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  • TRATAMIENTO DEL DOLOR Y LA INFLAMACIN

    ANTIINFLAMATORIOS ESTEROIDESANTIINFLAMATORIOS NO ESTEROIDESANALGSICOS NO OPICEOSASOCIACIONESDr. CARLOS DERLIS ABATE PROFESOR EXTRAORDINARIO DE LA UNIVERSIDAD NACIONALDE CUYO CONSULTO EN FARMACOLOGIAPROFESOR TITULAR DE FARMACOLOGA FACULTAD DE CIENCIAS MDICAS UNIVERSIDAD DE MENDOZA

  • INFLAMACINREACCIN O CONJUNTO DE RESPUESTAS GENERADAS POR DISTINTOS MECANISMOS PATOGNICOS, UBICADAS PRINCIPALMENTE EN EL TEJIDO CONECTIVO E IRRIGACIN SANGUNEA. MECANISMO DEFENSIVO ELEMENTAL, GENERALMENTE BENEFICIOSOLA INFLAMACIN SOLO DEBE SER TRATADA CUANDO ES UN PROCESO DESPROPORCIONADO O CRNICO

  • SISTEMA PROINFLAMATORIO SECUNDARIO

    QUININOGENO

    KALICREINA

    QUININAS

    ECA BRADIQUININA KALIDINA

  • CASCADA DEL CIDO ARAQUIDNICOFosfolpidos de membrana

    Fosfolipasa A2Acido AraquidnicoLeucotrienos Prostaglandinas Tromboxanos Va LipooxigenasaVa ciclooxigenasa

  • CICLOOXIGENASASCOX - 1

    Constitutiva en:Mucosa gstricaPlaquetasVasos sanguneosRinCOX - 2

    Constitutiva en: S.N.C.y Rin

    Inducible en: tej. con inflamacinNeedleman P, Science and Medicine Jan/Feb 1998

  • FARMACOS ANTIINFLAMATORIOS Antiinflamatorios esterides o corticoides 1. Hidrocortisona o cortisol 2. Dexametasona, betametasona, meprednisona

    Antiinflamatorios no esterides: AINES 1. Convencionales, inespecficos o clsicosIndometacina, diclofenac, piroxican, ibuprofeno, ketorolac, aspirina.2. Selectivos de COX 2 Meloxican3. Especficos de COX 2Celecoxib, rofecoxib, valdecoxib, etoricoxib, lumiracoxib

  • Corticoides, corticoesteroides o glucocorticoidesIndicaciones Reaccin alrgica aguda Edema de glotis Shock anafilctico Crisis asmtica aguda

  • Corticoides, corticoesteroides o glucocorticoidesPREPARADOS FOSFATO SDICO DE DEXAMETASONA 4 mg DECADRN FOSFATO DISDICO DE BETAMETASONA 4 mg CELESTONE FOSFATO SDICO DE DEXAMETASONA + ACETATO DE DEXAMETASONA 10 mg DUODECADRN FOSFATO DISDICO DE BETAMETASONA + ACETATO DE BETAMETASONA 7 mg CELESTONE CRONODOCE DEXAMETASONA 0,5 mg comprimidos DECADRN MEPREDNISONA 4 Y 40 mg comprimidos DELTISONA B

  • FARMACOS ANTIINFLAMATORIOS Antiinflamatorios esterides o corticoides 1. Hidrocortisona o cortisol 2. Dexametasona, betametasona, meprednisona

    Antiinflamatorios no esterides: AINES 1. Convencionales, inespecficos o clsicosIndometacina, diclofenac, piroxican, ibuprofeno, ketorolac, aspirina.2. Selectivos de COX 2 Meloxican3. Especficos de COX 2Celecoxib, rofecoxib, valdecoxib, etoricoxib, lumiracoxib

  • CUADROS CLINICOS REUMATOLOGICOS QUE REQUIEREN TRATAMIENTO CON ANTIINFLAMATORIOS

    I) Cuadros clnicos agudos: ejemplo sndrome citicoAsociaciones farmacolgicas parenterales:Antiinfl esteroide dexametasona betametasona AINES piroxican diclofenacAntineurticos hidroxocobalamina hidroxocobalamina piridoxina FLEXICAMIN B12 OXA B12 FLOGIATRIN B12

  • CUADROS CLINICOS REUMATOLOGICOS QUE REQUIEREN TRATAMIENTO CON ANTIINFLAMATORIOS

    Cuadros clnicos subagudos:

    Artritis, artrosis, fibromialgias, traumatismos.-Asociaciones medicamentosas por va oral.

