento como parte fundamental del mecanismo molecular de amiloidognesis y el reto que el mismo estado amiloide -como forma alternativa de plegamiento- implica para la conceptos tradicionales en el campo, han atrado la atencin de muchos investigadores interesados en desentraar las causas que llevan a una protena a adoptar un plegamiento diferente del nativo, condicin ltima que se supone es la favorecida por la evolucin.

V. Referencias:

Qumica y Bioqumica de los alimentos II. Josep Boatella Riera. Edicions Universitat Barcelona (2004).

Biologa Molecular de la Clula. Alberts y col. Edit. Omega. Espaa (2004).Terry C.J., Damas, A.M., Oliveira, P., Saraiva, M.J., Alves, I.L., Costa, P.P., Matias, P.M., Sakaki, Y.,Blake, C.C. (1993) EMBO J. 12, 735-741

Hurle, M.R., Helms, L.R., Li, L., Chan, W., Wetzel, R. (1994) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 91, 5446-5450http://www.uv.es/tunon/pdf_doc/proteinas_09.pdf