Cimicifuga:
Tipos y Aplicaciones en la
Posmenopausia
Dr. Armando Montao Uzcanga
Dr. Armando Montao Uzcanga
Mdico Gineclogo re-certificado por el Consejo Mexicano de Ginecologia
Presidente de la AMEC.
Socio titular de COMEGO, AMEC, AMMOM, IMS, NAMS.
RECIBE INGRESOS
Adscrito por oposicin a la Clnica de Climaterio del Hospital General de Mxico S.Sa.
Densitometrista clnico certificado por AMMOM, SOLAD, ISCD
Director del Centro de Diagnstico Integral de la mujer Gine-DX
Conferencista invitado de laboratorios Pfizer
Agenda
Anatomia y fisiologa de los sntomas vasomotores
Alternativas teraputicas
Composicin
Farmacologa
Estudios clnicos
Orgnicos: Involucin del tero, ovarios, mamasIncontinencia urinariaPiel - adelgasamiento y aparicin de arrugasVagina reduccin en lubricacin y espesorhueso - osteoporosisCirculatcin y vasos sanguneos - arteriosclerosisNeurovegetativos: BOCHORNOSTrastornos del sueoSudoraciones nocturnasCefaleaVertigoPalpitacionesPsiquicos: nimo DepresivoNerviismoIrritabilidadAnsiedadDisminucin de la libido
Climaterio
Premenopausia
Hipotlamo
Suprarrenal
Ovario
Testculo
Factores externos
Respuesta
Termorreguladora
Normal
Eutermia
Vasodilatacin
Vasoconstriccin
5- HT (Serotonina)
5 HT 1a receptor
5 HT2a receptor
5 HT recaptura
Presinptica
Postsinptica
Respuestas
Hipotrmicas
Hipertrmicas
Peri-Postmenopausia
Hipotlamo
Suprarrenal
Ovario
Testculo
Factores externos
Respuesta
Termorreguladora
ALTERADA
BOCHORNOS
VASODILATACION
5- HT (Serotonina)
5 HT 1a receptor
5 HT2a receptor
5 HT recaptura
Presinptica
Postsinptica
Baja de 5HT
Desvalance de
Receptortes 5HT 1/5HT2 ??
Tratamiento
Hipotlamo
TIEMPO
ISRS
Progestinas
Factores externos
Respuesta
Termorreguladora
Normal
Eutermia
Vasodilatacin
Vasoconstriccin
Presinptica
Postsinptica
Inhibidores
Selectivos de
la recaptura de
5-HT
Fitofarmacos
Tratamiento de los Bochornos
La fisiopatologa (umbral del centro termorregulador)
El tratamiento ms eficaz incluye Estrgenos y Progestgenos
(dos a cinco veces ms que el placebo) SIN EMBARGO
Fitoestrgenos Estrategias
Cimicifuga
Reflexologa Abanicos
Homeopata Ventiladores
Psicoterapa Lquidos fros
Hipnoterapa
Un mayor nmero de
mujeres
NO
acepta la terapia hormonal
?
bochorno
??
?
?
??
?
Tratamiento
Poblacin Reduccin Placebo
Estrgenos Menopausia 60-100 % 20-25 %
Progestgenos CM y CP 70-90 % 21-26 %
Soya M y CM 35-45 % 25-38 %
Cimifuga Racemosa CM 27-28 % 30-32 %
Vitamina E CM 25 % 22 %
Clonidina CM Tamoxifen 37-41 % 20-27 %
ISRS CM y CP 35-65 % 27-38 %
StearnsV: The Lancet vol 360: 1851-61 Dic 2002
Efectos secundarios
Estrgenos ET, Hiperplasia Endometrial, Litiasis
vesicular, Retencin hdrica, Tensin
mamaria, Ginecomastia en el varn
Progestgenos ET, Aumento de peso, nauseas, vmito
Soya Constipacin, flatulencia, dispepsia,
alergias, nauseas, vmito
Cimifuga Racem. Nausea, cefalea, disfuncin heptica
Vitamina E Nausea, vmito, diarrea, tensin mama
Clonidina Constipacin, reseq. de mucosas, hipoten
ISRS Reseq. de mucosas, anorexia, insomnio
Stearns V: The Lancet vol 360: 1851-61 Dic 2002
La Cimicifuga, Cimicifuga recemosa
Extracto herbario para el alivio de los sntomas climatricoses una planta medicinal qu en las publicaciones cientficas es frecuente encontrar sinnimos (C spentaria, Pursh, Actaearacemosa L, A. monogyna, Walt, Macrotys actaeoides, Rafin). En Norteamrica, estas plantas se conocen como black cohosh, black snakeroot, bugbane, rattleroot, rattleweed, squawroot.