    AINES: diclofenac 50 mg 50 mgAnalgsico no opiaceo: paracetamol 500 mg 300 mg Tafirol Artro Oxagesic Paracetamol Forte

  • CUADROS CLINICOS REUMATOLOGICOS QUE REQUIEREN TRATAMIENTO CON ANTIINFLAMATORIOS

    Cuadros clnicos crnicos:

    Dolores osteo artro musculares persistentesArtritis, artrosis, fibromialgias,espondilitisMeloxican 7 15 mg Flexium Sidus Mobic BoehringerDiclofenac 50 mg Voltaren Novartis

  • Ibuprofeno - FarmacocinticaABSORCIN efecto 1ra P 15%85% VM 2 hs UPP 99 % B 75 % Pico C 1 2 hs90 % metabolitos10 % Ibuprofeno barrera HE

    90 % dosis encfalo

    hidroxilacin leche materna placenta 1 % 1 %conjugacin c. Glucurnico, sulfato, cisteinaABSORCINSISTEMA PORTAHGADORIONMETABOLISMOHEPTICOSANGRE

  • ClorzoxazonaRelajante muscular de accin central zonas subcorticales cerebro, medula espinalInhibe arcos reflejos multisinpticos generan y mantienen el tono msculo esqueltico espasmos musculares y contracturasmovilidad articular Buena absorcin GIinicia efecto 30` concentracin Mx 2 horasduracin del efecto 6 8 horas

  • Clorzoxazona + Ibuprofeno 250 MG 600 MGINDICACIONESLesiones traumticas y no traumticasLuxaciones - LumbagoTortcolis - MialgiasCrvicobraquialgias Sndrome CervicalEspondiloartrosis - OsteoartritisCefalea tensional - Disminorrea

  • CMO SE MANIFIESTAN LAS ENFERMEDADES INFLAMATORIAS ? DOLOR CALOR, COLOR Y TUMEFACCIN MALAS POSTURAS LIMITACIN en las actividades cotidianas

  • DOLOR

    Es una sensacin especfica y subjetiva, desagradable, que expresa lesin tisular actual o inminente.El dolor agudo es una seal de alarma para la integridad del organismo. Un mecanismo protector que aparece cada vez que se lesiona cualquier tejido y determina que el paciente reaccione eliminando el estmulo doloroso.-El dolor crnico no posee ningn rol fisiolgico, se acompaa de destruccin de tejidos y puede provocar sufrimiento prolongado e intolerable.

  • TIPOS DE DOLOR SOMTICO: se origina en estructuras: huesos, articulaciones, msculos analgsicos no opiceos: paracetamol analgsicos opiceos: tramadol, nalbufina AINES: meloxican, diclofenac, ibuprofeno VISCERAL: origen vsceras huecas: esfago estmago, intestino, vas biliares, urteres vejiga, tero. antiespasmdicos: camilofina, propinoxato NEUROPTICO: lesiones nervios, ganglios coanalgsicos o coadyuvantes farmacolgicos anticonvulsivantes: c valproico, carbamazepina, DFH antidepresivos: amitriptilina, imipramina

  • ARTROSIS OsteoporosisARTRITISFibromialgiaQU ES LO QUE TENGO ??

