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CÁNCER DE MAMA TRIPLE NEGATIVO 2015
Pilar Zamora
Sesiones Interhospitalarias de Madrid
Marzo de 2015
“considerar positivo si hay al menos 1% de nucleos tumorales positivos en la muestra”
ASCO/CAP guía. JCO 2010.
CMTN vs CMBL
Definición IHQ
Definición molecular
(array ADN) Tumores
BRCA
Características del subtipo basal-like
• Baja expresión de
genes HER2
• Baja expresión de genes
relacionados con RH
• Usualmente “triple negativos”
• Alta expresión de genes
basales
– basal CK (5, 6, 14, 17)
– EGFR, c-kit
– otros…
• Muy proliferativos
• Frecuentes mutaciones
en p53
• Evidencia de inestabilidad
genómica
HE2 cluster
Cluster de genes
Basales
Cluster Luminal
(relacionados con
receptores hormonales)
Cluster de
proliferación
Subtipo basal-like
Prat A, et al. Mol Oncol. 2011;5(1):5-23.
CMTN
CARACTERISTICAS HISTOLÓGICAS, EPIDEMIOLÓGICAS Y CLÍNICAS DEL CMTN
CMTN: heterogeneidad histológica
• Ductales NOS
• Carcinoma Metaplásico (morfología escamosa o mesenquimal)
Clasificación WHO (2012)
• Células escamosas
• Células fusiformes
• Con diferenciación mesenquimal
– condroide, oseo, otros
• Fibromatosis-like
• Adenoescamoso de bajo grado
• Carcinoma con diferenciación apocrina:RA
• Carcinoma medular
• Carcinoma adenoide quístico
• Carcinoma secretor
Pronóstico
-
+
Lehmann B, et al. JCI, 121:2750, 2011
Subtipos moleculares en CMTN
Utilidad de los subtipos
Epidemiología del CMTN
Suponen el 12-17% de todos los tumores mamarios
Personas mas jóvenes
Mujeres afro-americanas
No se incrementa su incidencia con la edad
Obesidad
Multiparidad
Mutación BRCA1/2
Con frecuencia son cánceres de intervalo
Patrón de presentación y recurrencia
La mayoría de las mujeres con CMTN son diagnosticadas en estadios precoces de la enfermedad
Las recurrencias son más frecuentes en los 3 primeros años después del diagnóstico inicial
Las metástasis son más frecuentes en
Pulmón, hígado, cerebro
Y son menos comunes en
hueso
Patrón de recurrencia
Dent R, et al. Clin Cancer Res. 2007;13(15 Pt 1):4429-4434.
La mayor incidencia de recaídas esta en los tres primeros años
TRATAMIENTO
TRATAMIENTO
¡No hay una diana especifica en las celulas de los tumores TN!
Debemos usar la quimioterapia, la cirugía y la irradiación.
TRATAMIENTO
¡No hay una diana especifica en las celulas de los tumores TN!
Debemos usar la quimioterapia, la cirugía y la irradiación.