Indicaciones TeraputicasPara el tratamiento de las molestias psiquicasy neurovegetativas durante la menopausia
ComposicinExtracto estandarizado de los rizomas de Cimicifugaracemosa.Extracto especial de BNO 1055(Especificaciones idnticas para diferentes paises)
Tripteno especfico de Cimicifuga racemosa
Principios Activos
Hetersidos triterpnicos derivados del cicloartano (saponsidos): Actena, 27-deoxiactena, cimicifugsido, cimiacersido A, cimiracemsidos A-H), derivados del cido hidroxicinmico: cidos cafeico, ferlico, isoferlico, fukinlico, cidos cimicifgicos A, B, E y F.
Se utilizan principalmente extractos alcohlicos estandarizados (isopropanlicos al 40% y etanlicos al 60%), que contengan 2 mg de 2,7-deoxiactena. Se administra slo en forma oral.
La variabilidad clnica que se puede observar se debe a las diferencias de biodisponibilidad y pureza entre los productos.
La mejora clnica se observa entre las 4 a 6 semanas de tratamiento.
Klimadynon
Mensifem
Bionorica (extraccin patentada)
BNO 1055
Black cohosh
Cimicifuga racemosa o Acteaea racemosa
Cimicifuga racemosa
BotnicaRanunculaceaeHierba PereneCrece > de 2 metrosHabitat natural : merica de Norte
Uso Farmaceutico: rizomas, cosechados cuando las plantas estanreproduciendose
Cimicifuga racemosa o Acteaea racemosa
Bionorica//nov 4th. 2010
Desarrollo de una planta-especfica con tcnicas de propagacin y cultivos CONTROLADOS: Cimicifuga racemosa
Cimicifuga racemosa
Cromatografia lquida de cido Fenilcarbnico
Diferentes lotes de
Extracto etanlico
Cimicifuga BNO 1055
Extracto Isopropanolico
Referencias Nota:
Ms bandas -> mejor perfilquimico del BNO 1055
CalidadReproducible entre diferentescosechas
Adapted from the Bionorica pharmacy training
Extracto BNO 1055
Efectos
Estabiliza el sistema neuro-endocrino
Efecto positivo en el metabolismo seo
Efecto positivo en el tracto urogenital
En estudio efecto antilipotrofico???
No acta en tero y endometrio
No tiene efecto sobre densidad mamaria
No tiene efecto en la proliferacin de clulas
cancerosas
Bionorica/Dr.JJ/nov 4th. 2010 20
Indicaciones de la OMS ICD-10 versin 2006
N95 Menopausia y otros desordenes perimenopusicos
N95.1 Estado menopusico y condiciones relacionados al climaterio femenino
Sintomas como los bochornos, trastornos del sueo, cefalea, faltade concentracin, asociado con la menopausia
N95.9 Menopausia y trastornos perimenopusicos, inespecificos
1 tableta contiene:extracto seco de Rizoma de Cimicifuga, 2,8 mg
1 tableta uno contiene:6.5 mg de extracto seco de Cimicifuga racemosa
Extractante: etanol
Dosis:1 tableta, 2 veces al da
1 tableta por da
Presentaciones de Cimicifuga
Estabiliza el sistema neuro-endocrinoReduce los picos de LH, reduccin en los pulsosde GnRH , reduccin de los bochornos, efectoantidepresivo
Concentraciones de LH srica en ratas ovx, Medicion de LH de clulas hipofisiariasTemperatura en ratas ovxTest conductual en ratas ( test de suspensin de la cola)
Influencia benefica en hueso:Incrementa la densidad del hueso y estabilidaden metabolismo seo
Medicin por TAC de la densidad sea en ratasovx y orx en vivo.Estabilidad: test de fractura en huesos ex- vivo en ratasMarcadores de metabolismo seo en ratas ovx y en pacientes
Efecto benefico en el tracto urogenital:Mejora en la citologa vaginal Incremento en el tono vesical
Citologas cervicales en pacientesTone vesical en ratas ovx .
Antilipotrofina: Reduce el incremento de peso en animalescastrados
TAC paratibial y abdominal de depsitos de grasa, medicin del metabolism y peso en ratasovx.