  • OBJETIVOS DEL TRATAMIENTOAliviar el dolor y los sntomas asociados.Aliviar la rigidez e inflamacin.Mantener la funcin articular. Reducir la discapacidadMejorar la calidad de vida

  • ARTRITIS REUMATOIDEA

  • ARTROSIS

  • FRMACOS ANTIINFLAMATORIOS NO ESTEROIDES

    Acciones farmacolgicas

    Efecto analgsico.

    Efecto antitrmico.

    Efecto antiinflamatorio.

    Efecto antiagregante plaquetario.

  • Estudio comparativo de las acciones de los aines

    FrmacoAnalgesiaAntipirsisAntiinflamatorioEfectos adversosAspirina++++++++++Diclofenac+++++++++Dipirona++++++++Paracetamol++++++++

  • Paracetamol - FarmacocinticaABSORCIN efecto 1ra P 25%100% VM 1 2 Hs UPP 20 50 % B 1 g 90 % 0,5 g 69 %ac. dbil liposoluble barrera HE

    filtr. Glomerular 90 % dosis encfalo

    reabsorcin tubular hidroxilacin leche materna

    90 % metabolitos conjugacin c. Glucurnico, sulfato, cisteinaABSORCINSISTEMA PORTAHGADORIONMETABOLISMOHEPTICOSANGRE

  • Paracetamol o AcetaminofenoDerivado de la anilina.Efecto analgsico y antipirtico significativos.Efecto antiinflamatorio dbil.Escasa accin sobre COX perifrica y activacin de neutrfilos.Buena absorcin intestinal concentracin mxima en 30 60 . VM 3 4 horas Metabolismo enzimas microsomales hepticas.Dosis 1 g. cuatro veces por da.Acetil benzoquinona glutation heptico y renal.

  • Diclofenac Farmacocintica

    efecto 1ra P 50%100% C.Mx 2-3 hs V.M. 1 a 2 hs UPP 99% B 50%

    35 % bilis 65 % rin citocromo P 450 isoenzima CYP2Chidroxilacin conjugacin ac. glucurnico sulfato

    BIOFASE SANGREMETABOLISMO HEPTICO SISTEMA PORTA ABSORCINHGADO

  • DICLOFENAC2 mg/ml10,501,5PARACETAMOLmg/mlTIEMPO - HORASFARMACOCINTICA: CONCENTRACIONES PLASMTICAS

  • PARACETAMOL DICLOFENAC

    Potenciacin de acciones farmacolgicasA nivel central: paracetamol: analgsico y antitrmicoefecto instantneo: 15 - 30 min duracin 4 - 6 hs. A nivel central y perifrico:diclofenac: analgsico, antitrmico, antiinflamatorio.efecto mximo 2 hs.duracin 8 10 hs.

  • FARMACODINAMIA - MECANISMO DE ACCIN SISTEMA NERVIOSO CENTRALParacetamol COX 2 diclofenacInhibicin no competitiva inhibicin competitiva reversible reversible PGE 2Neuronas termosensibles centros subcorticales delCentro termoregulador dolor ncleos talmicos tubrculos cuadrigminos ncleos periacueductales ncleos periventriculares

    Efecto antipirtico efecto analgsico

  • FARMACODINAMIA - MECANISMO DE ACCIN TEJIDOS PERIFRICOS

    paracetamol diclofenac

    altas concentraciones Inhibicin COX 2de perxidos produccin de PGleve efecto antiinflamatorio sensibilidad receptores

    efecto analgsico efecto antiinflamatorio

  • PARACETAMOL DICLOFENAC Potenciacin de acciones farmacolgicasPotenciacin del efecto analgsico:- paracetamol: efecto analgsico central- diclofenac: efecto analgsico central y perifrico.Potenciacin del efecto antitrmico:- paracetamol: efecto centro termoregulador- diclofenac: efecto centro termoreguladorEfecto antiinflamatorio: - paracetamol: leve efecto perifrico- diclofenac: potente efecto perifrico

  • PARACETAMOL DICLOFENAC

    INDICACIONES Dolores seos, articulares y musculares. Artritis en general artritis reumatoide. Artrosis. Espondilitis anquilosante. Fibromialgia. Migraa. Dismenorrea. Anexitis. Dolores post quirrgicos. Dolor dental. Fiebre

  • PARACETAMOL DICLOFENAC

    POSOLOGIA 1 comprimido cada 8 hs (3 por da) 1 comprimido cada 12 hs (2 por da) dosis mxima: 1 comprimido cada 6 hs(4 por da). administrar perodos de 20 das como mximo. Suspender una semana y reiniciar el ciclo.