El CMTN responde a QT
Liedtke C, et al. J Clin Oncol. 2008;26(8):1275-1281
El CMTN responde a QT
Liedtke C, et al. J Clin Oncol. 2008;26(8):1275-1281
El CMTN responde a QT
Liedtke C, et al. J Clin Oncol. 2008;26(8):1275-1281
El CMTN responde a QT
P. Zamora 2015
Liedtke C, et al. J Clin Oncol. 2008;26(8):1275-1281
RCp: CMTN 20-30%; CM no TN 5-15% (p =0.034)
SLE y SG a los 3 años menor en el CMTN vs CM no TN (p<0,0001)
N > 1000
Los Tumores TN son quimiosensibles
EL CMTN responde mejor a las antraciclinas o antraciclinas/taxanos que los subtipos luminales
Los pacientes que consiguen respuestas
completas a la QT tienen mejor pronóstico
independientemente del subtipo
A pesar de esto, CMTN tiene peor prónóstico, menor SLE y mayor riesgo de enfermedad a distancia
Alto riesgo de recaida
Ensayos aleatorizados de Bevacizumab en CMTN avanzado
Estadio IV Regimen SLE HR (95% CI)
ECOG 2100 Paclitaxel semanal + bevacizumab
0.53 (0.41-0.70)
AVADO Docetaxel + bevacizumab 0.68 (NR~1.00)
RIBBON-1 QT + bevacizumab 0.72 (0.49-1.06
SG HR (95% CI)
Meta-analisis 3 estudios en primera línea QT+ bevacizumab
0.96 (0.79-1.16)
Grupo CMTN RIBBON II QT + bevacizumab
HR (95% CI)
SLP 0.494 (0.33–0.74)
SG 0.624 (0.39–1.007)
O’Shaughnessy J et al, ASCO 2011; Brufsky A, et al. BCRT 2012
BEATRICE: Fase III Trial de Bevacizumab adyuvante en CMTN
Cameron et al., SABCS 2012; abstract S6-5
Resultado
QT (n=1290)
QT+ bevacizumab (n=1301)
HR (95%CI)
P-valor
SLE invasivo a 3 años
82.7% 83.7% 0.87 (0.72-1.07) .18
SG -- -- 0.84 (0.64-1.12) .23
LAS MUTACIONES EN BRCA PUEDEN SER UNA DIANA
Relación entre CMTN y mutación en BRCA
Aproximadamente 75-80% de las
mutaciones BRCA1 se asocian a CM con
subtipo molecular tipo basal-like o TN1,2
En poblaciones no seleccionadas de
CMTN, la frecuencia de mutaciones
BRCA1/2 puede ser hasta de 19.5%3
1. Sorlie, et al. PNAS, 2003
2. Foulkes WD, et al. Cancer Research, 2004
3. Gonzalez-Angulo AM, et al. Clinical Cancer Research, 2011
Inactivación de BRCA1 en CMTN
esporádico: “BRCAness”
• Existe hipermetilación del promotor del
gen BRCA1 en carcinomas “medulares” y metaplasicos1,2
• Hay una baja expresión de BRCA1 por – ID4 (sobreexpresado en CM Basal/ CMTN1,3) – algunos microRNAs (sobreexpresados en Basal/ CMTN) • miR146a4, miR146-b-5p4, miR-3355
1. Turner NC et al. Oncogene 2007
2. Esteller M et al . J Natl Cancer Inst 2000
3. Wen YH et al. Breast Cancer Res Treat. 2012
4. Garcia AL et al. EMBO Mol Med. 2011
5. Heyn H et al. Int J Cancer 2011
“BRCAness”
Prueba de concepto
Revisión retrospectiva
Birsky. JCO 2010. 28:375-379
P. Zamora 2015
P. Zamora 2015
P. Zamora 2015
P= 0.0001
p = 0.00002
Respuestas favorables
INHIBIDORES DE LA POLI (ADP RIBOSA) POLIMERASA
(PARPi)
Inhibidores de PARP
PARP: poli-ADP-ribosa polimerasa
Involucrada en reparación de ADN detectando las roturas de cadena única
Puede estar activada en células con ADN dañado
Varios tipos de cancer son mas dependientes de PARP, por lo que esta puede ser una buena diana terapeutica
Inhibidores de PARP evitan que las roturas de AND puedan ser reparadas conduciendo a la muerte celular
MECANISMO DE “SYNTHETIC LETHALITY”: PARP-1
Image from: Iglehart JD, Silver DP. Synthetic Lethality-A new direction in cancer-drug
development. NEJM 2009; 361 (2) ; 189-191. 2009 Massachusetts Medical Society..