No hay efecto en el tero y endometrioNo hay efecto en la densidad del tejidomamarioNo hay efectos en clulas humanas con cncer
Peso y expresin genica en e tero de ratas ovxHistopatologia y proliferacin de marcadores en tejido mamario de ratas ovxProliferation en differenes lineas clulares con cncer lines (in vitro)
INVESTIGACIN FARMACOLGICA
+Estudios de unin a Receptores estrgenos
E2 3.5 gControl CR 62
mg
0.0
2.5
5.0
7.5
10.0
12.5
**
LH
Sri
ca
(ng/m
l)
Wuttke et al. Phytoestrogene, eine Alternative zur Standardhormonersatztherapie. Der Gynkologe, 2002, 1007 - 1020
Reduccin de LH sricacon BNO 1055 vs E2 y control
LH Concentracin srica de LH con BNO 1055(6h despus de la aplicacin i.v.)
Resultados de las concentraciones sricas de LH (ratas Ovx)
24
Wuttke Maturitas 2003
BNO 1055 atenua la hiperactividad del generadorde pulsos de GnRH pulse generator y reduce los picosde LH
Efectos de la secresin pulsatil de LH (Ovx rats)
25
Significativa reduccinde bochornosequivalentes con BNO 1055 (100 mg / kg / day p.o.)
.
Winterhoff et al. Cimicifuga extract BNO 1055: Reduction of hot flushes and hints on antidepressant activity.
Maturitas Supplement, 2003, 51-58
0
2
4
6
8
10
12
14
Tratamiento
con CR por 5 dias
Periodo despus del tratamientoPeriodo
Pre-tratmiento
N
mero
de b
och
orn
os
eq
uiv
ale
nte
s/
da
Nmero de bochornos equivalentes
Resultados Bochornos (Ovx rats)
Estabiliza el sistema neuro-endocrinoReduce los picos de LH, reduccin en los pulsosde GnRH , reduccin de los bochornos, efectoantidepresivo
Concentraciones de LH srica en ratas ovx, Medicion de LH de clulas hipofisiariasTemperatura en ratas ovxTest conductual en ratas ( test de suspensin de la cola)
Influencia benefica en hueso:Incrementa la densidad del hueso y estabilidaden metabolismo seo
Medicin por TAC de la densidad sea en ratasovx y orx en vivo.Estabilidad: test de fractura en huesos ex- vivo en ratasMarcadores de metabolismo seo en ratas ovx y en pacientes
Efecto benefico en el tracto urogenital:Mejora en la citologa vaginal Incremento en el tono vesical
Citologas cervicales en pacientesTone vesical en ratas ovx .
Antilipotrofina: Reduce el incremento de peso en animalescastrados
TAC paratibial y abdominal de depsitos de grasa, medicin del metabolism y peso en ratasovx.
No hay efecto en el tero y endometrioNo hay efecto en la densidad del tejidomamarioNo hay efectos en clulas humanas con cncer
Peso y expresin genica en e tero de ratas ovxHistopatologia y proliferacin de marcadores en tejido mamario de ratas ovxProliferation en differenes lineas clulares con cncer lines (in vitro)
INVESTIGACIN FARMACOLGICA
+Estudios de unin a Receptores estrgenos
Bionorica/Dr.JJ/nov 4th. 201027
Principios:
En modelos animales , la ovariectomia (Ovx) y orquiectomia(Orx) da como resultado:
Perdida de la densidad trabecular del hueso
Disminucin de la resistencia sea a la fractura
Favorable perfil en los marcadores de remodelado seo.
Los efectos son medidos por
Cuantificacin planimtrica por TAC
Medicin de la resistencia fisica del hueso
Determinacin de metablitos y expresin gentica
Efectos en modelos animales
28
Efects de E2 y BNO1055 (1semana, 62 mg/d s.c.) expresin en metafisis del femur
metaphysis
Wuttke et al., Phytoestrogens: Endocrine disrupters or replacement for hormone replacement therapy? Maturitas Supplement 2003, 9-20
Control E2 CR 0
25
50
75
100
125
150
175 *
% c
ontr
ol
TRAP
Control E20
25
50
75
100
125
150
% c
ontr
ol
CR
BNO 1055 induce una significativa activacin del gen IGF 1 (marcador de actividad osteoblstica) y una reduccin del gen TRAP ("tartrate resistant acidic phosphatase"; un marcador de la actividad osteoclastica)
IGF-1
Expresion gnica en huesos (Ovx Ratas)
29
Indice de recambio seo
- 0.80--
- 0.60
- 0.40
- 0.20
0.00
0.20
0.40
0.60
0.80
1.00
1.20
-
-
-
-
-
-
p=0.0138p=0.0138
Lo
g f
osfa
tata
sa
alc
ali
na
ste
oesp
ecif
ica
/
Placebo
MENSIFEM
CE
Semana 12
Significativo incremento en el indice de despus de 12 semanas de tratmiento con BNO 1055.