  • FARMACOS ANTIINFLAMATORIOS Antiinflamatorios esterides o corticoides 1. Hidrocortisona o cortisol 2. Dexametasona, betametasona, meprednisona

    Antiinflamatorios no esterides: AINES 1. Convencionales, inespecficos o clsicosIndometacina, diclofenac, piroxican, ibuprofeno, ketorolac, aspirina.2. Selectivos de COX 2 Meloxican3. Especficos de COX 2Celecoxib, rofecoxib, valdecoxib, etoricoxib, lumiracoxib

  • Mecanismo de Accin de los AINEs del Grupo CoxibCOX-2 InduciblePGCOX-1 ConstitutivaPGMediadores del dolor, inflamacin y fiebreAcido AraquidnicoCitoproteccin gstricaHemostasiaRin CelecoxibRofecoxibValdecoxibTromboxano A2Prostaciclina

  • Mecanismo de Accin de los AINEs

    COX-2 InduciblePG TXCOX-1 ConstitutivaPG TXMediadora del dolor, inflamacin y fiebreAcido AraquidnicoAINESINESPECIFICOSAINES SELECTIVOSProteccin de la mucosa gstricaHemostasisBakhle et al. Med Inflamm. 1996;5:305-323. Vane et al. Inflamm Res. 1995;44:1-10.Klippel. Primer on Rheum Diseases1997; 422-426.Funcin RenalAINES ESPECFICOS

  • ANTIINFLAMATORIOS 2007POR QU MELOXICAM?

  • ACTIVIDAD DE AINES SOBRE COX-2

    placebo* 100

    90

    80

    70

    60

    50

    40

    30

    20

    10

    0

    - 10naproxeno sdico Promedio ponderado de inhibicin (PPI%)rofecoxib* meloxicam diclofenac ibuprofeno

  • Actividad de AINEs* sobre la COX-1 (Generacin de tromboxano B2)qd = una vez por da; tid = tres veces por da; bid = dos veces por da placebo* (n=15)100

    80

    60

    40

    20

    0

    20rofecoxib* 12,5 mg qd (n=12)naproxeno sdico 550 mg bid (n=8)Promedio ponderado de inhibicin (PPI%)rofecoxib* 25 mg qd (n=12)meloxicam 15 mg qd (n=12)diclofenac50 mg tid (n=8)ibuprofeno 800 mg tid (n=8)

  • Aines: xitos teraputicos en osteoartritis Estudio IMPROVE impact of Meloxicam on Prescriptions Regimens in Osteoarthritis vs everyday care.( multicntrico en 1309 pacientes con OA).Gamier P., Singh G., Reed J.I., Arnold P., Hwang E., The effect of meloxicam vs usual care.NSAIDS for the treatment of osteoarthritis in a usual care setting. IMPROVE trial. EULAR 2001

  • Gamier P., Singh G., Reed J.I., Arnold P., Hwang E., The effect of meloxicam vs usual care.NSAIDS for the treatment of osteoarthritis in a usual care setting. IMPROVE trial. EULAR 2001

  • Singh G., Triadafilopoulos G., Meloxicam has a low risk of serious gastrointestinal complications. Standford University

  • Corticoides, corticoesteroides o glucocorticoidesIndicaciones Reaccin alrgica aguda Edema de glotis Shock anafilctico Crisis asmtica aguda