Prueba de concepto
Tutt et al, Lancet 2010
Tutt et al, Lancet 2010
Tutt et al, Lancet 2010
Ensayos con PARPi– Actividad detectada solo en portadores de mutación BRCA1/2
Fármaco Autor BRCA1/BRCA2 CMTN Tasa de respuestas
Olaparib (fase I; mezcla de varios tumores)
Fong 60 pacientes 37% -
mutación BRCA1/2
N/A 63% tasa de beneficio clínico
(solo en cánceres asociados a BRCA )
Olaparib 400 mg cada 12 h PO
Tutt 27 pacientes BRCA1 67% BRCA2 33%
50% 41%
ABT888 +temozolomida
Isakoff 41 pacientes BRCA1: 7.3% BRCA2: 12%
56% BRCA 1 y 2: 37.5%
No respuesta en normal BRCA
1. Fong PC, et al. N Engl J Med. 2009; 361:123-34; 2. Tutt, et all. Lancet 2010. Vol. 376 No. 9737 pp 235-244; 3. Isakoff
et al. J Clin Oncol 28:15s, 2010 (suppl; abstr 1019) ;
Resumen
El mecanismo de reparacion del ADN en las células tumorales es una diana terapeutica racional
PARP es una enzima necesaria para el mecanismo de reparacion del ADN
Los resultados iniciales muestran actividad en tumores con mutacion en BRCA (Mama y Ovario)
Resultados preliminaries parecen permitir la combinacion de los inhibidores de PARP con algunos quimioterápicos
PENDIENTE: Como, en quien y cuando utilizarlos
LOS PLATINOS PUEDEN SER LOS FÁRMACOS
P. Zamora 2015
Paclitaxel 80 mg/m2 sem x 12 ddAC x 4
Bevacizumab 10 mg/kg bisem x 9
Bevacizumab 10 mg/kg bisem x 9
Carboplatino AUC 6 trisem x 4
Carboplatino AUC 6 trisem x 4
Paclitaxel 80mg/m2 weekly x 12
Cirugía&*
RT*
No
tratamiento
adyuvante*
Paclitaxel 80 mg/m2 sem x 12
Paclitaxel 80 mg/m2 sem x 12
Paclitaxel 80 mg/m2 sem x 12
Research biopsies-
frozen and fixed
2 X 2
Aleatorizacion
ddAC x 4
ddAC x 4
ddAC x 4
Ensayo fase II CALGB-40603:
Tratamiento neoadyuvante para CMTN
Sikov WM et al. SABCS 2013;Abstract S5-01. Sikov WM et al. SABCS 2013;Abstract S5-01.
CMTN
E II-III
(N=443)
Fase II
pCR mama (ypT0/is N0) ±
Carboplatino
0%
10%
20%
30%
40%
50%
60%
70%
80%
pCR mama
No Carboplatino Carboplatino
60% (54-66%) 46% (40-53%)
N = 212 N = 221
Sikov WM et al. SABCS 2013;Abstract S5-01. Sikov WM et al. JCO 2014
GeparSixto: Carboplatino
neoadyuvante + QT en CMTN
Objetivo primario: comparar pCR (ypT0 ypN0) con o sin carboplatino
Objetivo secundario: correlacionar mutaciones en linea germinal
BCRA y/o historia familiar de CM y ovario con pCR
Bevacizumab 15 mg/kg trisemanal + Paclitaxel 80 mg/m2 semanal +
Adriamicina liposomal No pegilada 20 mg/m2 semanal
Bevacizumab 15 mg/kg trisemanal + Paclitaxel 80 mg/m2 semanal +
Adriamicina liposomal No pegilada 20 mg/m2 semanal +
Carboplatino AUC 1.5-2.0 semanal
CMTN T2-T4a-d
o T1c con N+
(N = 315)[1]
Subgrupo del estudio total que
incluia HER2+ y CNTN
(N = 595)[2]
Cirugia
1. von Minckwitz G, et al. ASCO 2014. Abstract 1005.
2. von Minckwitz G, et al. Lancet Oncol. 2014;15:747-756.