El indice a favor de la formacin es similar al de estrgenos conjugados.
Wuttke et al., The Cimicifuga preparation BNO 1055 vs. conjugated estrogens in a double-blind placebo controlled study: effects on menopause symptoms and bone markers. Maturitas Supplement, 2003, 67-77
Resultados metabolismo seo en pacientes
Estabiliza el sistema neuro-endocrinoReduce los picos de LH, reduccin en los pulsosde GnRH , reduccin de los bochornos, efectoantidepresivo
Concentraciones de LH srica en ratas ovx, Medicion de LH de clulas hipofisiariasTemperatura en ratas ovxTest conductual en ratas ( test de suspensin de la cola)
Influencia benefica en hueso:Incrementa la densidad del hueso y estabilidaden metabolismo seo
Medicin por TAC de la densidad sea en ratasovx y orx en vivo.Estabilidad: test de fractura en huesos ex- vivo en ratasMarcadores de metabolismo seo en ratas ovx y en pacientes
Efecto benefico en el tractourogenital:Mejora en la citologa vaginal Incremento en el tono vesical
Citologas cervicales en pacientesTone vesical en ratas ovx .
Antilipotrofina: Reduce el incremento de peso en animalescastrados
TAC paratibial y abdominal de depsitos de grasa, medicin del metabolism y peso en ratasovx.
No hay efecto en el tero y endometrioNo hay efecto en la densidad del tejidomamarioNo hay efectos en clulas humanas con cncer
Peso y expresin genica en e tero de ratas ovxHistopatologia y proliferacin de marcadores en tejido mamario de ratas ovxProliferation en differenes lineas clulares con cncer lines (in vitro)
INVESTIGACIN FARMACOLGICA
31
Indice de maduracin cervical
Incremento de clulas superficiales e intermediasdurante la administracin de BNO1055 y estrgenos
Clulas parabasales Clulas intermedias Clulas superficiales
Wuttke W, Gorkow C, Seidlova Wuttke D. Effects of black cohosh (Cimicifuga racemosa) on bone turnover, vaginal mucosa and on various
blood parameters in postmenopausal women: a double-blind, placebo- and conjugated estrogens controlled study. Menopause 2006, 13;
185-196
[%]
Estrgenos Conjugados
Cim. 40 mg
semana12
semana 0
semana 12
Semana 0
0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100
Mean -13.47 + 9.89
Median 0.00 + 13.00
p 0.1602 0.2291
Mean - 52.8 + 37.78
Median - 68.0 + 44.50
p 0.0001 0.0001
Parabasal Superficial
Resultados - citologa vaginal (pacientes)
BNO 1055 y E2 incrementan el tono vesical en ratas OVX. Soya sin efecto.
Wuttke, Maturitas 2003
Resultados tono vesical (ratas)
No hay cambios histolgicosen el tejido mamario en ratas ovarictomizadasdespus de 3 meses de BNO 1055 (133 mg/d p.o.)
E2 0.19mg/d y genisteina 53 mg/d (soya y trbol rojo) causa cambios tisulares
Resultados Tejido mamario( Ratas Ovx)
Wuttke, Maturitas 2006
Bionorica/Dr.JJ/nov 4th. 2010 35Rice S. et al. Ethanolic extracts of black cohosh (Cimicifuga racemosa) inhibit growth and oestradiol synthesis from oestrone sulphate in breast cancer cells, Maturitas 56, 2007, 359-367
Resultados Proliferacin de clulas cancerosas de tejido mamario
Clulas MCF-7 Estrgeno-sensitivasEstrgeno-independentes MDA-MB-231 clulas
BNO 1055 (3 das de incubacin) en concentraciones de 50 y 100 g/ml inhiben el crecimiento de ambas lineascelulares.Bajas dosis no tienen efecto (a)
E2 incrementa el crecimiento de clulasMCF-7 (c)Genisteina (10
-5 10
-8M) estimula el
crecimiento de clulas MCF-7 (b)
36
Estrgeno-like No Estrgeno-like
Etabiliza el eje hipotalamo-
hipofisiario y reduce el nmero
de bochornos
Sin efecto uterotropico y sin
expresin en IGF-1 en el tero
con BNO 1055
Efecto positive en el
metabolismo, en la densidad y
en la resistencia seas.