  • Corticoides, corticoesteroides o glucocorticoidesPREPARADOS FOSFATO SDICO DE DEXAMETASONA 4 mg DECADRN FOSFATO DISDICO DE BETAMETASONA 4 mg CELESTONE FOSFATO SDICO DE DEXAMETASONA + ACETATO DE DEXAMETASONA 10 mg DUODECADRN FOSFATO DISDICO DE BETAMETASONA + ACETATO DE BETAMETASONA 7 mg CELESTONE CRONODOCE DEXAMETASONA 0,5 mg comprimidos DECADRN MEPREDNISONA 4 Y 40 mg comprimidos DELTISONA B

  • Mecanismo de Accin de los AINEs: La Teora de VANE Acido araquidnicoCOOHAinesProstaglandinasProstaglandinasCOX1971 Dolor, inflamacin y fiebre pero tambin afectan la hemostasis, la proteccin gastrointestinal y renal

  • Opciones para el Manejo Farmacolgico Adaptado de Hochberg MC y col. Arthritis Rheum 1995;38(11):1535-1540; Hochberg MC y col. Arthritis Rheum 1999;38(11):1541-1546; Lane NE J Rheumatol 1999;24(supl 49):20-24. AINES: meloxicn, diclofenac, ibuprofeno, aspirina Asociaciones: paracetamol - diclofenac Coxibs: rofecoxib, valdecoxib, celecoxib, etoricoxib Analgsicos opiceos: tramadol, morfina, nalbufina Analgsicos no opiceos: paracetamol, dipirona

  • PARACETAMOL DICLOFENAC

    CONTRAINDICACIONES Hipersensibilidad al paracetamol o diclofenac. lcera pptica. Hemorragia gastrointestinal. Insuficiencia renal grave. Embarazo: tercer trimestre, ductus arterioso. Nios

  • COX-1 y COX-2 en el Rin HumanoNantel et al. FEBS Letters. 1999;457:475-477.Schnermann et al. J Clin Invest. 1999;104:1007-1009.Asa de HenleArteriola eferente: COX-1, COX-2Mcula densa: COX-2Tbulo distalArteriola aferente: COX-1, COX-2Rama ascendente: COX-2TbuloContorneadoProximalGlomrulo: COX-1, COX-2Podocitos: COX-2Cel.granulares secretoras renina

  • PROSTAGLANDINAS Y FUNCIN RENALCOX 1COX 2PGEPGI 2Flujo plasmtico renal DiursisNatriursis y caliursis Excrecin Cl Na y H2OPROSTAGLANDINAS ------ SISTEMA ADRENRGICOSISTEMA RAA

    FPRFGDiuresisUrea KCl Na H2OVolemia, Hipertensin arterial, edemas.

  • TRATAMIENTO CRNICO CON AINESNefritis intersticial crnica.lesin vasa recta isquemia medularatrofia tubular - fibrosis peritobular concentracin y acidificacin de orinaNecrosis tubular y glomerularRuptura papilar hidro o pionefrsisInsuficiencia renal terminalCarcinoma uroepitelial

  • Mecanismo de ToxicidadGastrointestinal Asociada con AINESAdaptado de Scheiman JM Gastroenterol Clin North Am 2002;25(2):279-298.

  • FARMACOS ANTIINFLAMATORIOS Antiinflamatorios esterides o corticoides 1. Hidrocortisona o cortisol 2. Dexametasona, betametasona, meprednisona

    Antiinflamatorios no esterides: AINES 1. Convencionales, inespecficos o clsicosIndometacina, diclofenac, piroxican, ibuprofeno, ketorolac, aspirina.2. Selectivos de COX 2 Meloxican3. Especficos de COX 2Celecoxib, rofecoxib, valdecoxib, etoricoxib, lumiracoxib