GeparSixto: RCp por subtipo
von Minckwitz et al. Proc ASCO 2013
P. Zamora 2015
GeparSixto: Resumen
Mutaciones en gBRCA o gRAD50/51 se detectan en
≥ 15% de las pacientes con CMTN en el ensayo
GeparSixto
Se obtienen pCR mas importantes en pacientes con
historia familiar de CM/CO(57%), mutaciones
gBRCA/RAD o ambos factores de riesgo(66%) en
comparación con el grupo de pacientes sin ningun
factor de riesgo (46%)
Las mutaciones en la linea germinal y la historia
familiar pueden ayudar a identificar pacientes que se
beneficien de añadir carboplatino a la QT
neoadyuvante.
von Minckwitz G, et al. ASCO 2014. Abstract 1005.
PLATINOS EN ENFERMEDAD AVANZADA
Importancia de las mutaciones en BRCA1/2 en la
respuesta a QT con platino en CMTN en el ensayo
TBCRC009
El ensayo fase II TBCRC009 evalua un platino en
monoterapia como primera o segunda línea de CMTN
metastásico
6 pacientes (7%) son largas supervivientes que
consiguieron respuestas duraderas y quedaron sin
tratamiento (22+ - 53+ meses); todas ellas eran BRCA1/2 WT (5) o desconocido(1), y fueron tratadas en primera
línea
Todas las pacientes
n=86
BRCA1/2 Positivo
n=11
BRCA1/2 WT
n=65
Desconocido n=10
RT 30.2% 54.6%* 26.2% 30%
Mediana SLP 88 días 96 días 86 días --
* P=.079 versus BRCA1/2 WT
Isakoff et al., SABCS 2012; abstract PD-09-03
TNT: Carboplatino vs Docetaxel en CMTN
Avanzado o BRCA1/2+
Objetivo primario: Respuestas objetivas (TRO) en
poblacion por IT
Objetivos secundarios: SLP, SG, TRO(crossover),
toxicidad
Analisis de Subgrupos : mutation BRCA1/2, subgrupo
basal-like, biomarcadores de HRD
Tutt A, et al. SABCS 2014. Abstract S3-01.
Pacientes con CM
localmente avanzado
o metastásico con RE
y RP-/desconocidos,
y HER2- o BRCA1/2+
(N = 376)
Carboplatino AUC6 trisem
x 6 ciclos (n = 188)
Docetaxel 100 mg/m2 trisem
x 6 ciclos ( n = 188)
Para ambos brazos se premitio el crossover a la progresión
TNT: Carboplatino vs Docetaxel en
CMTN Avanzado o BRCA1/2+
Tutt A, et al. SABCS 2014. Abstract S3-01.
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
Respuesta
a c
iclo
3 o
6 (
%)
Todos los pacientes (n = 376)
C→D D→C Crossover*
(Total; n = 182)
BRCA1/2 mutación (n = 43)
No BRCA1/2 mutación (n = 273)
31.4% 35.6%
22.8% 25.6%
P = .44
P = .73
68.0%
33.3%
P = .03
28.1%
36.6%
P = .16
Carboplatino
Docetaxel
Crossover
TNT: Carboplatino vs Docetaxel en
CMTN Avanzado o BRCA1/2+
Mediana SLP, meses
Carbo Doc
BRCA1/2 mutados
6.8 4.8
BRCA1/2 no mutados
3.1 4.6
Tutt A, et al. SABCS 2014. Abstract S3-01.
Carboplatino + BRCA1/2 mutado
Carboplatino + BRCA1/2 no mutado
Docetaxel + BRCA1/2 mutado
Docetaxel + BRCA1/2 no mutado
Meses desde la aleatorización
Su
pe
rviv
en
cia
lib
re d
e p
rog
resió
n, %
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0 18 0 3 6 9 12 15
Resumen
Los platinos son agentes eficaces en el tratamiento de CMTN tanto en neoadyuvancia como en enfermedad diseminada
Su eficacia aumente en poblaciones seleccionadas con mutación BRCA1/2
Esta menos clara la importancia que puede tener para la respuesta la deficiencia de HR en tumores esporádicos
Pendiente:
¿Es necesario determinar las mutaciones de BRCA en todos los casos?
