Progenitor de la
estirpe mieloide
Diferenciación,
proliferación y
supervivencia
Maduración
Regulador del
desarrollo
La maduración B en la médula ósea depende de la interacción de las
células precursoras con las células estromales:
- contactos célula-célula
- factores de crecimiento (proliferación, diferenciación)
Los genes de recombinación RAG-1 y RAG-2 codifican proteínas recombinasas que reconocen secuencias de señales de recombinación (E2A y EBF)
Es necesaria la participación del Factor de Transcripción PAX -A para la activación de estos factores de transcripción , Pax-5 como regulador del desarrollo de los linfocitos B
Dos estadios: - Pro-B temprano (primera recombinación del ADN entre los genes D-J en los dos
cromosomas de cadenas pesadas) - Pro-B tardío (se recombina el gen de la región variable con los genes D-J)
El dominio de la cadena pesada esta formado por los genes V/D/J, el proceso de recombinación somático se produce por
corte y empalme del ARN mensajero
La recombinación ocurre entre fragmentos génicos en un mismo cromosoma, guiada por secuencias conservadas de ADN no
codificante (Secuencias Señales de Recombinación –SSR-)
El complejo Recombinasa VDJ actúa para producir la
recombinación VDJ
Rag-1 y Rag-2 solo se expresan en linfocitos en desarrollo Pro y
Pre B. Poseen actividad endonucleasa y son responsables del corte
de la cadena de ADN
El resto de enzimas, la Ligasa IV y la ADN-PK están
involucradas en la separación modificación y plegado del ADN.
Pre-B grande: - Tiene reordenada la cadena pesada (H) , forma una proteína asociada a la membrana llamada Mm. - Empieza a sintetizar dos proteínas, las cadenas ligeras sustitutas o subrogadas que pueden fijarse a las cadenas
pesadas. Una vez en la membrana ( Pre-BCR)
Pre-B pequeña: - Deja de expresar cadenas ligeras subrogadas e inicia una etapa de proliferación inducida por IL-7 hasta que
comienza el reordenamiento de los genes que codifican la cadena L. - Se deja de expresar TdT y se vuelven a expresar Rag-1 y Rag-2
Los mecanismo de control se orientan hacia la especificidad del receptor (Selección central) Los linfocitos B que no reciben señales a través de su BCR salen de la médula ósea hacia el bazo para
continuar su proceso de maduración. Disminuye la expresión de proteína Rag y cesa el reordenamiento
Zona Oscura (centroblastos)
IgD - CD38 + CD77 +
HIPERMUTACION
CFD
T
T
T
Manto Folicular
IgD + CD38 -
APOPTOSIS
Zona Clara (centrocitos)
IgD - CD38 + CD77 -
SELECCION
IgG IgE IgA
IgG
plasmocito
IgM
plasmocytes
CD38++
células B
memoria
IgD - CD38 -
Linfocitos que han sobrevivido a la
selección central en la médula ósea
tienen IgM en BCR
Pasan al bazo, expresan IgD en la
membrana, se conocen como
Linfocitos B transicionales BTr
B1: Son capaces de autorenovarse localmente. Su
principal función es la producción de anticuerpos
(IgM) dirigidos contra antígenos bacterianos no
proteicos, T independientes
Se transforman en Linfocitos B
maduros, gracias a señales de
sobrevivencia a través del BCR. En
especial, del Factor Activador de
Linfocito B (BAFF)
BZM: adaptados para producir grandes cantidades de
IgM específica (3 a 4 días después de la estimulación). Al
activarse se transforman en plasmoblastos. Proliferan
activamente formando focos de células plasmáticas
(IgM.). TH2 independientes
B2: 90% de los linfocitos circulantes. Su función
principal es reconocer antígenos proteicos y
diferenciarse en células productoras de anticuerpos
gracias a la colaboración de las TH2
Independiente del Antígeno
Médula ósea • Rearreglo genes Ig
• Selección
Dependiente del Antígeno
Órganos linfoides periféricos • Diferenciación a plasmocitos
• Diferenciación a células B memoria
• Maduración de la afinidad
• Cambio de Clase
Receptores para:
IL-2, IL-4, IL5 y Gamma Interferón
Expresión de:
CD40, CD80, CD86 y CMH Tipo II
Esto se traduce en división celular y
presentación de antígenos a TH2, y a
recibir cooperación T a través de
citoquinas que inducirán cambio de
isotipo y maduración a células
plasmáticas
Activación de
Linfocito B
Las células B que encuentran al antígeno en los órganos linfoides secundarios forman centros germinales y se diferencian a células
plasmáticas
Mecanismo por el cual la porción variable de las cadenas pesadas y livianas de las Ig sufren mutaciones puntuales. Como consecuencia, luego de la mitosis, las células hijas expresan porciones V(D)J diferentes del linfocito B que les dio origen.
Los LB que han reconocido antígenos e inician su activación, expresan receptor para IL-2,
esto inicia la generación de clonas en el folículo linfoideo y la activación de la enzima citidina desaminasa inducida por activación (AID) y en la siguiente replicación se introducen nucleótidos no reconocidos por un molde (Nontemplated). Hay ruptura de ADN y la incorporación posterior de “errores” durante la reparación.
Las mutaciones ocurren al azar La hipermutación somática ocurre principalmente en las regiones hipervariables de las
regiones variables que son las regiones de determinación de complementariedad (CDR) y se designan CDR1, CDR2 y CDR3
Este proceso ocurre luego del contacto antigénico. Los primeros anticuerpos producidos son siempre IgM, pero a medida que progresa la
respuesta comienzan a observarse anticuerpos de igual especificidad antigénica, pero de distintos isotipos. Esto es consecuencia de la asociación de la porción VDJ de la cadena H con una porción constante diferente a la de la cadena M
Las regiones de “switch” son imprescindibles para que se produzca la recombinación del
ADN. Las citoquinas Gamma interferón inducen el cambio a IgG, la IL-4 cambio a IgE y el Factor de Transformación de Crecimiento Beta a IgA.
La citidin desaminasa inducida por activación (AID) es una enzima capaz de modificar al
ARN (convierte la citidina en uracilo por desaminación), este proceso se llama edición de ARNm, en el cambio de isotipo la desaminación del ARNm por la AID daría lugar a la ruptura del ADN.
El proceso de cambio de clase (switch) cambia el isotipo de una Ig manteniendo sus regiones variables (idiotipo).
Los centrocitos que han sobrevivido en el centro germinal (CG) dan lugar a dos tipos de células: Plasmoblastos que abandonan el CG para completar una diferenciación a células plasmáticas (Ig de alta afinidad) y linfocitos B de memoria
Diferenciarse en una u otra depende de: la afinidad del BCR por el antígeno y la unión del linfocito B al T, si se
establece una unión muy fuerte entre CD40 y CD40L se favorece la formación de LB de memoria
La expresión de citoquinas como IL-10, IL-4 e IL5 favorece la diferenciación a células plasmáticas y solo la expresión de IL4 a un fenotipo de memoria
Los plasmocitos pueden ser de dos tipos: uno de vida corta, de pocos días y los de vida larga que pueden durar
meses o años y siguen produciendo anticuerpos aun cuando el antígeno ya no este presente.
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