    **La COX1 es constitutiva en estmago, plaquetas, vasos sanguneos y rin, y nunca es inducible, mientras que la COX2 es casi siempre inducible en tejidos con inflamacin, mientras que hoy se sabe que pueden existir pequeas cantidades de COX2 constitutiva en SNC y rin.La consecuencia de la inhibicin de esta COX2 constitutiva en SNC y rin se desconoce, pero algunos efectos de retencin hidrosalina, menores que los observados con otros AINEs pero superiores a placebo, pueden estar asociados con este efecto descripto.***4Diapositiva 4La farmacoterapia en la OA debe estar dirigida a lograr varias metas especficas.1-4 Las ms inmediatas son: aliviar el dolor y los sntomas asociados, disminuir la rigidez e inflamacin en la articulacin afectada, y mantener la funcin articular. De dicha manera pueden mejorarse las discapacidades y la calidad de vida del paciente y, por lo tanto, mejorar sus perspectivas a largo plazo.REFERENCIAS 1. Dieppe PA.: Management of osteoarthritis. En: Klippel JH, Dieppe PA, Brooks PM y otros, eds. Practical Rheumatology. Londres: Mosby, 1995:160-164.2. Hochberg MC, Altman RD, Brandt KD y otros: Guidelines for the medical management of osteoarthritis. Part I. Osteoarthritis of the hip. Arthritis Rheum 1995;38(11): 1535-1540.3. Hochberg MC, Altman RD, Brandt KD y otros: Guidelines for the medical management of osteoarthritis. Part II. Osteoarthritis of the knee. Arthritis Rheum 1995;38(11):1541-1546.4. Scott DL, Shipley M, Dawson A y otros: The clinical management of rheumatoid arthritis and osteoarthritis: Strategies for improving clinical effectiveness. Br J Rheumatol 1998;37(5):546-554.**Osteoarthritis: Heberdens and Bouchards nodesBony enlargement can be seen in distal and proximal interphalangeal joints. The changes in proximal interphalangeal joints (Bouchards nodes) and distal interphalangeal joints (Heberdens nodes) are common findings in degenerative joint disease of the hands. These changes are more frequently found in women after menopause and often show a genetic predisposition.

    #9104030*Los nicos productos existentes capaces de inhibir especficamente a la COX2 sin actividad alguna sobre la COX1 son rofecoxib y celecoxib, capaces de inhibir el dolor, la fiebre y la inflamacin sin afectar las prostaglandinas protectoras gastrointestinales y sin afectar la hemostasis sangunea

    *More recently in the 1990s, two COX isoforms have been identified. COX-1, the constitutive enzyme, is important in the physiologic function of platelets, the vascular and gastric endothelium, and the kidneys. Inflammatory cells are the source of cytotoxins which stimulated the production of COX-2, an inducible enzyme that produces PGs that are associated with pain, inflammation, and fever. When administering an NSAID, the goal is to affect pain and inflammation; the untoward effects of the medications occur as a result of blocking both COX-1 and COX-2 isoenzymes at the inflamed sites. These complications include: increased risk of bleeding associated with platelet inhibition, gastric injury related to endothelial PG inhibition, and renal dysfunction. Bakhle YS, Botting RM. Cyclooxygenase-2 and its regulation in inflammation. Med Inflamm. 1996;5:305-323.Klippel. Primer on Rheum Diseases 1997; 422-426Vane JR, Botting RM. New insights into the mode of action of anti-inflammatory drugs. Inflamm Res. 1995;44:1-10.Ref. 21(Vane)p. 4

    Ref. 23(Klippel)p. 422

    Ref. 22(Bakhle)p. 305*34 Diapositiva 34En un estudio con 76 mujeres sanas, se compar la inhibicin de la actividad de la COX-1 y la COX-2 de VIOXX, cuatro AINE no especficos y placebo.1 Todos los tratamientos se administraron durante cinco das ms una dosis final el da 6; las muestras de sangre entera se recolectaron a nivel basal y el da 6, a fin de realizar las mediciones de la actividad de la COX-1 y la COX-2 (ex vivo). Tal como se observa en esta diapositiva, todas las drogasinhibieron la PGE2 LPS-inducida, una funcin de la actividad dela COX-2, en un 67% o ms el da 6; las diferencias en relacin con el nivel basal para todos los tratamientos activos resultaron estadsticamente signi-ficativas (P