Solo en poblaciones seleccionadas
• Jovenes
• CMTN
• Antecedentes familiares
¿Podemos o incluso debemos ya tratar con platinos en neoadyuvancia a todas las mujeres con CMTN?
¿Cuál es el mejor platino? ¿Cúal es la mejor pauta de administración?
LA INMUNIDAD Y LA INMUNOTERAPIA PUEDEN SER IMPORTANTES EN CMTN
TIL predicen respuesta a QT basada en antraciclinas
West et al. Breast Cancer Research 2011, 13:R126
CMTN con linfocitos infiltrantes de
tumor tiene mejor pronóstico
Loi S et al. J Clin Oncol 2013;31:860-867
Ensayo Ib KEYNOTE-012: Pembrolizumab
en CMTN avanzado
Pembrolizumab: AC anti–PD-1 con alta afinidad por el receptor
Aporta un doble bloqueo del ligando de PD-L1 y PD-L2
No tiene actividad citotoxica (ADCC/CDC)
Actividad clínica en muchos tumores , recientemente aprobado en
melanoma
Nanda R, et al. SABCS 2014. Abstract S1-09.
Pacientes con
CMTN recurrente
o metastásico,
PD-L1+ (N = 32)
RC
RP o S
P
Pembrolizumab
10 mg/kg
bisemanal
Se permite interrupción
Tratar 24 meses
o hasta P o toxicidad
intolerable
Discontinuación
Ensayo Ib KEYNOTE-012: Pembrolizumab
en CMTN avanzado
Nanda R, et al. SABCS 2014. Abstract S1-09.
Pacientes Evaluables (n = 23)
RC confirmada(enfermedad ganglionar)
RP confirmada
S
P
100
80
60
40
20
0
-20
-40
-60
-80
-100
Cam
bio
s d
esd
e e
l b
asal
en
la s
um
a d
e l
os
dia
metr
os m
as l
arg
os d
e la l
esió
n d
ian
a(%
)
PERO NO OLVIDEMOS LA HORMONA
P. Zamora 2015
Tratamiento del CMTN RA +
Gucalp A, et al., Clin Cancer Research 2013
Resultados:Beneficio clínico
5/24 21%
Gucalp A, et al., Clin Cancer Research 2013
MIRANDO AL FUTURO
Alteraciones genéticas en CMTN (>2%)
Turner NC & Reis-Filho JS. Clin Cancer Res, 2013 19; 6380
Recientes perspectivas en CMTN
Buscando una diana...
¿Quimioterapia ?
¿Imnmunoterapia?
Receptor andrógeno
Alteraciones de ruta PI3K
Inhibidores de PARP
Inhibidores EGFR
Anti-angiogenicos
Inhibidores Src
Alteraciones C-Kit
Probablemente necesitaremos
combinaciones
CMTN no tiene una unica diana terapeutica identificada
Se han identificado varios subtipos moleculares dentro del
carcinoma basal-like, pero sin utilidad terapeutica hasta el
momento
CMTN responde a la QT y a varios agentes aunque la
respuesta no es igual en los distintos subtipos
Los platinos son agentes eficaces en el CMTN especialmente
si asocian mutación BRCA
Los inhibidores de PARP pueden ser útiles tambien en el
CMTN con mutación en BRCA
La inmunoterapia puede ser un tratamiento a investigar en
estos tumores
La hormonoterapia puede tener algún papel en los CMTN,
especialmente en aquellos que expresan RA
CMTN: Conclusiones
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C l i c k t o e d i t c o m p a n y s l o g a n .
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