Sin cambios histopatolgicos
en el tejido mamario
Reduce el incremento en la
adiposidad y el incremento de
peso
Sin proliferacin de clulas
cancerosas
(E/no E/sensitivas)
Influiencia positiva influence en
el aparato urogenital (epitelio
vaginal)
BNO 1055 efectos organ-selectivos
BNO 1055 y estrgenos
37
ER- LBA
0
50
100
150
0.1 0.5 1 5 10
1 5 10 50 100
[%]
nM E2
g/ml
0
20
40
60
80
100
120
0.1 0.5 1 5 10
1 5 10 50 100g/ml
nM
[%]
CR
E2
ER- LBA
Marcaje con I125 estradiol
BNO 1055 NO se une a los receptores ER y ER
Jarry et al. In vitro effects of the Cimicifuga racemosa extract BNO 1055. Maturitas Supplement 2003, 31-38
Receptores estrgenos and
Bionorica/Dr.JJ/nov 4th. 201038
Wuttke W, Seidlova-Wuttke D, Gorkow C. The Cimicifuga preparation BNO 1055 vs. conjugated estrogens in a double-blind placebo controlled study: effects on menopause symptoms and bone markers. Maturitas2003, Supplement 1, 44, S67-S77.
Wuttke W, Raus K, Gorkow C. Efficacy and tolerability of the black cohosh (Actaea racemosa) ethanolic extract BNO 1055 on climacteric complaints: a double-blind, placebo- and conjugated estrogens-controlled study. Maturitas 2006, Supplement 1, 55, S83-S91
Wuttke W, Gorkow C, Seidlova Wuttke D. Effects of black cohosh (Cimicifuga racemosa) on bone turnover, vaginal mucosa and on various blood parameters in postmenopausal women: a double-blind, placebo-and conjugated estrogens controlled study. Menopause 2006, 13; 185-196
a
b
c
Estudios ClnicosKlimadynon/Mensifem/Menofem
Bionorica/Dr.JJ/nov 4th. 2010 39
Despus de 3 meses de tratamiento con BNO 1055 redujo los puntajes de la escala MRS. Efecto similar estrgenos conjugados.
n=9512 SEMANAS
Wuttke et al., The Cimicifuga preparation BNO 1055 vs. conjugated estrogens in a double-blind placebo controlled study: effects on menopause symptoms and bone markers. Maturitas Supplement, 2003, 67-77
MRS I (Parmetros 1-10)
a
40
Despus de 12 semanasde tratamiento con BNO 1055 no hay engrosamiento del endometrio comparado vsestrgenos conjugados
In
crease in
en
do
metr
ium
th
ickn
ess [
mm
]
-1
0
1
2
3
estrgenos
n=9512 SEMANAS
Wuttke et al., The Cimicifuga preparation BNO 1055 vs. conjugated estrogens in a double-blind placebo controlled study: effects on menopause symptoms and bone markers. Maturitas Supplement, 2003, 67-77
Resultados: Grosor endometrial
BNO 1055
41
Reduccin significativade los espisodios de sudoraciones en approximadamente 80% despus del tratamientocon BNO 1055
PlaceboBNO1055
CE
Avera
ge r
el fr
eq
uen
cy o
f
sweati
ng e
pis
od
es[
%]
Week of treatment
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
110
0 4 8 12
*
Wuttke W et al. Efficacy and tolerability of the black cohosh (Acteae racemosa) ethanolic extract BNO 1055 on climacteric complaints: a double-blind, placebo- and conjugated estrogens-controlled study. Maturitas 2006
b
Resultados: Sudoraciones nocturnas (Patient Diary)
n=95
12 SEMANAS
42
Frequencia de despertares por noche
El promedio de despertaresnocturnos se redujo con BNO 1055
N=9512 semanas
Wuttke W et al. Efficacy and tolerability of the black cohosh (Acteae racemosa) ethanolic extract BNO 1055 on climacteric complaints: a double-blind, placebo- and conjugated estrogens-controlled study. Maturitas 2006
Resultados: Trastornos del sueo (Patient Diary)
MUCHAS GRACIAS POR SU
ATENCIN
FLICES FIESTAS!
El ABC en el manejo de la MUJER en climaterio
En memoria del Dr. Eduardo Motta Martnez 19 DE FEBRERO WTC
IMPACTO DEL SINDROME METABLICO EN EL CLIMATERIO 21 DE MAYO WTC
4 CONGRESO REGIONAL AMEC 25-26-27 AGOSTO WTC
CURSO PARA PBLICO 1 DE OCTUBRE WTC
CURSO PARA PBLICO 22 DE OCTUBRE WTC
EVIDENCIAS APLICADAS AL TRATAMIENTO DE LA PACIENTE MENOPUSICA
5 DE NOVIEMBRE WTC
actividades 2011